白藜芦醇衍生物作为新型LSD1/HDAC双靶点抑制剂的计算模拟研究

本研究选择前期设计出来的6个白藜芦醇衍生物LSD1抑制剂R1~R6,通过分子对接、分子动力学模拟、分子力学/广义玻恩表面积(MM/GBSA)等计算模拟方法探索了这些衍生物与HDAC8的相互作用模式以及结合自由能。以HDAC8的共晶配体CRA-A作为参考,结果显示,白藜芦醇衍生物R1~R6均能以双齿配位的形式与Zn^(2+)结合,与HDAC8有效结合。在分子动力学模拟的过程中,小分子的羟肟酸基团的两个氧原子始终与Zn^(2+)双齿配位,且6个白藜芦醇衍生物始终在HDAC8的疏水腔内。R1~R6与HDAC8的结合自由能计算结果表明,R1和R3与HDAC8的结合能力最强(分别为-200.00 kcal·mol^(-1)和-202.62 kcal·mol^(-1)),和其与LSD1的结合能力一致。其中,静电相互作用是主要的稳定因素。能量分解结果揭示ASP164、ASP253和HIS166是小分子与HDAC8结合过程中的关键氨基酸。

白藜芦醇衍生物改善2型糖尿病大鼠血糖及胰岛素抵抗作用的研究

目的探讨白藜芦醇衍生物BTM-0512对2型糖尿病大鼠血糖及胰岛素抵抗作用的影响。方法单次腹腔注射链脲佐菌素(STZ,35 mg.kg-1)结合高脂饮食建立2型糖尿病大鼠模型。糖尿病大鼠分为3组(模型组、BTM-0512低剂量组、BTM-0512高剂量组),药物灌胃3周。检测空腹血糖(FBG)、糖基化血红蛋白(Hb1AC)、空腹血清胰岛素(FIns)和口服糖耐量(OGTT);计算HOME.IR、胰岛素敏感指数(IAI)、胰岛素分泌指数(IS),以此评价胰岛素抵抗(IR)。结果BTM-0512能剂量依赖性降低2型糖尿病大鼠FBG和Hb1AC,改善HOME.IR和IAI,但对OGTT与IS没有影响。结论BTM-0512可以降低2型糖尿病大鼠血糖并改善IR。

^(18)F标记的白藜芦醇衍生物的合成及作为β-淀粉样斑块显像剂的初步评价

设计并合成四种白藜芦醇衍生物,以评价其用于Aβ-斑块PET显像的可能性。通过化学合成得到四种白藜芦醇衍生物的前体化合物和参比化合物;使用参比化合物测定其与Aβ1-42蛋白聚集体的体外结合性;经[^(18)F]亲核取代反应对具有较高亲和力的化合物进行放化标记,并进行体外稳定性、脂水分配系数、生物分布等的测定。体外竞争结合实验显示化合物(E)-1-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)-4-(2-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯([^(19)F]F-7)具有中度的结合性(Ki=43.76nmol/L);[^(18)F]F-7的标记时间为32min,放化产率(未校正)为(23±2)%,经SEP PAK C18柱纯化后放化纯度大于95%,且在生理盐水中的稳定性大于3h,具有较好的脂溶性(lg P=3.08);生物分布实验显示化合物[^(18)F]F-7具有较快的脑清除,注射后2min和60min的脑摄取分别为(0.55±0.05)%ID/g和(0.06±0.01)%ID/g,清除比达到9。化合物[^(18)F]F-7是一种潜在的β-淀粉样斑块PET显像剂。

白藜芦醇衍生物RT-B与大鼠血浆蛋白结合率的测定

目的建立测定白藜芦醇衍生物RT—B与大鼠血浆蛋白结合率的方法。方法采用平衡透析法对RT-B与大鼠血浆蛋白结合率进行HPLC测定。结果低、中、高3种浓度下,RT-B的血浆蛋白结合率分别为(79.2±s 0.7)%,(80.1±0.9)%和(80.2±0.9)%。结论本方法灵敏度高,重现性好,操作简单,能满足分析要求。RT-B与大鼠血浆蛋白的结合率较高。

