白血病细胞获得性耐药的干预对策研究

白血病耐药性是白血病治疗中的难点,也是目前白血病治疗研究领域的热点之一.本研究项目以人白血病多药耐药细胞K562/ADM细胞为模型,通过系列系统研究工作,提出和建立了白血病细胞获得性耐药的逆转、分化诱导、促凋亡和预防的综合干预策略,取得了如下主要成果.

下调ATM/hnRNPK信号降低髓系白血病细胞阿霉素耐药

目的探索共济失调毛细血管扩张突变蛋白(ATM)/核内不均一的核糖核蛋白K(hnRNPK)信号在调控细胞自噬参与髓系白血病细胞阿霉素耐药中的作用机制。方法用Western blot法检测ATM在阿霉素敏感和耐药细胞株中的表达水平差异。ATM抑制剂及RNA干扰技术抑制ATM在耐药株中的表达水平。在ATM表达调变前后,使用CCK8法检测耐药细胞株对阿霉素药物敏感性,以及使用Western blot法检测人微管相关蛋白轻链3Ⅰ/Ⅱ(LC3Ⅰ/Ⅱ)及hnRNPK的表达水平。结果ATM在阿霉素耐药细胞株中的表达水平较敏感株明显增高,ATM抑制剂及RNA干扰法降低ATM的表达水平后,耐药株对阿霉素的敏感性可以恢复,且自噬蛋白LC3Ⅱ及hnRNPK的表达与ATM的表达变化一致。结论ATM/hnRNPK信号异常调控细胞自噬参与髓系白血病细胞阿霉素耐药。

汉防己甲素对白血病骨髓间充质干细胞相关耐药的影响及其机制研究

目的:研究骨髓间充质干细胞(BMSC)是否对白血病的多药耐药有促进作用,并研究汉防己甲素(TET)对BMSC介导的多药耐药(MDR)的影响及其作用机制。方法:构建人骨髓间充质干细胞与白血病K562细胞株的混合共培养体系和Transwell小室共培养体系,并将细胞进行分组,分别给以柔红霉素(DNR)单药干预、TET与DNR联合干预,然后利用CCK-8法检测各组细胞增殖情况,计算细胞抑制率;利用流式细胞术测定各组上清液中IFN、IL-2、IL-6、IL-10的表达水平;利用RT-q PCR和Western blot分别在m RNA和蛋白水平对K562细胞中STAT3的表达进行验证。结果:与BMSC共培养后,DNR对K562细胞增殖的抑制率明显降低(P<0.05),培养上清液中IL-6的水平和K562细胞中磷酸化的STAT3水平显著增加(P<0.05)。加入TET联合干预后,DNR对K562细胞增殖的抑制率显著增加(P<0.05),IL-6和磷酸化的STAT3水平降低(P<0.05)。结论:BMSC对白血病细胞的耐药有促进作用,TET可能通过抑制IL-6/STAT3通路从而逆转骨髓微环境介导的耐药作用。

片仔癀通过BCL-2及Caspase途径参与急性淋巴白血病耐药细胞株MOLT-4/ADM耐药逆转机制的研究

目的探讨片仔癀对耐阿霉素的急性淋巴细胞白血病细胞株MOLT-4/ADM药物耐受逆转的机制。方法在不同浓度片仔癀作用MOLT-4/ADM细胞48 h后,用MTS法检测MOLT-4/ADM增殖的影响;利用流式细胞术检测MOLT-4/ADM细胞凋亡率;实时荧光PCR检测耐药基因MDR1以及BCL-2 mRNA、Caspase-3/8/9 mRNA表达;蛋白免疫印迹法(western blotting)检测凋亡蛋白BCL-2、Caspase-3/8/9以及多药耐药蛋白(P-gp)表达。结果0.4 mg/ml片仔癀组对MOLT-4/ADM耐阿霉素的IC50逆转倍数为4.02倍。0.2 mg/ml片仔癀组凋亡率为(9.87±0.47)%,0.4 mg/ml片仔癀组凋亡率为(15.17±0.69)%,0.8 mg/ml片仔癀组凋亡率为(20.32±0.87)%,均高于阴性对照组(6.06±0.35)%。随着片仔癀用药浓度的增大,BCL-2 mRNA表达下降,而Caspase-3/8/9 mRNA升高。BCL-2蛋白表达下降,而Caspase-3/9蛋白表达量升高,Caspase-8蛋白相对变化不大。结论片仔癀可以通过BCL-2以及Caspase途径诱导凋亡,增加MOLT-4/ADM对阿霉素的敏感性。

