新型非甾体盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮治疗糖尿病肾病的研究进展

盐皮质激素受体拮抗剂(MRAs)是治疗糖尿病肾病(DKD)的药物之一,当与其他肾素-血管紧张素系统阻滞剂一起使用时,MRAs在降低蛋白尿方面有明显的作用,可通过抑制盐皮质激素受体过度活化引起的炎症和肾纤维化延缓DKD进展。新型非甾体MRAs非奈利酮具有较高的耐受性和选择性,在确保治疗有效性的同时,具有更好的安全性。本文对MRAs的研发历史及各代MRAs的异同、MRAs的治疗机制及药理学、临床前研究进行综述,并总结非奈利酮治疗DKD的临床研究进展,以期为新型非甾体MRAs的应用提供参考。

盐皮质激素受体与慢性肾脏病肾纤维化的研究进展

慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)是指持续时间>3个月的肾脏结构或功能异常,是儿童常见的泌尿系统疾病之一。全球CKD患病率为11%~13%,儿童为56.0/1000000~74.7/1000000[1]。CKD主要表现为不可逆的肾功能下降,肾间质纤维化是其重要的病理特点。

靶向鸡糖皮质激素受体基因的microRNA预测与鉴定

[目的]本文旨在预测和筛选靶向调控鸡糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor,GR)表达的microRNA。[方法]用TargetScan、PicTar和miRDB软件分别预测靶向鸡GR 3′UTR microRNA并取交集;构建包含鸡GR 3′UTR的重组质粒及突变质粒,通过双荧光素酶试验鉴定microRNA和鸡GR 3′UTR的靶向性;用TargetScan和miRDB软件分别预测候选microRNA的靶基因,用DAVID软件对预测出的共同靶基因进行GO功能分析;用Western blot检测过表达候选microRNA对鸡DF1细胞GR蛋白表达的影响。[结果]miR124-3p、miR142-3p、miR204/211、miR183、miR18-5p和miR181a/181b是3种软件预测靶向GR 3′UTR的交集microRNA;双荧光素酶试验结果表明miR142-3p、miR204/211和miR18-5p靶向结合GR 3′UTR。2种软件预测3个候选microRNA的靶基因中都有GR且富集分子功能不同;在DF1细胞中过表达3个候选microRNA后,miR142-3p和miR204/211显著降低GR蛋白的表达水平(P<0.05)。[结论]miR142-3p、miR204/211和miR18-5p靶向结合鸡GR 3′UTR,且miR142-3p和miR204/21可以降低鸡DF1细胞中GR蛋白的表达水平。

基于FAERS的盐皮质激素受体拮抗剂不良事件信号挖掘

目的 促进盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)的临床安全使用。方法 提取美国食品和药物管理局不良事件报告系统(FAERS)2018年第1季度至2023年第1季度上报的3种MRA(螺内酯、依普利酮及非奈利酮)相关药品不良事件(ADE)报告,采用监管活动医学词典中的系统器官分类(SOC)和首选语(PT)进行归类,采用报告比值比(ROR)法与英国药品和保健品管理局(MHRA)综合标准法挖掘ADE信号并进行分析。结果 获得以3类药物为首要怀疑药物的ADE报告35 908份,其中螺内酯27 792份、依普利酮6 734份、非奈利酮1 382份。涉及患者5 930例,其中螺内酯4 455例、依普利酮1 052例、非奈利酮423例;男女比例相当(49.45%比50.55%),以> 65岁患者居多(49.07%)。ADE上报者主要为医师(35.48%)和消费者(24.74%),上报国家主要为美国(37.37%),使用口服剂型的患者最多(47.89%)。PT层级共产生ADE信号467个,其中螺内酯312个、依普利酮136个、非奈利酮19个,包括高钾血症、急性肾损伤、低钠血症、颈静脉压降低等。共涉及26个SOC,其中螺内酯26个、依普利酮20个、非奈利酮8个,包括代谢及营养类疾病、肾脏及泌尿系统疾病、心脏器官疾病、各类检查等。结论 MRA常见ADE信号及其累及系统器官与相应药品说明书基本一致,但要警惕药品说明书中未记载的ADE,如先天性延髓性肌萎缩、慢性心力衰竭、颈静脉压升高、肌痛等。

