盐酸地尔硫䓬异构体杂质合成研究

介绍重要心血管药物盐酸地尔硫䓬特性用途,叙述了盐酸地尔硫䓬合成过程中重要中间体(2S-cis)-(+)-2,3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧苯基)-1,5-苯并硫氮杂䓬-4(5H)-酮需要控制的3个异构体的制备方法,该方法收率高,成本低,操作简单,为制备盐酸地尔硫䓬中间体异构体杂质对照品提供了有效制备方法。

盐酸地尔硫䓬骨架缓释片的制备与释药机制研究

目的筛选盐酸地尔硫䓬骨架缓释片的处方,并研究其释药机制。方法采用单因素考察对骨架缓释片的处方进行筛选和优化,并对其质量和体外释药机制进行研究。结果联合应用两种不同分子量的PEO作为骨架材料制备盐酸地尔硫䓬骨架缓释片,每片含盐酸地尔硫䓬90 mg,该处方片剂硬度为7~9 kg,0~12 h释药曲线符合Hixson-Crowell模型。结论该骨架片制备工艺简单,具有良好的缓释效果。

盐酸地尔硫䓬联合心宝丸治疗冠状动脉微血管疾病的临床研究

目的探讨盐酸地尔硫䓬联合心宝丸对冠状动脉微血管病变(coronary microvascular disease,CMVD)的疗效。方法选择2020年8月至2022年8月河北工程大学附属医院收治的198例CMVD心绞痛患者作为研究对象,随机数表法分为对照组(盐酸地尔硫䓬治疗)和干预组(盐酸地尔硫䓬+心宝丸治疗),每组99例。比较两组的总有效率;比较治疗前后血液流变学、血管内皮功能、血清内皮细胞特异分子(endothelial cell specific molecule,ESM)1、脂肪特异性丝氨酸蛋白酶抑制剂(visceral adipose tissue-derived serine protease inhibitor,Vaspin)水平及不良反应的发生情况。结果干预组的总有效率高于对照组;干预组的全血高切黏度、全血低切黏度、血栓调节蛋白、血管性血友病因子、内皮素-1以及ESM1水平均低于对照组,而纤维蛋白原、红细胞压积以及Vaspin水平均高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。两组治疗期间未观察到药物相关性不良反应。结论盐酸地尔硫䓬联合心宝丸可提高对CMVD的疗效,改善血流动力学指标,保护血管内皮功能,调节Vaspin及ESM1表达水平,具有良好的安全性。

通腑清浊舒心方加减联合盐酸地尔硫[艹卓]片治疗冠心病心绞痛临床研究

目的:观察通腑清浊舒心方加减联合盐酸地尔硫[艹卓]片治疗冠心病心绞痛的临床疗效。方法:选取100例冠心病心绞痛患者,按随机数字表法分为对照组和观察组各50例。对照组采用盐酸地尔硫[艹卓]片治疗,观察组在对照组基础上给予通腑清浊舒心方加减治疗。评价2组临床疗效,比较2组治疗前后全身血管阻力(SVR)、血浆可溶性CD105(sCD105)、内皮素-1(ET-1)水平。结果:观察组总有效率为96.00%,高于对照组84.00%(P<0.05)。治疗前,2组SVR、sCD105、ET-1水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,2组SVR、s CD105、ET-1水平较治疗前降低(P<0.05),且观察组SVR、sCD105、ET-1水平低于对照组(P<0.05)。结论:通腑清浊舒心方加减联合盐酸地尔硫[艹卓]片治疗冠心病心绞痛能有效改善患者的心血管功能,降低炎症反应,提高临床疗效。

盐酸地尔硫卓片与益心舒片对稳定型冠心病心绞痛CX3CL1、Vaspin表达水平的影响

目的:研究探讨盐酸地尔硫卓片与益心舒片对稳定型冠心病心绞痛治疗效果及趋化因子(CX3CL1)、丝氨酸蛋白酶(Vaspin)表达水平的影响。方法:选取2020年1月~2021年12月天津市黄河医院内科急诊收治的120例稳定型冠心病心绞痛患者,分为对照组和观察组,各60例。对照组以盐酸地尔硫卓治疗,观察组增加益心舒片治疗。综合评估两组患者的临床疗效、中医症候积分、血液流变学指标、CX3CL1、Vaspin水平、治疗安全性等。结果:观察组总有效率为91.67%(55/60),高于对照组患者为76.67%(46/60),差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后观察组中医症候积分包括胸闷气短、乏力无华、头晕目眩、舌红少苔均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后,观察组血液流变学各项指标水平均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后,观察组CX3CL1、Vaspin表达水平均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。结论:盐酸地尔硫卓片联合益心舒片治疗稳定型冠心病心绞痛有较好的治疗效果,可降低患者中医症候程度,降低血液黏度,抑制CX3CL1、Vaspin表达水平,且不良反应发生率较低。