非小细胞肺癌获得性耐药和表皮生长因子受体靶向治疗耐受机制研究进展

目的探讨靶向表皮生长因子受体(EGFR)的特异性酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)在治疗该靶点突变的非小细胞肺癌(NSCLC)中的研究进展。方法重点讨论EGFR的靶向治疗方案,并详细阐述EGFR-TKIs的耐药机制,以及耐药持久性(DTP)细胞的特征和EGFR突变导致NSCLC耐药的机制基础。结果EGFR靶向治疗疗效显著,但会引起药物耐受或耐药细胞的出现,最终导致肿瘤复发。结论深入研究药物耐受性和获得性耐药的根本原因,有助于提高癌症治疗的效果。

EGFR敏感突变肺腺癌获得性耐药特征的单细胞转录组分析

目的 应用单细胞转录组探索表皮生长因子受体(EGFR)敏感突变的肺腺癌靶向治疗获得性耐药后的分子特征及其肿瘤微环境。方法 6例EGFR敏感突变的晚期肺腺癌患者纳入了本研究,包括3例初治患者(初治组)和3例一线酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)治疗耐药患者(耐药组),分别对其肿瘤活检样本进行单细胞转录组测序,比较两组患者肿瘤微环境组成、细胞簇功能表型及细胞相互作用等方面的差异。结果 整合数据后共获得63 184个细胞,耐药组募集了更高比例的肿瘤相关成纤维细胞和髓系细胞。上皮细胞层面,相关性分析显示转录因子CCAAT/增强子结合蛋白β(CEBPB)、Fos家族成员B(FOSB)、FOS和JUNB可能通过激活上皮-间质转化,促进肿瘤的进展;T细胞层面,弱杀伤、高耗竭KLRD1^(+)CD8^(+)T细胞和高耗竭MKI67^(+)CD8^(+)T细胞占比在耐药组更高,而强杀伤GZMK^(+)CD8^(+)T细胞在初治组占比更高;髓系细胞层面,本研究鉴定了一个新的脂质相关肿瘤相关巨噬细胞(LA_TAM)亚群,并且其在耐药组中的占比更高;细胞互作分析显示,相比于初治组,耐药组CD8^(+)T细胞与LA_TAM存在更强的细胞交互。结论 上调的促肿瘤转录因子、CD8^(+)T细胞免疫功能受损以及具有免疫抑制特性LA_TAM亚群的浸润可能参与了获得性耐药,为耐药后的治疗策略提供了潜在的研究方向。

MicroRNA-141-5p/ABCG1逆转慢性粒细胞白血病K562细胞对伊马替尼的耐药性

目的探究miR-141-5p在慢性粒细胞白血病(CML)的作用机制及其对甲磺酸伊马替尼(IM)耐药性的影响。方法qRT-PCR检测IM耐药和敏感患者miR-141-5p mRNA水平;Western blot法分别检测K562和K562/G01细胞转染前后MMP-3、MMP-9、Bcl-2等蛋白的表达情况;CCK-8检测K562和K562/G01细胞活性;荧光素酶实验检测miR-141-5p与ABCG1的结合情况;裸鼠成瘤验证miR-141-5p在体内对肿瘤的影响。结果miR-141-5p在IM耐药的CML患者和K562/G01细胞中下调,且miR-141-5p的过表达可以抑制IM耐药CML细胞的生长并促进其凋亡。对荷瘤小鼠的研究表明,miR-141-5p在体内抑制肿瘤生长。miR-141-5p可以直接靶向作用于IM耐药CML细胞中的ABCG1调控CML发生。结论miR-141-5p和ABCG1形成竞争性内源性RNA(ceRNA)网络,在IM耐药性中发挥作用,从而抑制CML的进展。

