皮肤T细胞淋巴瘤的治疗进展

皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)是一组原发于皮肤的非霍奇金淋巴瘤。蕈样肉芽肿是最常见的CTCL类型,多数患者处于疾病早期,发展缓慢,以局部治疗为主。但进展期(ⅡB期~Ⅳ期)患者可累及淋巴结、血液和内脏器官,尚缺少有效的治疗方法,进展期患者预后不佳,5年生存率仅为47%。近年随着对肿瘤发病机制的认识加深,出现多种新型疗法,如单克隆抗体和抗体偶联药物、表观遗传学修饰药物、免疫检查点抑制剂等。该文对CTCL的发病机制及治疗进展作一综述。

皮肤T细胞淋巴瘤表观遗传学机制及临床应用

皮肤T细胞淋巴瘤是最常见的原发皮肤淋巴瘤,阐明其发病机制已成为亟待攻克的重要课题。近20年的优秀研究成果,表明了表观遗传学在此类肿瘤发病及进展中至关重要的作用,不仅为临床早期诊断、预后判断提供了崭新思路,而且表观遗传学改变的可逆性也为药物疾病逆转提供了可能。本文将对本领域研究进行梳理与总结,以期对皮肤T细胞淋巴瘤表观遗传学机制研究与临床应用现状有一个清晰的展示。

原发性皮肤γδT细胞淋巴瘤并发噬血细胞性淋巴组织细胞增多症1例

报告原发性皮肤γδT细胞淋巴瘤并发噬血细胞性淋巴组织细胞增多症1例。患者女,33岁,左上臂结节1个月,下肢红斑伴发热1周。皮肤科检查:左上臂内侧皮肤红肿伴硬结节形成,约6~8 cm,皮温升高,触痛明显,中央可见一窦道渗出黄色透明液体。双下肢近踝部散在十余个大小不等红色结节性斑块,边界欠清,有明显压痛。皮损组织病理示真皮层异型淋巴样细胞浸润,免疫组化示CD3(+)、CD4(-)、CD5(+)、CD8(+)、CD56(-)、颗粒酶B(+)、TIA-1(+)、TCRγδ(+),Ki-67(约90%+)。骨髓穿刺活检示粒系成熟障碍,红系增生明显活跃,网状细胞中可见噬血细胞。TCRG基因重排检测在目标条带范围内可见单克隆性扩增峰。PET-CT示全身多发淋巴结增大。诊断:原发性皮肤γδT细胞淋巴瘤并发噬血性淋巴组织细胞增多症。予CHOP+VP-16联合化疗方案2周后,体温恢复正常,皮损逐渐消退,遂定期随访。随访时患者症状多次反复,复查仍反复有新发病灶,多次更改化疗方案未见明显好转,遂于1年后行造血干细胞移植术。现患者症状控制平稳,仍在随访中。

肉芽肿性松弛皮肤病——一种罕见皮肤T细胞淋巴瘤类型

目的 :报道肉芽肿性松弛皮肤病临床病理学特征。方法 :对其临床、组织病理学、免疫组化及分子生物学进行研究。结果 :临床表现为腋窝及腹股沟巨大垂吊皮肤肿块伴四肢腹部红色斑丘疹。组织学呈弥漫性小淋巴细胞、多核巨细胞及组织细胞浸润真皮及皮下组织 ,弹性纤维消失。免疫组化显示小淋巴细胞呈CD3+、CD4 +、CD4 5RO +、CD8-、CD15 -、CD2 0 -、CD30 -、CD5 6 -、TIA 1-和GranzymeB - ;多核巨细胞及单核细胞呈lysozyme +、CD6 8+和Mac387- ;S 10 0蛋白阳性细胞散在分布。分子生物学检查示T细胞受体γ链基因重排。EBER1/ 2原位杂交呈阴性反应。结论 :肉芽肿性松弛皮肤病是CD4 +辅助性T细胞淋巴瘤的罕见类型。

