白藜芦醇衍生物TMS（trans-3，5，4-trimethoxystilbene）在斑马鱼中通过下调VEGFR2和改变细胞周期发挥抗血管新生和血管破坏效应

血管新生在肿瘤性疾病发生过程中发挥重要的作用。以血管新生为靶向的癌肿治疗策略成为近年来的研究热点。我们最近的研究表明，白藜芦醇可调节心肌纤维细胞的分化，阐明了一种新的心脏保护作用机制。白藜芦醇衍生物TMS在多种肿瘤细胞中比白藜芦醇具有更强的抗肿痛活性，在体内、外对新生血管和已形成血管都有很强的作用。近年来，本研究小组利用斑马鱼模型进行了血管新生、神经保护和抗骨质疏松中药活性成分筛选及其作用机理研究。Flil是一个与血管形成有着密切关系的基因，血管的内皮细胞中都有表达。而Tg（Flil-GFP）转基因斑马鱼的基因组中插入了Flil-GFP重组基因序列，在Flil启动子的调控下，这段基因中的绿色荧光蛋白GFP就会表达，使得所有血管的内皮细胞在荧光显微镜下都可发生荧光，可直接观察到斑马鱼血管的生长和变化情沉。这些特点使Tg（Flil-GFP）转基因斑马鱼成为一种非常便捷的促／抗血管新生的体内研究模型。

白藜芦醇衍生物作为新型LSD1/HDAC双靶点抑制剂的计算模拟研究

本研究选择前期设计出来的6个白藜芦醇衍生物LSD1抑制剂R1~R6,通过分子对接、分子动力学模拟、分子力学/广义玻恩表面积(MM/GBSA)等计算模拟方法探索了这些衍生物与HDAC8的相互作用模式以及结合自由能。以HDAC8的共晶配体CRA-A作为参考,结果显示,白藜芦醇衍生物R1~R6均能以双齿配位的形式与Zn^(2+)结合,与HDAC8有效结合。在分子动力学模拟的过程中,小分子的羟肟酸基团的两个氧原子始终与Zn^(2+)双齿配位,且6个白藜芦醇衍生物始终在HDAC8的疏水腔内。R1~R6与HDAC8的结合自由能计算结果表明,R1和R3与HDAC8的结合能力最强(分别为-200.00 kcal·mol^(-1)和-202.62 kcal·mol^(-1)),和其与LSD1的结合能力一致。其中,静电相互作用是主要的稳定因素。能量分解结果揭示ASP164、ASP253和HIS166是小分子与HDAC8结合过程中的关键氨基酸。

白藜芦醇衍生物TMS对脂多糖诱导人脐静脉内皮细胞中一氧化氮、血管细胞间黏附分子-1及核转录因子-κB表达的影响

目的探讨白藜芦醇衍生物TMS(trans-3,5,4′-trimethoxystilbene)对脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVECs)中一氧化氮(nitric oxide,NO)、血管细胞间黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)及核转录因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)表达的影响。方法取P3代HUVECs,采用CCK-8法检测不同TMS浓度(0、5、10、20、50、100μmol/L)对HUVECs细胞存活率的影响。将P6代HUVECs分为正常对照组、LPS组、TMS(高、中、低浓度)+LPS组及PDTC+LPS组,Griess法检测各组细胞产生NO浓度;Real-time PCR法检测各组细胞中VCAM-1、NF-κB p65基因m RNA的转录水平;Western blot法检测各组细胞中VCAM-1、NF-κB p65和IκBα蛋白的表达水平;免疫细胞化学染色法检测各组细胞中VCAM-1和NF-κB p65蛋白的表达水平。结果 5、10μmol/L浓度组TMS对细胞存活率影响较小,50、100μmol/L浓度组中细胞生存率明显下降(P<0.05),且呈时间、剂量依赖性。低、中、高浓度TMS+LPS组与PDTC+LPS组细胞中NO浓度显著下降(P<0.05);中浓度TMS+LPS组和PDTC+LPS组细胞中VCAM-1、NF-κB p65基因m RNA转录和蛋白表达水平均明显低于LPS组(P<0.05),IκBα蛋白表达水平明显高于LPS组(P<0.05);正常对照组细胞胞质中有弱VCAM-1蛋白荧光表达,未见NF-κB p65蛋白荧光表达,LPS组可见VCAM-1和NF-κB p65蛋白的强荧光表达,中浓度TMS+LPS组和PDTC+LPS组中VCAM-1和NF-κB p65蛋白荧光表达均弱于LPS组。结论白藜芦醇衍生物TMS可抑制LPS诱导HUVECs表达NO、VCAM-1和NF-κB p65,且其抑制VCAM-1效应可能是通过NF-κB细胞信号通路而发挥作用的,本研究为临床治疗血管内皮功能紊乱相关疾病提供了实验依据。