河南省农村人群糖皮质激素受体基因rs9324921和rs9324924多态性与脑卒中的关系

目的:评估河南省农村人群的糖皮质激素受体基因rs9324921和rs9324924多态性与脑卒中的关系。方法:选择来自“河南省农村队列研究”2015至2017年基线调查的255例脑卒中患者,按照同性别和年龄相差不超过3岁的原则3∶1匹配同期参与研究的对照人群(n=765)。从全血中提取DNA后采用SNPscan技术对糖皮质激素受体基因rs9324921和rs9324924进行基因分型。采用Logistic回归分析糖皮质激素受体基因rs9324921和rs9324924多态性与脑卒中的关系。结果:调整混杂因素后,糖皮质激素受体基因rs9324921位点A等位基因或AA基因型脑卒中患病风险增加,OR(95%CI)分别为1.374(1.071~1.762)或2.240(1.173~4.280)。rs9324924位点T等位基因或TT基因型脑卒中患病风险增加,OR(95%CI)分别为1.414(1.143~1.748)或2.035(1.330~3.111)。结论:河南省农村人群糖皮质激素受体基因rs9324921位点A等位基因和rs9324924位点T等位基因与脑卒中的发病风险有关。

盐皮质激素受体拮抗剂的研究进展

肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活可以导致醛固酮产生,醛固酮结合盐皮质激素受体参与维持机体水和电解质平衡,盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)是竞争性抑制醛固酮与盐皮质激素受体结合的药物,已被证明可以显著降低心脏疾病的风险及减缓肾脏疾病的进展。该文主要介绍各类MRA的作用机制、生理效应和不良反应。

盐皮质激素受体拮抗剂治疗糖尿病肾病的研究进展

糖尿病肾病是我国常见的糖尿病微血管并发症,其发病机制复杂,目前普遍认为氧化应激、炎症和自噬是其主要的发病机制。DN的临床主要特征为持续性白蛋白尿排泄增加,和(或)肾小球滤过率进行性下降,最终发展为终末期肾脏疾病。同时,肾脏病的进展可显著增加心脑血管疾病的发生及死亡风险。因此,治疗DN的新型药物的研究和开发因其具有较大挑战和重要意义受到关注。本综述简单介绍盐皮质激素受体参与糖尿病肾病的发病机制,并概述了盐皮质激素受体拮抗剂相关临床研究进展。

盐皮质激素受体拮抗剂治疗糖尿病足细胞损伤的研究进展

糖尿病肾脏疾病(DKD)可经多重机制损伤肾小球足细胞,足细胞病变进一步促进DKD进展。盐皮质激素通过作用于盐皮质激素受体(MR)调节人体水盐平衡、体液容量和血压。MR表达于足细胞、内皮细胞、系膜细胞等肾小球固有细胞,其活化将影响足细胞的结构和功能,损坏滤过屏障,导致蛋白尿。糖尿病状态下MR过度活化提高足细胞内氧化应激水平,损伤细胞超微结构,抑制足细胞自噬、促进凋亡,导致蛋白尿和肾脏局部炎症,阻断MR可避免足细胞结构受损、功能障碍和数量减少,有助于修复滤过屏障。本文将综述糖尿病导致足细胞损伤的病理生理机制,MR拮抗剂(MRA)保护足细胞的基础和临床研究,为MRA治疗DKD足细胞病变、减少蛋白尿、改善肾脏预后提供理论依据。

盐皮质激素受体与代谢相关心血管疾病的研究进展

盐皮质激素受体(MR)通过与醛固酮结合发挥多种生理作用,参与全身多种系统性疾病的发病过程。MR可在多种细胞中表达,如免疫细胞、代谢细胞等,在这些细胞中MR可通过参与炎症、氧化应激及内皮细胞功能障碍等过程调节机体免疫、代谢和应激反应。本文就MR与代谢相关心血管疾病之间的关系进行简要回顾,研究免疫细胞和代谢细胞MR参与调节心肌肥厚、心肌纤维化、动脉粥样硬化、肝脏脂肪变性、胰岛素抵抗、心肌重构及高血压等的关键作用及机制,以期为代谢相关心血管疾病的防治提供证据和思路。