白藜芦醇衍生物对微管蛋白抑制作用的分子对接研究

秋水仙碱位点微管抑制剂可抑制微管蛋白的聚合,是抗癌药物的有效靶点之一,白藜芦醇衍生物对微管蛋白具有不同程度的抑制作用。采用分子对接方法探索白藜芦醇衍生物与微管蛋白结合的可能作用机制。运用SYBYL-X2.0中Surflex-Dock模块对结构不同的白藜芦醇衍生物与秋水仙碱结合位点进行了打分评价和作用模式探讨。打分评价显示,10个白藜芦醇衍生物与微管蛋白的结合能力强于秋水仙碱,其中8号化合物结合能力最强,Totall score值为12.1207,CScore值为5,并与秋水仙碱结合位点的疏水口袋发生了较强的相互作用。结合模式显示,白藜芦醇衍生物分子体积大,具有可折叠链状结构的更易占据秋水仙碱的结合位点;白藜芦醇苯环上的酚羟基是影响化合物与微管蛋白结合能力的重要因素。通过分析配体-受体结合模式为秋水仙碱位点微管抑制剂的发现以及白藜芦醇衍生物的改造提供一定的理论参考。

白藜芦醇衍生物TMS对脂多糖诱导人脐静脉内皮细胞中一氧化氮、血管细胞间黏附分子-1及核转录因子-κB表达的影响

目的探讨白藜芦醇衍生物TMS(trans-3,5,4′-trimethoxystilbene)对脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVECs)中一氧化氮(nitric oxide,NO)、血管细胞间黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)及核转录因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)表达的影响。方法取P3代HUVECs,采用CCK-8法检测不同TMS浓度(0、5、10、20、50、100μmol/L)对HUVECs细胞存活率的影响。将P6代HUVECs分为正常对照组、LPS组、TMS(高、中、低浓度)+LPS组及PDTC+LPS组,Griess法检测各组细胞产生NO浓度;Real-time PCR法检测各组细胞中VCAM-1、NF-κB p65基因m RNA的转录水平;Western blot法检测各组细胞中VCAM-1、NF-κB p65和IκBα蛋白的表达水平;免疫细胞化学染色法检测各组细胞中VCAM-1和NF-κB p65蛋白的表达水平。结果 5、10μmol/L浓度组TMS对细胞存活率影响较小,50、100μmol/L浓度组中细胞生存率明显下降(P<0.05),且呈时间、剂量依赖性。低、中、高浓度TMS+LPS组与PDTC+LPS组细胞中NO浓度显著下降(P<0.05);中浓度TMS+LPS组和PDTC+LPS组细胞中VCAM-1、NF-κB p65基因m RNA转录和蛋白表达水平均明显低于LPS组(P<0.05),IκBα蛋白表达水平明显高于LPS组(P<0.05);正常对照组细胞胞质中有弱VCAM-1蛋白荧光表达,未见NF-κB p65蛋白荧光表达,LPS组可见VCAM-1和NF-κB p65蛋白的强荧光表达,中浓度TMS+LPS组和PDTC+LPS组中VCAM-1和NF-κB p65蛋白荧光表达均弱于LPS组。结论白藜芦醇衍生物TMS可抑制LPS诱导HUVECs表达NO、VCAM-1和NF-κB p65,且其抑制VCAM-1效应可能是通过NF-κB细胞信号通路而发挥作用的,本研究为临床治疗血管内皮功能紊乱相关疾病提供了实验依据。