上皮间质转化在NCI-H1975肺腺癌细胞三代EGFR-TKI奥西替尼获得性耐药中的机制研究

目的 探究上皮间质转化(EMT)在NCI-H1975肺腺癌细胞三代表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)奥西替尼获得性耐药中的机制。方法 选取人肺腺癌细胞株NCI-H1975作为实验细胞,采用体外浓度递增的方式诱导建立第三代EGFR-TKI奥西替尼耐药株NCI-H1975OR。使用CCK8法测定增殖能力,使用AnnexinⅤ-FITC/PI双染法测定凋亡能力,使用划痕实验和Transwell侵袭实验测定迁移及侵袭能力,并使用Western Blot法测定不同细胞株EMT相关分子蛋白表达差异。结果 随着奥西替尼药物浓度的增加,两种细胞株的存活率均下降,且在同一药物浓度下,亲本NCI-H1975较耐药株NCI-H1975OR存活数少,亲本NCI-H1975 IC_(50)为(11.24±1.15)nmol/L,耐药株NCI-H1975OR IC_(50)为(5.73±0.75)nmol/L,差异具有统计学意义(P<0.05)。与NCI-H1975组相比,NCI-H1975OR组具有较高的增殖能力(P<0.05)。划痕实验结果显示,在同一时间节点,NCI-H1975OR组较NCI-H1975组划痕两边距离更短;Transwell侵袭实验显示,在同一时间节点,NCI-H1975OR组穿过小室的细胞较NCI-H1975组多。NCI-H1975OR组Vimentin、N-cadherin、Snail、Twist等蛋白表达水平较NCI-H1975组高(P<0.05),E-cadherin蛋白表达水平较NCI-H1975组低(P<0.05)。NF-κB、Wnt/β-catenin等信号通路的关键因子在NCI-H1975OR组中的表达水平较NCI-H1975组高(P<0.05),AKT信号通路的关键因子NCI-H1975OR组中的表达水平较NCI-H1975组低(P<0.05)。结论 EMT可能参与了NCI-H1975肺腺癌细胞三代EGFR-TKI奥西替尼获得性耐药的过程,该机制可能与AKT、NF-κB、Wnt/β-catenin等信号通路的调控有关。

急性B淋巴细胞白血病BCL-2抑制剂耐药细胞系的构建及耐药机制研究

目的:利用急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)细胞系RS4;11构建对BCL-2抑制剂耐药的耐药细胞系,并探讨其可能的耐药机制。方法:采用BCL-2抑制剂navitoclax和venetoclax小剂量低浓度递增的方法间歇诱导RS4;11细胞系,构建RS4;11/Nav和RS4;11/Ven耐药细胞系,通过MTT法检测不同药物浓度下细胞的存活率,流式细胞术检测细胞凋亡,转录组测序技术(RNA-seq)检测RS4;11耐药细胞系和亲本细胞系中的差异表达基因(DEGs),RRT-PCR检测耐药细胞系与亲本细胞系中差异表达基因的mRNA表达水平,Western blot检测耐药细胞系和亲本细胞系中BCL-2家族抗凋亡蛋白的表达水平。结果:成功构建了对BCL-2抑制剂耐药的耐药细胞系RS4;11/Nav和RS4;11/Ven,RS4;11/Nav对navitoclax的耐药指数为328.655±47.377,RS4;11/Ven对venetoclax的耐药指数为2 894.027±300.311。流式细胞术检测细胞凋亡发现,相比耐药细胞系,RS4;11亲本细胞系明显被BCL-2抑制剂抑制,而耐药细胞系的凋亡率基本未受药物的影响。Western blot检测结果表明,BCL-2家族抗凋亡蛋白在耐药细胞系中的表达无明显增多。RNA-seq、RT-PCR和Western blot检测发现EP300在耐药细胞系中的表达较亲本细胞系明显增高(P<0.05)。结论:小剂量低浓度递增间歇诱导法可成功构建对BCL-2抑制剂耐药的B-ALL细胞系,并且其耐药机制可能与EP300的表达上调有关。