外周血及组织糖皮质激素受体表达水平与肾病综合征患者泼尼松治疗效果的相关性

目的探讨外周血及组织糖皮质激素受体(GR)表达水平与肾病综合征(NS)患者泼尼松治疗效果的相关性。方法选取2018年1月—2020年9月重庆市沙坪坝区中西医结合医院收治NS患者138例,均予以泼尼松治疗,根据治疗效果分为有效组和无效组。收集2组患者一般资料、实验室检查资料,采用多因素logistic回归模型建立影响NS患者泼尼松治疗效果的相关因素。使用限制性立方样条图拟合外周血及组织GR表达水平与NS患者泼尼松治疗效果间的相关性。结果截至随访结束,最终纳入133例患者(5例失访),其中43例无效(32.33%),90例有效(67.67%);无效组尿γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)、肾小球GR、外周血GR表达水平低于有效组,24 h尿蛋白水平高于有效组(P<0.05)。多因素logistic显示:尿蛋白(OR=5.394,95%CI 2.120~13.720)为NS患者泼尼松治疗效果的危险因素;尿γ-GT(OR=0.950,95%CI 0.907~0.995)、肾小球GR(OR=0.570,95%CI 0.392~0.827)、外周血GR(OR=0.995,95%CI 0.992~0.997)为NS患者泼尼松治疗效果的保护因素(均P<0.05)。限制性立方条图显示,外周血及组织GR水平与NS患者泼尼松治疗效果呈显著非线性关系(χ^(2)=31.760,P<0.001;χ^(2)=20.770,P<0.001)。结论外周血及组织GR表达水平与NS患者泼尼松治疗效果存在相关性。

IgA肾病患者肾小球中糖皮质激素受体表达与治疗反应性的临床研究

目的:观察IgA肾病患者肾活检组织中糖皮质激素受体的表达水平,探讨其与糖皮质激素治疗有效性的关系。方法:选取2018年01月—2022年03月148例IGAN患者,其中82例接受个体化糖皮质激素治疗的IgA肾病患者符合研究纳入标准,收集临床和病理资料,分析其治疗效果,比较不同疗效组患者的临床指标和病理肾活检组织中的糖皮质激素受体表达水平。结果:患者平均年龄为(35.89±9.95)岁,其中男性患者占比为51.22%,82例患者均对糖皮质激素治疗有反应,根据疗效分为完全缓解组(CR组)和非完全缓解组(非CR组)分别为31例(37.8%)和51例(62.2%),通过实时聚合酶链反应法(RT-PCR法)及免疫组织化学法评估肾小球糖皮质激素受体(GCR)表达水平。不同疗效患者治疗前的性别、年龄、平均动脉压、24 h尿蛋白定量、肌酐、尿素氮、估计肾小球滤过率、血浆白蛋白、胆固醇、三酰甘油、尿酸、血红蛋白水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。不同疗效患者肾组织的系膜细胞增生(M)、肾小球节段硬化或黏连(S)积分比较,差异无统计学意义(P>0.05);患者内皮细胞增殖(E)、肾小管萎缩或间质纤维化(T)积分比较,差异有统计学意义(P<0.05)。RT-PCR法及免疫组织化学法均证实,CR组的肾小球GCR表达较非CR组高(P<0.01)。结论:这项研究表明,糖皮质激素的疗效可能与肾小球GCR在IgA肾病中的表达程度有关。

糖皮质激素受体表达水平与糖皮质激素治疗慢性肾炎疗效的关系

慢性肾小球肾炎的发病机制是免疫性炎症介导的病理损伤,在此基础上炎症介质(如补体、细胞因子、活性氧等)的参与,导致病变进展[1,2]。在治疗慢性肾小球肾炎时,糖皮质激素(glucocorticoids,GC)的疗效得到认可,GC是内源性肾上腺激素,GC的合成和释放受到下丘脑-垂体-肾上腺轴的动态昼夜节律调节[3]。GC通过与细胞内糖皮质激素受体(glucocorticoid receptors,GR)形成GC-GR复合物而发挥作用[4]。研究表明GR的表达与GC对哮喘[5]、脓毒血症[6]、多发性骨髓瘤[7]等疾病的疗效密切相关。本文总结GR表达水平对GC治疗慢性肾炎疗效的影响及其机制。