白藜芦醇衍生物大鼠在体肠吸收特性研究

目的:研究白藜芦醇衍生物[(E)-3,5,4′-三甲氧基-1,2-二苯乙烯(BTM-0512)]在大鼠肠道的吸收特性。方法:采用大鼠在体肠循环实验,考察不同的药物浓度、肠段及胆汁对吸收参数的影响。BTM-0512在大鼠肠循环液中的药物浓度采用HPLC法测定;循环液中酚红浓度采用UV法测定。结果:在肠道正常pH情况下,低、中、高3个浓度的BTM-0512的吸收速率常数(K_a)分别为0.6290,0.5329(扎胆管),0.5330(未扎胆管),0.6791 h^(-1),表明不同浓度BTM-0512在肠道的吸收速率常数相近,且胆汁对BTM-0512肠道吸收没有影响(P>0.05);在十二指肠、空肠、回肠,结肠的吸收速率常数分别为0.9492,0.5216,0.3835,0.1185 h^(-1),统计结果显示,不同肠段间吸收有明显差异(P<0.05)。结论:BTM-0512在肠道内是以被动扩散的方式被吸收,呈现一级动力学过程。因BTM-0512在整肠段均有吸收,剂型设计时可考虑肠溶制剂。

白藜芦醇衍生物(BTM-0512)在大鼠体肠吸收特性研究

目的:研究白藜芦醇衍生物[(E)-3,5,4′-三甲氧基-1,2-二苯乙烯(BTM-0512)]在大鼠肠道的吸收特性。方法:采用大鼠在体肠循环实验,考察不同的药物浓度、肠段及胆汁对吸收参数的影响。BTM-0512在大鼠肠循环液中的药物浓度采用HPLC法测定;循环液中酚红浓度采用UV法测定。结果:在肠道正常PH值情况下,低、中、高3个浓度的BTM-0512的吸收速率常数(K_a)分别为0.6290、0.5329(扎胆管)、0.5330(未扎胆管)、0.6791h^(-1),表明不同浓度BTM-0512在肠道的吸收速率常数相近,且胆汁对BTM-05 12肠道吸收没有影响(P>0.05);在十二指肠、空肠、回肠、结肠的吸收速率常数分别为0.9492、0.5216、0.3835、0.1185 h^(-1),统计结果显示,不同肠段间吸收有明显差异(P<0.05)。结论:BTM-0512在肠道内是以被动扩散的方式被吸收,呈现一级动力学过程。因BTM-0512在整肠段均有吸收,剂型设计时可考虑肠溶制剂。

白藜芦醇及衍生物的研究进展

白藜芦醇是一种具有不同生物活性的多酚化合物,已被证明具有显著的益处,包括抗肿瘤、抗氧化应激、抗炎、对神经及心血管系统的保护作用等。但是,低生物利用度妨碍了其治疗应用。因此,以二苯乙烯为基础得到的白藜芦醇衍生物或类似物受到更多的关注,它们比白藜芦醇有着较高的生物利用度和较低的生物毒性。本文对白藜芦醇和白藜芦醇衍生物的化学结构及其生物活性进行综述,为进一步研发新的白藜芦醇衍生物提供参考。

新型白藜芦醇类衍生物的合成研究

以没食子酸为原料,通过甲基化、还原、溴代、Arbuzov重排、Wittig-Horner反应、O-异戊烯基或O-法尼烯基化等反应步骤,以总收率30%~35%合成了6种未见文献报道的新型的白藜芦醇类衍生物1a,1b,2a^2d.所合成的化合物已通过MS,1HNMR和IR等波谱方法进行了结构确证.该合成方法具有反应条件温和、后处理方便、产率较高和立体选择性强的优点.

白藜芦醇甲基化衍生物对兔骨关节炎模型关节液及血清NO和iNOS水平的影响

目的探讨白藜芦醇甲基化衍生物(BTM)对兔骨关节炎(OA)模型关节液及血清中NO和iNOS水平的影响。方法36只健康新西兰兔随机分为正常组、模型组、阳性组和BTM高、中、低剂量组。模型组和阳性组、BTM组用Hulth法复制出实验性骨关节炎模型,术后8周造模成功。正常组、模型组用生理盐水2 mL/kg、阳性组用双醋瑞因4.6 mg/kg、BTM组用BTM高剂量120 mg/kg、中剂量60 mg/kg、低剂量30 mg/kg灌胃,连续用药4周后处死兔并切取股骨内髁软骨作光镜观察,测定骨关节液和血清中NOi、NOS含量。结果光镜下模型组兔关节软骨呈明显退行性变,BTM组较模型组有显著修复作用。BTM组关节液和血清中NOi、NOS水平显著低于模型组(P﹤0.05),阳性组和BTM组关节液和血清中NOi、NOS水平无显著性差异(P>0.05)。结论BTM能够降低骨关节炎模型兔关节液及血清中的NO和iNOS的水平,抑制骨关节炎的发生和发展。