国产盐酸地尔硫缓释胶囊的药代动力学的研究

目的：评价地尔硫Zhuo缓释胶囊在中国人体内的药代动力学特性。方法：对12名健康志愿者进行了国产盐酸地尔硫Zhuo缓释胶囊单剂量和多剂量的体内药代动力学的研究。地尔硫Zhuo及代谢产物N-去甲基地尔硫Zhuo(Ma)和去乙酰基地尔硫Zhuo(M1)的血药浓度采用高效液相色谱法测定。结果：国产盐酸地尔硫Zhuo缓释胶囊在中国人体内的血药浓度曲线无论是单剂量还是多剂量均呈一级释放一级吸收的单室模型。主要动力学参数；单剂量试验。消除速率常数ke为0.094±0.027^-1;tmax为5.80±1.14h;Cmax为42.90±17.91μg·L^-1,AUC0-∞54.20±246.41μg·h·L^-1。多剂量试验；消除速率常数ke为0.080±0.028h^-1;tmax为4.58±1.14h;Cmax为151.6±71.27μg·h·L^-1;AUC0-τ分别为1271.1±574.1μg·h·L^-1。Css'min为98.68±42.88μg·L^-1;DF为37.80%±20.34%。结论：比较单剂量用药和多剂量用药的药代动力学参数，提示地尔硫Zhuo多剂量用药可能在体内出现明显的蓄积，临床用药时应注意药物不良反应的监护。

盐酸地尔硫卓缓释片的制备及释药因素考察

目的制备日服1次的盐酸地尔硫卓缓释片并对释药因素进行考察。方法分别单独采用羟丙基甲基纤维素(HPMC)、联合应用HPMC与羧甲基纤维素钠(CMC-Na)作为基本骨架材料制备盐酸地尔硫卓缓释片,并对影响释药的因素进行考察。结果HPMC规格、压片压力对药物的释放几乎无影响;HPMC用量、稀释剂用量对药物的释放产生一定的影响;CMC-Na用量对药物的释放有较大影响。结论HPMC和CMC-Na联合应用可以有效地解决水易溶性药物盐酸地尔硫卓释药快的问题,加入一定比例的微晶纤维素(MCC)能促进药物中后期释放,以制备日服1次的盐酸地尔硫卓缓释片。

酸碱双点电位法测定盐酸地尔硫芏卓的含量

目的 :建立测定盐酸地尔硫芏卓 含量的新方法。方法 :采用酸碱双点电位滴定法。结果 :该法含量测定和药典法一致。结论 :该法具有所需仪器简单、测定快速、准确等特点 ,可作为盐酸地尔硫芏卓 的质量控制方法。

盐酸地尔硫爆破型脉冲控释片研究

目的 以盐酸地尔硫为 (diltiazemhydrochloride,DIL)模型药物 ,研制爆破型脉冲控释片并考察其体内外脉冲释药特性。方法 以乙基纤维素和丙烯酸树脂 (EudragitL)为包衣材料 ,采用薄膜包衣法 ,制备含盐酸地尔硫6 0mg的脉冲控释片。通过体外释放度实验 ,考察了处方因素对脉冲控释片体外释放的影响 ;通过吸水实验确定了脉冲控释片的释药机理 ;以高效液相色谱法测定 8名受试者的体内血药浓度 ,研究脉冲控释片的体内药代动力学和生物利用度。结果 片芯处方、包衣组成和包衣厚度影响盐酸地尔硫的脉冲释放。该制剂在体外延迟释放时间T1 0 为 4 4h ,释放至最大的时间Trm 为 8 0h ,脉冲释放时间Trm - 1 0 为 3 6h ;其体内的延迟释放时间Tlag为 4 9h ,达峰时间Tmax为 8 0h ,从开始释放到达峰的时间Tpsi为 3 1h。脉冲控释片的相对生物利用度为 10 5 %。结论 盐酸地尔硫爆破型脉冲控释片在体内外都具有脉冲释放特性。