糖皮质激素受体基因表达与亚急性甲状腺炎相关性分析

目的分析亚急性甲状腺炎与糖皮质激素受体(GR)基因表达的相关性。方法选取2018年4月至10月天津市第一中心医院收治的亚急性甲状腺炎患者60例,分为轻症组30例、重症组30例;同期20例健康体检者,设为对照组。采用RT-PCR方法测定各组患者GR基因表达水平,分析GR mRNA与亚急性甲状腺炎的相关性。结果疾病轻症、重症组GR-α的表达水平下降,GR-β表达水平升高(P<0.05);亚甲炎组内比较,重症组GR-α表达水平低于轻症组,GR-β表达水平高于轻症组(P<0.05)。Spearman分析显示,性别、年龄因素与病情严重程度无关;患者病程与亚急性甲状腺炎病情严重程度存在正相关;GR-αmRNA与患者病情严重程度存在负相关;GR-βmRNA与患者病情严重程度存在正相关。Logistic回归分析显示,GR-αmRNA、GR-βmRNA是亚急性甲状腺炎的影响因素。结论亚急性甲状腺炎的发生与发展中,GR基因表达起到重要作用。病情严重程度与GR-αmRNA、GR-βmRNA相关,可作为早期预测病情的重要指标。

基于糖皮质激素受体信号通路中药抗抑郁作用及机制的研究进展

抑郁症发病机制复杂,其典型病理特征是糖皮质激素(GC)水平的异常升高和下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴功能亢进,主要由GC受体(GR)介导。研究表明,由抑郁症患者GR功能降低和数量减少引起的HPA轴功能亢进是抑郁症的诱因之一。而抗抑郁药可以改善GR的异常变化,提示GR是抗抑郁的一个新靶点。近年来,中药在治疗抑郁症方面取得了很大进展,文章就中药基于GR途径治疗抑郁症的作用及机制进行综述,以期为临床治疗抑郁症提供参考。

糖皮质激素受体在慢性气道炎症性疾病激素抵抗中的研究进展

糖皮质激素具有显著的抗炎作用,广泛应用于慢性气道炎症性疾病(包括变应性鼻炎、慢性鼻-鼻窦炎、哮喘及慢性阻塞性肺疾病等)的治疗。糖皮质激素可与核内糖皮质激素受体(GR)结合并穿过核孔,在细胞核内调控相关基因的表达从而发挥生理学作用。但部分长期使用激素的患者疗效很差甚至无效,即出现激素抵抗(CR)现象。CR影响糖皮质激素的治疗效果,导致炎症状态持续,因此了解CR的发生机制对于指导该类疾病的治疗而言至关重要。不同类型的慢性气道炎症性疾病存在的CR机制在一定程度上具有相似性。近年来相关研究提示,CR的发生与GR的改变(如表达量、亲和力、基因多态性等)密切相关。为此,本文简要回顾糖皮质激素的治疗机理,并对与受体相关的CR发生机制的研究进展进行综述。