牛蒡子苷元对白血病K562/A02细胞耐药性的逆转作用及机制

目的:研究牛蒡子苷元对白血病耐药细胞株K562/A02阿霉素耐药性的影响及其作用机制。方法:体外培养人白血病细胞株K562及阿霉素耐药细胞株K562/A02,使用2.5-50μmol/L阿霉素处理,CCK-8检测细胞生长情况并计算药物半数抑制浓度(IC_(50))。采用不同浓度的牛蒡子苷元(1、2、4、8、16 mmol/L)处理K562/A02细胞,检测牛蒡子苷元对K562/A02细胞的影响,筛选适用浓度用于后续实验。在2 mmol/L牛蒡子苷元处理的K562/A02细胞中加入5μmol/L阿霉素,流式细胞术检测细胞凋亡,Western blot检测P-gp、MRP、cleaved caspase-3、Bax、Bcl-2以及TLR4/NF-κB信号通路蛋白的表达。在牛蒡子苷元和阿霉素共处理的K562/A02细胞中转染TLR4过表达质粒,检测细胞的药物敏感性和凋亡水平。结果:阿霉素对K562/A02细胞的IC_(50)为36.57μmol/L,高于K562细胞(1.30μmol/L)。当牛蒡子苷元浓度≤2 mmol/L时,K562/A02的细胞生长不会受到明显抑制。经2 mmol/L的牛蒡子苷元处理后,阿霉素对K562/A02细胞的IC_(50)明显降低。与对照组相比,牛蒡子苷元组K562/A02细胞凋亡率明显上升,cleaved caspase-3、Bax蛋白的表达明显上调,P-gp、MRP、Bcl-2、TLR4、My D88和p-NF-κB蛋白的表达明显下调,差异均具有统计学意义(P<0.05)。在转染TLR4过表达质粒后,牛蒡子苷元处理的K562/A02细胞对阿霉素的敏感性明显降低(P<0.05),细胞凋亡下降,并显著提升了P-gp、MRP、Bcl-2和TLR4/NF-κB信号通路蛋白的表达(P<0.05),同时降低了cleaved caspase-3和Bax蛋白的表达(P<0.05)。结论:牛蒡子苷元可能通过抑制TLR4/NF-κB信号通路从而逆转人白血病耐药细胞株K562/A02对阿霉素的耐药性。

金复康口服液对非小细胞人肺腺癌吉非替尼获得性耐药的影响

目的:研究金复康口服液对非小细胞人肺腺癌吉非替尼获得性耐药的影响。方法:应用血清药理学的方法,选择人肺腺癌PC-9细胞及人肺腺癌获得性耐吉非替尼PC-9R细胞株,MTT法检测细胞增殖率,计算IC50、逆转耐药倍数、协同效应;west-blot法、Real-time PCR检测P-EGFR的表达。结果:金复康口服液含药血清、金复康口服液含药血清联合吉非替尼对PC-9、PC-9R细胞的增殖抑制作用呈时效及量效关系;金复康口服液含药血清逆转吉非替尼的耐药倍数为11.3倍,Q值为2.32,大于1.15,表明两药有协同作用;金复康口服液含药血清联合吉非替尼组P-EGFR及P-EGFR mRNA的表达显著低于吉非替尼组(P<0.05)。结论:金复康口服液能逆转吉非替尼的获得性耐药,其机制可能与下调P-EGFR表达有关。

苦参碱对获得性多药耐药小鼠S_(180)肿瘤细胞基因表达产物P_(170)、LRP及TOPOⅡ表达的影响

目的 :实验观察苦参碱口服给药对化疗诱导的多药耐药基因表达产物P170 、肺耐药蛋白LRP和拓扑异构酶Ⅱ的影响 ,探讨其干预多药耐药的分子生物学基础 ,以指导临床应用苦参碱干预化疗多药耐药的产生。方法 :以亚于治疗剂量的联合化疗PFC方案 ,建立小鼠S180 肿瘤细胞多药耐药模型 ,同时给予苦参碱 4周 ,流式细胞仪荧光检测P170 、LRP、TOPOⅡ。结果 :苦参碱明显降低化疗诱导后耐药细胞P170 、LRP的表达率和ROPOⅡ活性。说明苦参碱可通过对相关生物活性物质的调节 ,干预化疗诱发的肿瘤细胞多药耐药的产生。

中药复方君子汤联合环孢霉素A逆转白血病细胞株K562/VCR耐药性的实验研究

本研究观察中药复方君子汤(FFJZ)联合环孢霉素A(cyclosporine A,CsA)逆转白血病耐药细胞系K562/VCR细胞耐药性的效果,以便寻找有效的联合逆转剂。采用MTT法、流式细胞术研究FFJZ联合CsA逆转白血病耐药细胞系K562/VCR耐药性的作用。结果表明:FFJZ联合CsA在体外对K562/VCR细胞的耐药性有明显的逆转作用(p<0.01),能提高K562/VCR细胞对阿霉素(ADM)的敏感性,且在药物有效浓度范围内对细胞本身无毒性作用。FFJZ联合CsA对K562/VCR细胞的P-gp表达的阳性率无明显影响。结论:复方君子汤联合环孢霉素A可能成为治疗白血病多药耐药的安全有效的耐药逆转药物。