皮肤T细胞淋巴瘤外周血淋巴细胞免疫表型的变化及其意义

目的探讨外周血淋巴细胞免疫表型分析在皮肤T细胞淋巴瘤中的应用价值。方法采用流式细胞术检测52例确诊皮肤疾病患者[包括31例皮肤T细胞淋巴瘤(恶性皮肤病组)、21例炎症性皮肤病(良性皮肤病组)]外周血淋巴细胞免疫表型并进行形态学检查。比较良性和恶性皮肤病淋巴细胞亚群、免疫表型特点及其外周血形态学特点。结果恶性皮肤病组CD4/CD8双阴性T淋巴细胞明显高于良性皮肤病组(P<0.05),而恶性皮肤病组B淋巴细胞百分比明显低于良性皮肤病组(P<0.05)。恶性皮肤病组中Sézary综合征亚组T淋巴细胞百分比、CD4/CD8比值以及CD4/CD8双阴性T淋巴细胞百分比高于其他恶性皮肤病亚组以及良性皮肤病组(P<0.05),B淋巴细胞和自然杀伤(NK)细胞百分比降低(P<0.05)。恶性皮肤病组中有14例(45.1%)免疫表型异常,有15例(48.4%)外周血淋巴细胞形态异常;良性皮肤病组中有5例(23.8%)免疫表型异常,有6例(28.6%)外周血淋巴细胞形态异常。结论外周血淋巴细胞免疫表型分析可为皮肤T细胞淋巴瘤的临床诊断提供佐证,有助其鉴别诊断。

阴茎皮肤T细胞淋巴瘤继发Fournier坏疽(1例报告)

目的:探讨阴茎皮肤T细胞淋巴瘤的临床表现、病理特点、诊断和治疗。方法:男性患者,49岁,因阴茎皮肤红斑溃破后阴茎肿胀伴发热2个月,抗感染治疗无效。包皮背侧切开术后病情无好转,并继发阴茎皮肤Fournier坏疽。再行清创引流,病变组织送病理检查。结果:病理证实为阴茎皮肤T细胞淋巴瘤,免疫组化染色CD3(++)、CD45RO(++)、CD30(-)、CD79a(-)、CD20(-)、HMB45(-)。给予干扰素和窄波紫外线治疗2周无效,出现阴茎海绵体坏死、阴囊皮肤溃烂,行阴囊内容物和阴茎全切除,病理证实海绵体和右侧睾丸受累。结论:阴茎皮肤T细胞淋巴瘤是一种罕见的阴茎部肿瘤,因早期缺乏特异性临床表现而易被误诊,病理检查是确诊依据。

皮肤T细胞淋巴瘤并发原发性皮肤曲霉病1例

报道1例皮肤T细胞淋巴瘤患者并发土曲霉引起的原发性皮肤曲霉病。患者女性,41岁,左胫前2处相连的大黑痂。刮取物直接镜检有透明的分枝分隔菌丝。组织病理检查见较多粗细均匀的有隔菌丝,菌丝呈Y型分枝。菌种定为土曲霉。

人皮肤T细胞淋巴瘤系Hut-78细胞FHIT基因缺失的研究

目的 探讨抑癌基因FHIT在Hut 78细胞中的缺失情况。方法 用巢式RT PCR方法研究FHIT的缺失情况。结果 Hut 78细胞中FHIT基因mRNA比正常缩短 ,外显子 5丢失。结论 FHIT基因外显子 5的缺失可能是皮肤T细胞淋巴瘤FHIT基因失活的主要方式 。

FHIT基因在原发性皮肤T细胞淋巴瘤中的异常改变及意义

目的检测原发性皮肤T细胞淋巴瘤中脆性组氨酸三联体(FHIT)基因的转录情况。方法用PCR-SS-CP法检测了10例原发性皮肤T细胞淋巴瘤患者皮损FHIT基因外显子5和8的缺失和突变状况,10例健康皮肤组织做对照。结果10例肿瘤组织中,FHIT基因外显子5缺失者7例,FHIT基因外显子8的缺失者2例;而正常人FHIT基因外显子5和8无1例缺失;对扩出的外显子进行SSCP分析,未检测到其突变。结论原发性皮肤T细胞淋巴瘤中存在FHIT基因外显子5和8的异常缺失,这种异常转录可能与该病的发生有关。

原发性皮肤CD_(30)^+间变性大T细胞淋巴瘤1例

报告 1例罕见的原发于皮肤T细胞淋巴瘤。患者女 ,18岁 ,头顶部不明原因的反复出现结节状肿物。病理检查 ,免疫组织化学染色瘤细胞CD3 0 + 、CD3 + 、LCA+ 、EMA+ 、CEA-、CD2 0 -。对肿瘤局部放射治疗效果满意。

皮肤T细胞淋巴瘤患者的人类T淋巴细胞白血病病毒Ⅰ型感染

目的 研究皮肤T细胞淋巴瘤 (CTCL)患者中是否存在人类T淋巴细胞白血病病毒Ⅰ型 (HTLV Ⅰ )的感染。方法 检测CTCL患者血清中的HTLV Ⅰ抗体以及患者外周血细胞和活检标本中的前病毒DNA。结果 PCR法检测CTCL患者外周血样 5 7例 ,其中HTLV Ⅰ前病毒DNA阳性患者 6例 ;ELISA法检测CTCL患者 5 4例 ,其中 1例为可疑阳性 ;Western印迹法检测CTCL患者 18例 ,其中HTLV Ⅰ抗体阳性者 4例 ,此 4例患者前病毒DNAPCR结果也为阳性。结论 皮肤T细胞淋巴瘤患者存在HTLV Ⅰ病毒感染 ,CTCL与HTLV Ⅰ有一定的关系。HTLV Ⅰ病毒感染可能是CTCL发病的诱因之一。