白藜芦醇及其衍生物抗氧化 抗肿瘤活性研究

探讨白藜芦醇及其7个衍生物(a-g)的抗氧化和抗肿瘤活性,利用亚油酸体系检测药物的抗氧化能力,通过H2O2诱导红细胞溶血分析药物的抑制溶血性能,采取SRB法测定药物对肿瘤细胞H446增殖的抑制效果。结果:a、c在72h后有着比白藜芦醇更强的抗氧化能力;各药物均能不同程度使红细胞溶血率降低,并具有明显的剂量效应;样品a、b、c对H446细胞的生长抑制要比白藜芦醇强,但对正常细胞L02基本没有毒性。白藜芦醇和它的衍生物都有一定的抗氧化及抗肿瘤活性,其中反式结构比顺式结构作用强。

白藜芦醇及其衍生物对植物病原真菌的抑菌活性

为了明确植物源活性成分芪类化合物在农业病害防治中的前景,在离体条件下分别测定了白藜芦醇(Ⅰ)及其衍生物(Ⅱ～Ⅴ)对植物病原真菌菌丝生长的抑制作用以及对菌丝形态和孢子萌发的影响,采用叶片法和温室盆栽法研究了白藜芦醇的防病作用原理。结果表明:5个供试化合物对6种供试病原菌的菌丝生长均有不同程度的抑制作用,但均对番茄早疫病菌Alternaria solani的抑制活性最高,其中又以3,5-二羟基-4'-甲氧基二苯乙烯(Ⅲ)的抑制活性最高;白藜芦醇可造成番茄早疫病菌菌丝体畸形,并可抑制该病菌孢子的萌发,但未引起孢子形态改变。叶片法和温室盆栽法试验的结论一致,即白藜芦醇能够抑制病原菌的侵染,对植株起到一定的保护作用。

花生中白藜芦醇及其衍生物的研究进展

白藜芦醇及其衍生物作为重要的酚类化合物,由于具有抗菌、抗氧化、抗肿瘤等诸多的生物活性,近年来在食品、医药、植物生理等领域在国内外得到广泛深入的研究。简要介绍了花生中白藜芦醇及其衍生物的发现、组织分布、化学结构和生物活性;对近年来花生中白藜芦醇及其部分衍生物提取方法和常用的分析测定方法,如高效液相色谱法、高效气相色谱法、薄层色谱(TLC)法、荧光分光光谱法等应用情况进行了重点介绍,提出并总结了花生中白藜芦醇及其衍生物尚待研究的问题和应用前景。

白藜芦醇衍生物改善2型糖尿病大鼠血糖及胰岛素抵抗作用的研究

目的探讨白藜芦醇衍生物BTM-0512对2型糖尿病大鼠血糖及胰岛素抵抗作用的影响。方法单次腹腔注射链脲佐菌素(STZ,35 mg.kg-1)结合高脂饮食建立2型糖尿病大鼠模型。糖尿病大鼠分为3组(模型组、BTM-0512低剂量组、BTM-0512高剂量组),药物灌胃3周。检测空腹血糖(FBG)、糖基化血红蛋白(Hb1AC)、空腹血清胰岛素(FIns)和口服糖耐量(OGTT);计算HOME.IR、胰岛素敏感指数(IAI)、胰岛素分泌指数(IS),以此评价胰岛素抵抗(IR)。结果BTM-0512能剂量依赖性降低2型糖尿病大鼠FBG和Hb1AC,改善HOME.IR和IAI,但对OGTT与IS没有影响。结论BTM-0512可以降低2型糖尿病大鼠血糖并改善IR。

新型白藜芦醇类衍生物的合成研究

以没食子酸为原料,通过甲基化、还原、溴代、Arbuzov重排、Wittig-Horner反应、O-异戊烯基或O-法尼烯基化等反应步骤,以总收率30%~35%合成了6种未见文献报道的新型的白藜芦醇类衍生物1a,1b,2a^2d.所合成的化合物已通过MS,1HNMR和IR等波谱方法进行了结构确证.该合成方法具有反应条件温和、后处理方便、产率较高和立体选择性强的优点.