白藜芦醇邻甲苯胺衍生物的合成

目的：开发一种新型白藜芦醇邻甲苯胺衍生物的合成工艺。方法以白藜芦醇为起始反应物，以较简单的方法，经4步反应合成得到目标产物。结果实验依次经过取代反应、水解反应、生成酰氯的反应以及生成酰胺的反应，最终得到收率为69．5％的白藜芦醇邻甲苯胺衍生物。结论本实验中的合成路线具有反应条件温和、产率高等优点。

四种白藜芦醇含氮衍生物的密度泛函理论计算

采用密度泛函理论(DFT) B3LYP-D3方法,对四种白藜芦醇含氮衍生物的分子结构、红外光谱、电子吸收光谱及抗氧化活性进行计算研究。计算结果表明,甲氨基更有利于增强衍生物分子结构中A,B苯环共平面性,扩大了分子的π共轭体系。四种化合物电子吸收光谱最大吸收峰具有电子的π-π*跃迁特征,在溶剂的作用下,λ_(max)红移了15～17 nm,但随着溶剂极性的增大,λ_(max)变化不明显。四种含氮衍生物电离能(IP)和能隙(E_(gap))均低于白藜芦醇,具有更好的抗氧化活性。

白藜芦醇糖苷类衍生物的设计与合成

以白藜芦醇及其类似物紫檀芪为原料,采用Schmidt成苷法、相转移催化法,分别与溴代糖和乙酰氨基糖反应,得紫檀芪乙酰葡萄糖苷和(E)-5, 4′-二叔丁基二甲基硅基-3-(2″-乙酰氨基-3″, 4″, 6″-三乙酰葡萄糖二苯乙烯,其结构经红外光谱、核磁共振氢谱和质谱表征。

白藜芦醇氧烷酸类衍生物的设计与合成

目的寻找更好的苯氧烷酸类降血脂药物。方法以白藜芦醇、α-溴代异丁酸乙酯为原料,经SN1型取代反应得到二种苯氧烷酸类化合物。所有目标化合物通过红外光谱(IR)、核磁共振氢谱(1H-NMR)、质谱(MS)进行结构确证。结果设计、合成并得到相应的产物。结论为降血脂药物开发提供线索。

白藜芦醇三羧酸钠衍生物降血脂作用的实验研究

研究白藜芦醇三羧酸钠衍生物对高脂血鹌鹑的降血脂作用。结果表明:白藜芦醇三羧酸钠衍生物具有降血脂作用,能显著降低高脂血症大鼠的总三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)水平,同时增加高脂血症大鼠高密度脂蛋白(HDL-C)水平。

白藜芦醇多靶点治疗阿兹海默病的研究进展

近年来针对阿兹海默病■淀粉样蛋白(A■)、■分泌酶(BACE)等靶点新药研发的临床试验相继失败,而阿兹海默症是多因素综合长期进行性损害脑神经,寻找正确而有效的抗阿兹海默病药物以及联合用药是未来研究的重要方向。白藜芦醇的研究近年来发展迅猛,其具有天然的抗氧化,抗炎特性在针对阿兹海默症有无症状前期的治疗有较好的发展前景。近年来针对白藜芦醇改良的衍生物及与其他治疗方法的联合针对蛰合金属酶,减少A■聚集、降低tau蛋白过度磷酸化、阻断NF-κB通路、诱导沉默信息调节因子1等靶点作用具有显著效果。本文对近年来白藜芦醇及其衍生物的靶点治疗和与其他治疗途径联合作用的研究进展做一综述,为白藜芦醇及其衍生物进一步的发展提供参考。