伴面部严重肿胀的种痘样水疱病样皮肤T细胞淋巴瘤1例

报告1例伴面部严重肿胀的种痘样水疱病样皮肤T细胞淋巴瘤。患者男,23岁,面、颈、上胸部、双手背出现丘疹、丘疱疹、坏死、结痂、痘疮样瘢痕形成伴面部肿胀6年,加重4年。皮损组织病理及免疫组化检查符合种痘样水疱病样T细胞淋巴瘤。

皮肤T细胞淋巴瘤外周血免疫表型CD7缺失的临床分析

目的比较不同分期的皮肤T细胞淋巴瘤（cutaneous T cell lymphoma，CTCL）患者外周血淋巴细胞表面抗原CD7的缺失情况。方法回顾性分析2006年1月-2010年7月本科收治的41例CTCL患者及9例炎症性皮肤病患者外周血淋巴细胞免疫表型的流式细胞检测结果，分析外周血CD7表达。结果41例CTCL患者中，早期（ⅠA～ⅡA）23例和进展期（ⅡB-ⅣB）18例，CD3＋CD7-T细胞比例进展期组与炎症性皮肤病组及早期组比较，均明显升高（P〈0．05）。进展期18例患者中6例CD7缺失（33．33％），早期23例患者中仅1例CD7缺失（4．35％），提示CD7缺失在进展期显著高于早期（P〈0．05）。无外周血累及的25例蕈样内芽肿（mycosis fungoides，MF）患者中有2例CD7缺失，均为进展期，提示进展期MF较早期MF更易出现CD7缺失（P〈0．05）；在进展期MF的CD3＋CD7-T细胞比例均高于早期MF和炎症性皮肤病组（P〈0．05）。结论进展期CTCL和无外周血累及的进展期MF外周血CD3＋CD7-T细胞比例明显高于早期及炎症性皮肤病组，CTCL进展期较早期更容易发生外周血CD7缺失。

IFN-α对人皮肤淋巴瘤细胞系Hut78的影响

目的研究IFN-α对人皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)细胞的增殖抑制和凋亡诱导作用,探讨IFN-α治疗CTCL的机制。方法分别用3000,5000,10000,20000U/mL的IFN-α作用Hut78细胞24,48,72h后,利用MTS法检测Hut78细胞的生存率;并用流式细胞术检测不同浓度IFN-α作用细胞24h后,Hut78细胞的凋亡情况。运用Real-time PCR检测不同时间点IFN-α作用后,BCL11B mRNA的表达情况,Western blot检测不同时间点IFN-α作用后BCL11B蛋白的表达情况,免疫荧光检测IFN-α不同时间点作用后,BCL11B蛋白在Hut78细胞表达程度和分布情况。结果 IFN-α能明显抑制Hut78细胞的增殖,且这种作用呈剂量依赖性和时间依赖性。其抑制效应在48h达到峰值。IFN-α还能显著诱导Hut78细胞的凋亡,其作用亦呈浓度依赖性。10000U/mL IFN-α作用细胞3,6,9,12h后,BCL11B mR-NA表达均显著降低,其中在6h时间点BCL11B的mRNA表达下降到最低点,10000U/mL IFN-α作用细胞6,12,24h后BCL11B的蛋白也明显降低,在12h时间点,BCL11B的蛋白表达量下降至最低。结论 IFN-α通过抑制细胞增殖和促进细胞凋亡对CTCL起到治疗作用,并可通过降低BCL11B的表达,促进细胞凋亡,并提高CTCL细胞对常规化疗的敏感性。