六神丸逆转白血病细胞多药耐药作用及相关机制研究

[目的]探讨六神丸逆转白血病细胞多药耐药作用及相关机制。[方法]对急性白血病患者随机分组后,两组病例均继续常规化疗。治疗组予六神丸,90粒/d,分3次服。观察1个月。治疗前后取患者骨髓,吸取单个核细胞,采用免疫荧光法定量测量P-糖蛋白(P170),计算P170蛋白细胞百分比率;用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)方法对患者的拓扑酶Ⅱα(TopoⅡα)、拓扑酶Ⅱβ(TopoⅡβ)基因进行mRNA水平的检测。[结果]治疗前后组内比较,治疗组P170蛋白表达有所下降,对照组有所上升,但均无显著差异(P>0.01);但两组治疗后组间比较,P170阳性表达例数、阳性表达率以及表达指数,治疗组均明显低于对照组,两者有显著性差异(P<0.01)。TopoⅡβ在治疗前后进行组内比较,治疗组有所上升,对照组有所下降,但均无显著差异(P>0.01);两组治疗后进行组间比较,治疗组明显高于对照组,两者有显著性差异(P<0.01)。TopoⅡα在组间和组内比较均无明显差异。[结论]六神丸可以通过降低P170的表达、提高TopoⅡβ的表达来逆转白血病细胞多药耐药。

低频超声对阿霉素杀伤人白血病多药耐药细胞K562/A02作用的影响

背景与目的:有研究表明,超声可增加化疗药物对肿瘤细胞的敏感性,从而抑制细胞增殖。本研究中我们观测不同剂量的低频超声波联合阿霉素(adriamycin,A02)对人白血病耐药细胞株K562/A02的生物学影响,并探讨可能的机制。方法:将对数生长期的K562/A02细胞分为空白对照组、单纯阿霉素组、单纯超声组、阿霉素加超声组。24孔培养板上进行超声照射,台盼蓝拒染法、MTT法检测细胞活性,应用瑞姬氏染色法和流式细胞仪检测细胞凋亡和药物浓度,免疫细胞化学检测细胞膜P-糖蛋白的表达变化。结果:频率20kHz、声强0.25W/cm2、辐射时间60s的超声辐射联合7.5μg/mL阿霉素可诱导细胞凋亡,当超声频率20kHz,声强0.5W/cm2时,对细胞有急性杀伤作用。与单纯阿霉素组相比较,超声辐射增加了细胞内阿霉素的药物浓度,促进细胞凋亡的发生;但超声辐射没有影响细胞膜P-糖蛋白变化。结论:频率20kHz、声强0.25W/cm2、辐射时间60s的超声可以增强阿霉素对耐药细胞K562/A02的杀伤作用。

浙贝母逆转白血病(肿瘤)细胞耐药的临床与实验研究

研究目的:研究中药浙贝母逆转白血病(肿瘤)细胞多药耐药的作用.研究内容:①临床研究:将90例急性白细胞患者分为治疗组(48例,在常规化疗方案的基础上同时加用浙贝母粉口服)及对照组(42例,选用常规化疗方案),两组在正规化疗疗程后,按缓解情况统计临床疗效.结果:在临床安全剂量下,浙贝母粉与常规化疗方案合用,可以明显降低白血病患者骨髓细胞耐药蛋白p-糖蛋白的表达;降低骨髓中白血病细胞百分比;明显提高急性白血病患者,尤其耐药蛋白p-糖蛋白高表达的病例和难治、复发病例的完全缓解率.②实验研究:从浙贝母总生物碱中分离得到的贝母碱甲素、贝母碱乙素是主要活性成分,属于异甾类生物碱中的瑟闻琴类生物碱.是通过直接抑制p-糖蛋白的表达,减少抗癌药物的"泵"出,增加抗癌药物在耐药肿瘤细胞内的蓄积的.③作为新药开发的前期研究:对浙贝母总生物碱进行了药效、毒理、药理以及药代动力学的探索性研究.