白藜芦醇甲基化衍生物对兔骨关节炎模型关节液及血清NO和iNOS水平的影响

目的探讨白藜芦醇甲基化衍生物(BTM)对兔骨关节炎(OA)模型关节液及血清中NO和iNOS水平的影响。方法36只健康新西兰兔随机分为正常组、模型组、阳性组和BTM高、中、低剂量组。模型组和阳性组、BTM组用Hulth法复制出实验性骨关节炎模型,术后8周造模成功。正常组、模型组用生理盐水2 mL/kg、阳性组用双醋瑞因4.6 mg/kg、BTM组用BTM高剂量120 mg/kg、中剂量60 mg/kg、低剂量30 mg/kg灌胃,连续用药4周后处死兔并切取股骨内髁软骨作光镜观察,测定骨关节液和血清中NOi、NOS含量。结果光镜下模型组兔关节软骨呈明显退行性变,BTM组较模型组有显著修复作用。BTM组关节液和血清中NOi、NOS水平显著低于模型组(P﹤0.05),阳性组和BTM组关节液和血清中NOi、NOS水平无显著性差异(P>0.05)。结论BTM能够降低骨关节炎模型兔关节液及血清中的NO和iNOS的水平,抑制骨关节炎的发生和发展。

白藜芦醇衍生物的药理活性研究进展

白藜芦醇对肿瘤、神经退行性疾病、心血管疾病等具有潜在的治疗作用。该文综述了在白藜芦醇苯环、乙烯基等功能基团进行结构修饰合成的衍生物及其药理活性研究,其中一些化合物的药理活性、选择性及稳定性强于白藜芦醇,具有较好的开发前景。

白藜芦醇衍生物及类似物的研究进展

分类综述白藜芦醇衍生物和类似物的生理药理活性及其构效关系,其中包括羟基类似物及甲基化和酯类衍生物等。白藜芦醇衍生物和类似物与白藜芦醇一样具有多种生理药理活性,其中有些化合物的活性、选择性及稳定性均要强于白藜芦醇,故备受关注,成为近些年的研究热点。

白藜芦醇及其衍生物和类似物抗肿瘤研究进展

白藜芦醇具有广泛的生物学活性,尤其是抗肿瘤作用备受关注,得到了广泛研究。同时,为了提高生物利用度,并获得更高的抗肿瘤活性,有关其衍生物与类似物的研究也大量开展。本文对白藜芦醇的结构及理化性质、抗肿瘤作用机制、毒性、代谢动力学、白藜芦醇衍生物和类似物的抗肿瘤活性及作用机制,以及制备方法进行了回顾。作为一类很有希望的的新型抗肿瘤药物,有关白藜芦醇及其衍生物和类似物还存在许多需要继续研究的问题,包括生物作用机制、结构与活性的关系不明确、生物利用度与疗效之间存在的矛盾以及体内药代动力学研究的缺乏等,还需要系统开展作用机制、毒理学和代谢动力学研究以及动物体内试验。

白藜芦醇及其类似物和衍生物的药理学研究进展

对白藜芦醇的化学结构及理化性质、抗肿瘤作用机制、遗传毒性、代谢动力学以及白藜芦醇类似物和衍生物的抗肿瘤活性及作用机制进行了综述。

含氰基白藜芦醇衍生物的合成及抗癌活性研究

[目的]合成一系列二苯乙烯双键结构上含有氰基的白藜芦醇衍生物,并测定其体外抗癌活性.[方法]以3,5-二羟基苯甲酸为原料,经甲基化、还原、取代、Abozove重排、Wittig-Hornor反应和Knoevenegal反应合成白藜芦醇及其衍生物,利用1 H-NMR确认其结构,采用MTT法观察每种化合物对HCT116人结肠癌细胞的增殖抑制作用.[结果]二苯乙烯双键结构上含有氰基的白藜芦醇B环4′位引入甲氧基、乙氧基时其IC50值均小于0.20μmol/L,引入正丙氧基时IC50值小于15.00μmol/L,此3种化合物对HCT116人结肠癌细胞的增殖抑制作用均强于白藜芦醇(IC50=64.46μmol/L),当碳数超过3个时其IC50值均大于白藜芦醇的IC50值.[结论]二苯乙烯双键上含有氰基的白藜芦醇B环4′位引入甲氧基、乙氧基或正丙氧基时对HCT116人结肠癌细胞有增殖抑制作用,但正丁氧基等侧链碳数超过3个的羟基烷基化产物的增殖抑制作用较弱.