盐酸地尔硫控释胶囊在健康志愿者的人体药动学与生物等效性研究

目的 研究国产和进口盐酸地尔硫控释胶囊在健康人体内的代谢动力学过程 ,并评价这两种制剂的生物等效性。方法 单剂量 (180mg)、多剂量 (180mg·d-1× 6d)试验各选 2 0例受试者 ,受试者随机分组、自身对照口服药物 ,采用反相HPLC测定血浆中地尔硫的浓度。结果 单剂量时 ,参比制剂与受试制剂主要药动学参数cmax分别为 (80 .8± 2 5 .0 )及 (89.0±2 5 .6 ) μg·L-1;tmax分别为 (5 .75± 2 .0 2 )及 (6 .0 0± 2 .5 5 )h ;t1/2 分别为 (11.4 4± 1.4 1)及 (10 .80± 1.4 4 )h ;AUC0～t分别为(16 35 .6± 35 5 .7)及 (16 10 .5± 311.7) μg·h·L-1;AUC0～∞ 分别为 (16 81.1± 35 6 .9)及 (16 4 8.8± 312 .1) μg·h·L-1;受试制剂相对于参比制剂的生物利用度F为 (10 0 .0± 17.1) %。多剂量时 ,参比制剂与受试制剂主要药动学参数cmax分别为 (177.6± 4 7.0 )及 (16 4 .3± 36 .8) μg·L-1;cmin分别为 (44 .3± 16 .3)及 (40 .3± 14 .7) μg·L-1;tmax分别为 (3.88± 2 .2 1)及 (3.73±2 .2 0 )h ;t1/2 分别为 (10 .2 7± 3.0 5 )及 (10 .73± 2 .72 )h ;AUCSS分别为 (2 32 8.9± 6 37.3)及 (2 16 8.8± 5 4 4 .5 ) μg·h·L-1;cav分别为 (97.0± 2 6 .6 )及 (90 .4± 2 2 .7) μg·L-1;

盐酸地尔硫缓释片的制备及体外释放度

以羟丙基甲基纤维素为凝胶骨架材料 ,以淀粉 糊精混合物及乳糖为填充剂 ,采用湿法制粒压片 ,制备了盐酸地尔硫缓释片 ,并对其释放度进行了测定 .所制备的缓释片在释放 90 %之前的释放符合Higuchi方程 .片剂中羟丙基甲基纤维素的含量及稀释剂的种类与含量对药物的释放速度有较大影响 ,而压片力对药物的释放速度无明显影响 .

盐酸地尔硫延迟起释型缓释片的研制

目的 制备盐酸地尔硫 (diltiazamhydrochloride,DIL)延迟起释型缓释片 ,解析释药机制 ,并考察外衣层组成对药物释放的影响。方法 用干压包衣技术制备盐酸地尔硫的延缓片 ,用释药时滞 (Tlag)及释药速率常数 (k)将各因素 (外衣层中的HPMC用量和粘度 ,PVPK30用量、EC粘度及压片压力 )对药物的释放效果进行评价。结果HPMC用量或粘度增大 ,Tlag延长 ,k减慢 ;PVPK30用量增大 ,Tlag减短 ,k加快 ;在一定范围内EC粘度及压片压力波动对释药行为无影响。结论 延缓片中药物主要是通过溶蚀机制释放 ,外衣层的溶蚀速率是决定释药时滞的关键因素。

HPLC测定盐酸地尔硫[艹卓]延迟缓释微丸胶囊的含量及有关物质检查

目的:用高效液相色谱法测定盐酸地尔硫(艹卓)延迟缓释微丸胶嶷含量和有关物质。方法:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以缓冲液(取d-樟脑磺酸1.16 g,用0.1 mol·L^(-1)醋酸钠溶液溶解并稀释至1000 mL,用0.1 mol·L^(-1)氢氧化钠溶液调节 pH 至6.2)-乙腈-甲醇(1∶1∶1)为流动相;流速为1.0 mL·min^(-1);检测波长为236nm。结果:盐酸地尔硫(艹卓)的线性范围为10.19～203.8μg·mL^(-1),r=0.9999;平均回收率(n=9)为99.8%;重复性 RSD 为0.44%。结论:该法操作简便,结果准确可靠,可用于盐酸地尔硫(艹卓)缓释微丸胶囊的含量测定和有关物质检查。

盐酸地尔硫结肠释药片的研制

以丙烯酸树脂 和乙基纤维素为包衣材料 ,采用锅包衣法制得盐酸地尔硫口服结肠释药片。通过正交设计和体外释放度实验 ,考察处方和工艺对结肠定位释药的影响。结果表明影响片子释药时滞的主要因素是包衣液处方中丙烯酸树脂 与乙基纤维素的比例 ,比例越小 ,时滞效应越强。通过调整处方和工艺 ,可制得在酸性条件下不释药 ,在模拟胃肠液 p H条件下经 5～ 6 h时滞后形成爆破释药的结肠释药片。