PI3-K抑制剂LY294002逆转P-gp介导的白血病和胃癌细胞耐药

背景与目的:磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B[phosphatidylinositol-3-kinase(PI3-K)/protein kinase B(Akt),PI3-K/Akt]通路是调控细胞生存的重要信号转导通路之一。本研究旨在探讨PI3-K抑制剂LY294002对P-gp过表达的人类白血病K562/DNR和胃癌SGC7901/ADR细胞多药耐药性的逆转作用。方法:将细胞分为单纯药物组和LY294002预处理组,单纯药物组分别以柔红霉素(daunorubicin,DNR)、阿霉素(adriamycin,ADR)、长春新碱(vincristine,VCR)和依托泊甙(etoposide,VP-16)处理,LY294002预处理组在加药前以LY294002进行预处理。用台盼蓝拒染法及MTT法检测药物敏感性及LY294002对细胞耐药性的影响。Western blot检测K562/DNR和SGC7901/ADR细胞中P-gp及p-Akt的表达。流式细胞术检测细胞内药物浓度。结果:2.5μmol/LLY294002预处理显著降低DNR、ADR、VCR和VP-16对K562/DNR细胞的IC50,相对逆转效率分别为72.4%、64.9%、60.4%和52.8%。此外,LY294002部分逆转SGC7901/ADR对ADR的耐药性,相对逆转效率为31.0%。LY294002预处理可部分抑制p-Akt和P-gp的表达,随着处理时间的延长,K562/DNR、SGC7901/ADR细胞内DNR、ADR的蓄积效应有增强的趋势。结论:LY294002通过抑制PI3-K/Akt信号转导通路,部分逆转P-gp介导的白血病和胃癌细胞的多药耐药。

槲皮素逆转白血病细胞系K562/A多药耐药性及相关基因表达的研究

本课题研究槲皮素(quercetin,Q ue)对白血病细胞系K562/A多药耐药的影响及机制。体外培养的K562和K562/A细胞经不同浓度的Q ue处理,采用MTT法检测Q ue对细胞的生长抑制率及对阿霉素(adriam ycin,ADR)的增敏倍数;流式细胞术检测Q ue作用后细胞内ADR浓度的变化,Annex in V/PI双染色法观察细胞凋亡情况;实时荧光定量PCR基因芯片检测药物转运蛋白基因及凋亡相关基因表达的变化。结果表明,Q ue在5-160μm o l/L的浓度范围内对K562和K562/A细胞均有剂量依赖性的生长抑制作用,低毒剂量的Q ue使K562/A对ADR的敏感性显著增强;在ADR为5μm o l/L时,Q ue与细胞共培养2小时细胞内ADR浓度则明显增加;Q ue可剂量依赖性地诱导K562和K562/A细胞的凋亡;Q ue可下调ABC、SLC家族药物转运蛋白相关基因的表达,并可调节BCL2-、TNF等凋亡相关基因的表达。结论:Q ue可通过多种机制逆转白血病细胞系K562/A的多药耐药性,逆转效果与剂量呈正相关。

姜黄素联合全反式维甲酸诱导耐药的急性早幼粒细胞白血病细胞分化的实验研究

本研究旨在探讨姜黄素联合全反式维甲酸(ATRA)对耐药的急性早幼粒细胞白血病细胞分化的影响及其分子机制。以耐药的NB4-R1细胞为实验对象,对细胞进行计数和细胞形态学观察,应用流式细胞术(FCM)检测姜黄素单用或联合ATRA对NB4-R1细胞增殖、分化的影响;用Western blot检测AKT磷酸化在细胞分化中的变化。结果显示,全反式维甲酸对NB4-R1细胞增殖无影响,但可增强姜黄素对NB4-R1生长的抑制作用。单用姜黄素或全反式维甲酸对细胞分化无影响,姜黄素联合全反式维甲酸可明显诱导细胞CD11b表达,细胞在形态上呈明显分化特征。全反式维甲酸可在短时间内促进NB4细胞AKT第473苏氨酸磷酸化,而对NB4-R1细胞中的AKT磷酸化影响不大。姜黄素可以促进NB4-R1细胞AKT磷酸化,而联合全反式维甲酸可进一步增强AKT磷酸化。结论:PI3K/AKT通路失活可能是导致APL细胞耐药的因素之一,而姜黄素通过活化PI3K/AKT信号通路逆转APL耐药,促进NB4-R1细胞分化。

急性淋巴细胞白血病耐药机制的研究进展

急性淋巴细胞性白血病是一种从淋巴细胞起源的恶性克隆性疾病。急性淋巴细胞白血病的治疗包括化疗造血干细胞移植,免疫治疗,分子靶向治疗等月前在临床上首先以化疗取得完全缓解后再选择其他治疗,但白血病细胞对化疗药物的耐药成为急性淋巴细胞白血病治疗过程中的主要障碍。目前关于急性淋巴细胞白血病耐药机制的研究非常活跃,本文将从经典耐药机制加膜转运蛋白、基因改变,以及新的耐药机制,如骨髓微环境的改变、微小RNA(Micro RNA)等方面作一综述。