^(18)F标记的白藜芦醇衍生物的合成及作为β-淀粉样斑块显像剂的初步评价

设计并合成四种白藜芦醇衍生物,以评价其用于Aβ-斑块PET显像的可能性。通过化学合成得到四种白藜芦醇衍生物的前体化合物和参比化合物;使用参比化合物测定其与Aβ1-42蛋白聚集体的体外结合性;经[^(18)F]亲核取代反应对具有较高亲和力的化合物进行放化标记,并进行体外稳定性、脂水分配系数、生物分布等的测定。体外竞争结合实验显示化合物(E)-1-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)-4-(2-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯([^(19)F]F-7)具有中度的结合性(Ki=43.76nmol/L);[^(18)F]F-7的标记时间为32min,放化产率(未校正)为(23±2)%,经SEP PAK C18柱纯化后放化纯度大于95%,且在生理盐水中的稳定性大于3h,具有较好的脂溶性(lg P=3.08);生物分布实验显示化合物[^(18)F]F-7具有较快的脑清除,注射后2min和60min的脑摄取分别为(0.55±0.05)%ID/g和(0.06±0.01)%ID/g,清除比达到9。化合物[^(18)F]F-7是一种潜在的β-淀粉样斑块PET显像剂。

白藜芦醇衍生物RT-B与大鼠血浆蛋白结合率的测定

目的建立测定白藜芦醇衍生物RT—B与大鼠血浆蛋白结合率的方法。方法采用平衡透析法对RT-B与大鼠血浆蛋白结合率进行HPLC测定。结果低、中、高3种浓度下,RT-B的血浆蛋白结合率分别为(79.2±s 0.7)%,(80.1±0.9)%和(80.2±0.9)%。结论本方法灵敏度高,重现性好,操作简单,能满足分析要求。RT-B与大鼠血浆蛋白的结合率较高。

白藜芦醇糖苷类衍生物的设计与合成

以白藜芦醇及其类似物紫檀芪为原料,采用Schmidt成苷法、相转移催化法,分别与溴代糖和乙酰氨基糖反应,得紫檀芪乙酰葡萄糖苷和(E)-5, 4′-二叔丁基二甲基硅基-3-(2″-乙酰氨基-3″, 4″, 6″-三乙酰葡萄糖二苯乙烯,其结构经红外光谱、核磁共振氢谱和质谱表征。

白藜芦醇及衍生物的研究进展

白藜芦醇是一种具有不同生物活性的多酚化合物,已被证明具有显著的益处,包括抗肿瘤、抗氧化应激、抗炎、对神经及心血管系统的保护作用等。但是,低生物利用度妨碍了其治疗应用。因此,以二苯乙烯为基础得到的白藜芦醇衍生物或类似物受到更多的关注,它们比白藜芦醇有着较高的生物利用度和较低的生物毒性。本文对白藜芦醇和白藜芦醇衍生物的化学结构及其生物活性进行综述,为进一步研发新的白藜芦醇衍生物提供参考。

白藜芦醇类似物及衍生物的研究进展

白藜芦醇因其抗氧化、抗肿瘤等生物活性,已成为全球医药界关注的焦点,但其靶点的低选择性、低效能以及体内低生物利用度是限制应用的主要难点.研究表明,以白藜芦醇或二苯乙烯为先导化合物得到的白藜芦醇衍生物或类似物具有较高的专一性、效能和生物利用度、较低的生物毒性.对白藜芦醇的主要衍生物和类似物的结构修饰与生物活性之间的关系进行了综述,希望能够为新型药物的研发提供参考.

白藜芦醇酰胺衍生物的合成、体外抗炎活性与分子对接

设计合成了9个白藜芦醇酰胺衍生物,并对其抗炎活性进行评价。所得化合物利用^(1)H NMR、^(13)C NMR和ESI-MS等手段进行了结构表征;通过Griess法检测化合物对LPS诱导RAW264.7细胞释放炎症介质NO的抑制活性;荧光法检测化合物对COX-2酶的抑制活性;计算机模拟分子对接探索化合物与COX-2酶的相互作用模式。结果显示,化合物2、7和8对LPS诱导RAW264.7细胞释放NO具有明显抑制作用,同时表现较强的COX-2酶抑制活性。其中,化合物8活性最强,其对COX-2酶的半数抑制浓度IC_(50)值为0.09μmol/L,是白藜芦醇(IC_(50)0.98μmol/L)活性的10倍,具有进一步深入研究的价值。计算机模拟分子对接结果显示,化合物8可通过B环对位羟基与COX-2酶的关键氨基酸残基Tyr385形成氢键相互作用。