人参皂苷通过上调糖皮质激素受体表达对AIH小鼠肝脏的保护作用

目的 研究人参皂苷通过调节糖皮质激素受体与骨髓源性免疫抑制细胞(myeloid-derived suppressor cell, MDSC)增殖改善自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)的机制。方法 小鼠分组为空白组、模型组、人参皂苷(AIH+GSS)组与地塞米松(AIH+DEX)组。使用S-100与佐剂构建AIH小鼠模型,以地塞米松作为阳性对照。通过流式细胞术检查外周血MDSC、调节性T细胞(regulatory T cell, Treg)、辅助性T细胞17 (T helper 17 cell, Th17)细胞比例,检测血清谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase, AST)活性,通过HE、Masson染色检查肝脏病理,分离外泌体并检测miRNA-223的表达情况,检查糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor, GR)、精氨酸酶1(arginase type 1, Arg-1)、一氧化氮合酶(nitric oxide synthases, i NOS)与肌细胞特异性增强因子2C(myocyte-specific enhancer factor 2C, MEF2C)等蛋白的表达情况。结果 模型组小鼠血清ALT、AST水平较空白组均显著升高(P<0.001);与模型组相比,AIH+DEX组以及AIH+GSS组小鼠血清ALT、AST水平显著降低(P<0.001)。HE、Masson染色结果显示,相比于模型组小鼠,AIH+DEX组与AIH+GSS组界面区炎细胞浸润明显减少,小叶形态较正常,胶原纤维增生较少。模型组小鼠MDSC、Treg细胞数量较健康对照组显著下降(P<0.001),Th17细胞数量显著上升(P<0.01);AIH+DEX组与AIH+GSS组MDSC、Treg细胞数量高于模型组,Th17细胞数量下降(P<0.001,P<0.01,P<0.05);模型组mi RNA-233表达显著高于空白组(P<0.001);AIH+GSS组与AIH+DEX组miRNA-223的表达水平均显著低于模型组(P<0.001)。模型组MDSC功能蛋白Arg-1、i NOS、MEF2C以及GR表达水平较空白组显著降低(P<0.001);AIH+DEX组和AIH+GSS组的蛋白表达水平较模型组明显上升(P<0.001)。AIH+GSS组Arg-1、i NOS转录水平略低于AIH+DEX组(P<0.01)。结论 与糖皮质激素类似,人参皂苷可通过上调糖皮质激素受体表达,抑制miRNA-223表达,促进AIH小鼠MDSCs增殖,调节Treg细胞与Th17细胞数量,降低血清ALT、AST活性,减轻AIH带来的肝细胞损伤。

虾青素对脂多糖诱导乌鳢肝脏抗氧化、炎症和糖皮质激素受体蛋白表达的影响

【目的】研究虾青素(AST)对脂多糖(LPS)诱导乌鳢肝脏抗氧化和炎症相关基因及糖皮质激素受体蛋白表达的影响。【方法】选取健康的乌鳢500尾(体重23.40 g±0.53 g),随机分为5组,每组5个重复,每个重复20尾,对照组投喂基础饲粮,试验组投喂分别添加0(LPS组)、50、100和200 mg/kg虾青素的试验饲粮,试验期56 d。养殖期结束次日,试验组腹腔注射4 mg/kg BW的LPS,对照组注射等体积的PBS,24 h后取肝脏样品用以检测抗氧化及炎症基因表达量和糖皮质激素受体(GR)蛋白表达量。【结果】①与对照组相比,LPS组乌鳢肝脏白介素-6(IL-6)和核因子-κB p 65(NF-κB p65)基因表达显著上调(P<0.05);与LPS组相比,50、100和200 mg/kg虾青素组肝脏IL-6和NF-κB p 65基因表达水平显著下调(P<0.05),IL-10和核因子-κB抑制蛋白(IκBα)基因表达显著上调(P<0.05)。②与对照组相比,LPS组乌鳢肝脏超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)、过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽巯基转移酶(GST)基因相对表达量显著降低(P<0.05);与LPS组相比,50、100和200 mg/kg虾青素组SOD、CAT、GST和GPx基因表达水平升高,除50 mg/kg虾青素组SOD基因相对表达量差异不显著外,其余差异均显著(P<0.05)。③LPS组乌鳢肝脏磷酸化NF-κB p65(p-NF-κB p65)蛋白表达量显著高于对照组(P<0.05);与LPS处理组相比,50、100和200 mg/kg虾青素组p-NF-κB p65蛋白表达量显著下调(P<0.05),同时磷酸化糖皮质激素受体(p-GR)蛋白表达量显著上调(P<0.05)。【结论】50~200 mg/kg虾青素可通过GR-NF-κB途径缓解LPS诱导的乌鳢肝脏炎症和氧化损伤。

盐皮质激素受体拮抗剂在糖尿病肾病治疗中的研究进展

随着人们生活水平的提高,糖尿病的患病率正在迅速增加。目前全球确诊糖尿病病例数约为4.22亿,预计到2040年将达到6.4亿,糖尿病肾病发病率和患病率也将随之增加[1]。对糖尿病肾病患者治疗的目的主要是保护肾脏功能和降低终末期肾病、心血管事件和死亡风险。