钙拮抗剂盐酸地尔硫卓对小鼠吗啡戒断反应及血清单胺类递质的影响

目的··:观察盐酸地尔硫卓对小鼠吗啡戒断反应及血清单胺类递质的影响。方法·· :皮下注射(sc)定量吗啡,建立小鼠吗啡依赖模型;腹腔注射(ip)纳洛酮催瘾。根据小鼠戒断反应中出现跳跃反应的潜伏期和跳跃次数评定戒断反应的强度。用荧光分光光度计检测血中单胺类递质含量。结果··:3种不同剂量(25、50、100mg·kg-1)的盐酸地尔硫卓对小鼠吗啡戒断反应有明显抑制作用 ,并呈量效关系。结论··:100mg·kg-1的盐酸地尔硫卓可抑制小鼠吗啡戒断反应 。

盐酸地尔硫延缓释微丸组合胶囊体外释药特性的研究

目的对自制两种盐酸地尔硫(?)微丸及其组合成的延缓释胶囊的释药动力学进行解析,并对微丸释药机制进行初步研究。方法采用非线性最小二乘法模型嵌合通用程序对各累积释放百分数进行模型嵌合,根据最小AIC值和最小偏差平方和原则,选择最佳释药动力学方程,并将结果与线性方程拟合结果比较;根据方程拟合结果判断微丸的释药机制,采用电镜扫描观察微丸溶出前后形态学变化,并以微丸1为例考察不同渗透压介质中微丸释药行为,推测微丸的释药机制。结果非线性最小二乘法进行模型嵌合消除了线性方法进行模型嵌合时的权重问题,拟合方法更加准确,两种微丸及其组合胶囊均符合Hixson-Crower方程;而微丸释药机制主要以骨架溶蚀机制为主,并由Peppas方程拟合结果得以证明。结论采用非线性最小二乘法拟合释药动力学方程得到的理论值更接近真实值,说明由非线性最小二乘法模型嵌合通用程序得到的动力学方程能准确表征微丸的释药动力学。

注射用盐酸地尔硫的HPLC测定

采用 HPL C法测定注射用盐酸地尔硫的含量及有关物质。色谱柱为 Diamonsil C1 8( 15 0 mm× 4.6 m m,5μm ) ,0 .1m ol/ L醋酸钠缓冲液 ( p H6 .2 ) -甲醇 -乙腈 ( 5∶ 6∶ 6 )为流动相 ,检测波长为 2 40 nm。检测限为 0 .2 ng,线性范围为 6～ 14μg/ ml( r=0 .9998) ,RSD为 0 .11% ,平均回收率为 10 0 .2 % ,RSD为 0 .5 2 %。

流动注射-化学发光法测定盐酸地尔硫卓

发现了盐酸地尔硫卓在过硫酸钾-鲁米诺化学发光反应体系中的后化学发光反应。据此发现建立了利用后化学发光反应测定盐酸地尔硫卓的流动注射化学发光新方法。方法的线性范围为3.0×10-6～1.0×10-4g/mL,检出限为3×10-7g/mL,对6.0×10-5g/mL的盐酸地尔硫卓标准溶液进行11次平行测定的相对标准偏差为1.6%。方法已用于盐酸地尔硫卓片剂中盐酸地尔硫卓含量的测定。

两点电位滴定法测定盐酸地尔硫的含量

目的 建立测定盐酸地尔硫 艹卓 的新方法。方法 采用两点电位滴定法。结果 该法和药典规定的HPLC测定结果一致。结论 所建方法简便 ,准确 ,适用于盐酸地尔硫 艹卓

盐酸地尔硫与乌拉地尔治疗高血压急症的对比研究

目的:观察微泵静脉推注盐酸地尔硫或乌拉地尔治疗高血压急症对血浆N-末端B型利钠肽原(NT-proBNP)及血压、心率的影响。方法:67例高血压急症患者随机分为盐酸地尔硫组(n=34)和乌拉地尔组(n=33)。盐酸地尔硫组用盐酸地尔硫(合贝爽)100 mg溶于0.9%氯化钠注射液100 ml中静脉泵入,速度为5～15μg.kg-1.min-1。乌拉地尔组选用乌拉地尔(亚宁定)100 mg溶于0.9%氯化钠注射液100 ml中静脉泵入,速度为2～8μg.kg-1.min-1。两组患者于治疗前、用药后2 h、用药后8 h采血检测血浆NT-proBNP,同时监测两组患者血压、心率变化。结果:两组患者血压较治疗前均明显降低。治疗前患者血浆NT-proBNP显著升高,用药后2 h、8 h两组患者NT-proBNP、心率均降低,且盐酸地尔硫组较乌拉地尔组下降更明显。结论:盐酸地尔硫和较乌拉地尔对治疗高血压急症降压效果相似,但盐酸地尔硫在降低血浆NT-proBNP及减慢心率方面效果更显著。