双氢青蒿素单独和联合甲氨蝶呤在皮肤T细胞淋巴瘤细胞系的抗肿瘤作用

目的研究双氢青蒿素(Dihydroartemisinin,DHA)单独和联合甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)对皮肤T细胞淋巴瘤(Cutaneous T cell lymphoma,CTCL)细胞的增殖抑制和凋亡诱导作用,并探讨其分子机制。方法分别采用不同浓度DHA,5.0μmol/L MTX,5.0μmol/L DHA联合5.0μmol/L MTX处理CTCL细胞系HH细胞24、48或72 h后,采用MTS法检测HH细胞的生存率。用流式细胞仪检测细胞周期及细胞凋亡情况。用Western印迹法检测处理HH细胞48 h后凋亡相关基因和DNA损伤相关基因的蛋白表达。统计分析采用SPSS 21.0软件,双侧P<0.05为差异有统计学意义。结果 DHA能明显抑制HH细胞的增殖,并且有时间依赖性和剂量依赖性,5.0μmol/L DHA联合5.0μmol/L MTX对细胞增殖的抑制作用明显强于5.0μmol/L MTX以及5.0μmol/L DHA(P<0.05)。流式细胞仪结果显示,随着DHA浓度增加,作用时间延长,HH细胞凋亡比例不断增加,联合组的凋亡细胞比例均显著高于5.0μmol/L DHA组和5.0μmol/L MTX组(P<0.05)。此外,各浓度DHA组、5.0μmol/L MTX组、联合组的G0/G1期细胞比例明显高于溶剂对照组,而其G2/M期细胞比例均明显降低(P<0.05)。Western印迹结果显示,联合组与DHA组、MTX组、对照组比较,凋亡相关基因p53、Noxa、Bax、caspase 3和DNA损伤相关基因γ-H2AX、ATM蛋白的表达明显增加。结论 DHA通过抑制细胞增殖和促进细胞凋亡来抑制CTCL细胞系生长,联合MTX能明显提高抑制CTCL细胞的生长率。

三氧化二砷与传统及新型药物协同抑制皮肤T细胞淋巴瘤细胞系增殖

目的:探讨三氧化二砷(arsenic trioxide,As2O3)与传统药物地塞米松(Dexamethasone,DXM)、依托泊苷(Etoposide,VP-16)、甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)和新型药物硼替佐米(Bortezomib,BTZ)、组蛋白去乙酰化酶抑制剂-辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanilidehydroxamic acid,SAHA)联合对人皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)细胞系Hut-78、Hut-102细胞的增殖抑制作用。方法:不同浓度的As2O3单药或与DXM/VP-16/MTX/BTZ/SAHA联合作用于Hut-78、Hut-102细胞48 h后,采用MTT法检测细胞增殖抑制率,应用联合指数分析两药是否具有协同效应。结果:As2O3、DXM、VP-16、MTX、BTZ、SAHA单药对Hut-78、Hut-102细胞的增殖均具有显著的抑制作用,呈剂量依赖性,培养48h的半数抑制浓度分别为5μmol/L、500μg/L、2.5μg/L、1μg/L、10μmol/L、2.5μmol/L。As2O3与DXM/VP-16/MTX/BTZ/SAHA联合时具有协同效应,抗肿瘤作用更为显著。结论:As2O3单药及其与DXM/VP-16/MTX/BTZ/SAHA联合在体外可有效抑制CTCL细胞增殖。As2O3是一种很有前景的治疗CTCL的药物,As2O3与DXM/VP-16/MTX/BTZ/SAHA等传统或新型药物联合可为CTCL临床的治疗提供实验依据。

皮肤T细胞淋巴瘤局部用药和物理治疗的研究进展

皮肤T细胞淋巴瘤(cutaneous T cell lymphoma,CTCL)大多属于惰性淋巴瘤,病情进展缓慢,患者确诊时多处于疾病早期。局部用药和物理治疗在CTCL治疗中占重要地位,包括局部外用皮质类固醇激素、免疫抑制剂、维A酸,放疗及光疗等。近年来,有研究对CTCL传统局部用药和物理治疗方法的有效性和安全性进行了重新评估。同时,新型CTCL局部用药和物理治疗策略也不断涌现,如局部外用他扎罗汀、瑞喹莫特,紫外线A联合新型光敏剂的光化学疗法和光动力治疗等。本文对CTCL局部用药和物理治疗的研究进展作一综述。

自体外周血造血干细胞移植治疗原发皮肤γδT细胞淋巴瘤

目的:探讨原发皮肤γδT细胞淋巴瘤的临床特点和治疗方法。方法:对在2013年7月我科确诊的1例原发皮肤γδT细胞淋巴瘤患者的临床资料和治疗经过进行分析。患者系39岁女性,以多发皮下结节为主要临床特点,皮肤活检病理检查免疫表型为CD20^-、CD3^+、CD4^-、CD8^-、CD56^+、TIA^-1^+、Ki^-67^+(约60%);浆细胞κ^+(部分)/λ^+(部分);组织细胞CD4^+、CD68/PGM1^+;βF1^-、EB病毒EBER原位杂交检查阴性。结果:给予包含左旋门冬酰胺酶的化疗方案获得疾病缓解,于2014年2月行自体造血干细胞移植术,术后14 d粒细胞稳定植入,12 d血小板稳定植入。术后随访,缓解至今。结论:原发皮肤γδT细胞淋巴瘤临床罕见,容易误诊,疾病呈侵袭性,临床进展快,应用含左旋门冬酰胺酶的化疗方案治疗有一定疗效,自体或异基因造血干细胞移植术有助于延长患者生存。