虎杖中白藜芦醇及其甲基化衍生物对高脂血症小鼠降血脂和抗氧化作用的研究

目的比较虎杖中白藜芦醇、3,4'-二甲基化白藜芦醇、3,5,4'-三甲基白藜芦醇对高脂饲养小鼠动脉粥样硬化作用的影响。方法小鼠用高脂饲料喂养8周,从第5周开始,给予白藜芦醇组、3,4'-二甲基化白藜芦醇组、3,5,4'-三甲基白藜芦醇组单日单剂量30 mg·kg^(-1),阳性对照组10 mg·kg^(-1)辛伐他丁,通过测定小鼠血清中一系列参数来判断白藜芦醇及其甲基化衍生物在降血脂和抗氧化方面的效果。结果白藜芦醇及其甲基化衍生物均能显著降低小鼠血清中TG、TC、LDL-C、oxLDL、MDA的含量(P<0.05或P<0.01),提高血清中NO、HDL-C的浓度(P<0.01),并增强SOD酶的活力(P<0.01);3,5,4'-三甲基白藜芦醇还可以可显著提高血清中CAT的活性(P<0.01),白藜芦醇两个甲基化产物可降低LDL-C、升高HDLC,增强CAT酶的活力与白藜芦醇比较,显著增强(P<0.01)。结论白藜芦醇及其甲基化衍生物均能有效地降低高脂症小鼠动脉粥样硬化的风险,且白藜芦醇甲基化衍生物可能有更显著的效果,这可能与其增加生物利用度和延长半衰期有关。

白藜芦醇四甲氧基衍生物提高耐药人乳腺癌细胞MCF-7/DOX对阿霉素的敏感性

目的:研究白藜芦醇四甲氧基衍生物(TMS)对人乳腺癌细胞MCF-7和耐阿霉素(doxorubicin,DOX)的人乳腺癌细胞MCF-7/DOX这两株细胞增殖的影响,探讨白藜芦醇四甲氧基衍生物能否提高耐药细胞MCF-7/DOX对阿霉素的敏感性。方法:用SRB法检测白藜芦醇四甲氧基衍生物的细胞毒性,同时检测白藜芦醇四甲氧基衍生物和DOX联用后对细胞株MCF-7/DOX药物敏感性的影响,用Western-blot方法检测不同浓度的白藜芦醇四甲氧基衍生物对P-gp蛋白表达的影响,罗丹明转运实验考察白藜芦醇四甲氧基衍生物对P-gp转运活性的影响。结果:白藜芦醇四甲氧基衍生物(7.5、15、30μg/ml)能够有效抑制耐药细胞MCF-7/DOX的增殖,然而与此相应的浓度范围内白藜芦醇的细胞增殖抑制作用较差,使用非细胞毒性剂量(3、6μg/ml)的白藜芦醇四甲氧基衍生物能有效提高MCF-7/DOX对阿霉素的敏感性,Western-blot结果显示6μg/ml的白藜芦醇四甲氧基衍生物能够明显下调P-gp的表达,此外,罗丹明转运实验显示白藜芦醇四甲氧基衍生物组(3、6μg/ml)细胞内罗丹明123积累量均有上升,表明白藜芦醇四甲氧基衍生物可以抑制P-gp的转运活性。结论:白藜芦醇四甲氧基衍生物可通过抑制P-gp表达和活性的方式增加MCF-7/DOX对阿霉素的敏感性,从而逆转耐药。

AgOAc为氧化剂制备活性白藜芦醇二聚体衍生物

以白藜芦醇为原料,醋酸银为氧化剂在甲醇中进行氧化偶联反应获得了7个白藜芦醇二聚体衍生物1~7.以光谱分析的方法分别确定了它们的结构和相对构型,并讨论了它们可能的形成机理.其中,化合物3,4和5为新的二苯乙烯二聚体衍生物,化合物6和7为首次人工合成的天然产物.所得化合物均进行了体外抗炎活性测试.