苔黑酚葡萄糖苷通过抑制糖皮质激素受体入核保护地塞米松诱导成骨细胞损伤作用

目的 考察苔黑酚葡萄糖苷对地塞米松(dexamethasone,DEX)诱导成骨细胞损伤的保护作用,并探讨其调控机制。方法 从新生小鼠颅盖骨提取并培养原代成骨细胞(osteoblast,OB),用DEX(1μmol·L^(-1))诱导成骨细胞损伤为模型。采用CCK-8法测定不同浓度苔黑酚葡萄糖苷及有无DEX干预下对成骨细胞增殖的影响;采用试剂盒进行成骨细胞碱性磷酸酶(ALP)染色和ALP活性测定;采用茜素红S染色观察骨矿化结节的形成;采用Annexin V-FITC法检测细胞凋亡情况;采用免疫荧光结合激光共聚焦显微镜观察细胞内糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor,GR)的入核情况;采用Western blot法检测GR在细胞核、细胞质和全细胞中的蛋白表达,以及细胞中成骨特征蛋白CollagenⅠ、Runx2、Osterix(Osx)和Dlx5的表达。结果 与对照组相比,DEX组成骨细胞增殖、分化和矿化均明显降低(P<0.05、0.01),细胞凋亡明显升高(P<0.01);与模型组相比,苔黑酚葡萄糖苷组成骨细胞增殖、分化和矿化均明显升高(P<0.01),细胞凋亡明显降低(P<0.05)。与对照组相比,DEX组成骨细胞中GR在核内的表达明显升高(P<0.01),而GR在全细胞和细胞质中的表达明显降低(P<0.01),同时成骨特征蛋白表达也明显降低(P<0.01);与模型组相比,苔黑酚葡萄糖苷组GR在成骨细胞核内的表达明显降低(P<0.01),而GR在全细胞和细胞质中的表达明显升高(P<0.01),成骨特征蛋白的表达均明显升高(P<0.01),且呈剂量依赖关系。结论 苔黑酚葡萄糖苷能够改善DEX诱导的成骨细胞增殖、分化和矿化的抑制作用,并减少其凋亡,其作用机制与苔黑酚葡萄糖苷抑制GR入核,从而调控成骨相关蛋白表达有关。

米非司酮通过抑制糖皮质激素受体缓解应激后抑郁样行为的研究

目的:探讨米非司酮(mifepristone,RU486)与中缝背核区域内糖皮质激素(glucocorticoid,GC)受体在调控抑郁样行为症状中的作用,为抑郁症的治疗提供新的治疗靶点。方法:将8周龄健康雄性C57BL/6J小鼠32只分为对照组(n=8)、模型组(n=8)、溶媒组(n=8)和RU486组(n=8)。首先采用单一刺激禁锢法建立应激小鼠模型,采用高架十字迷宫实验和悬尾实验检测小鼠行为学改变,然后选取中缝背核脑组织制备冰冻切片,采用免疫荧光染色法检测小胶质细胞和GC受体的激活情况。结果:①高架十字迷宫实验结果表明,与对照组相比,模型组小鼠处于闭臂的时间占比明显增多,差异具有统计学意义(P<0.05)。悬尾实验结果表明,与对照组相比,模型组小鼠静止时间明显增加,差异具有统计学意义(P<0.05)。②免疫荧光染色结果显示,应激后小鼠中缝背核区域内GC受体荧光占比增加(P<0.05),同时应激后中缝背核区域内小胶质细胞荧光占比上升(P<0.05),且激活荧光占比增多(P<0.05)。③腹腔注射RU486后,可见中缝背核区域内GC受体荧光占比减少(P<0.05),小胶质细胞荧光占比无明显改变(P>0.05)、激活荧光占比降低(P<0.05),抑郁样行为学表现减轻。结论:RU486通过激活中缝背核区域内小胶质细胞,缓解抑郁样行为,为治疗抑郁症提供了新的治疗靶点和治疗药物。