盐酸头孢吡肟精氨酸混粉工艺研究

以结晶温度、磨网孔径、混粉比例等条件为考察因素,盐酸头孢吡肟粒度为考察指标,优化了盐酸头孢吡肟精氨酸混粉工艺。优化的混粉工艺为:结晶温度9.0℃、磨网孔径1.0mm、混粉比例1∶0.590、混粉转速8.1r/min、混粉时间45min、震荡强度65%。所得产品易于制剂分装,适用于工业化生产。

盐酸头孢吡肟中间体7-MPCA残留的测定方法

建立了用高效液相色谱仪测定反应液中关键中间体7-氨基-3-[(1-甲基四氢吡咯)甲基]-3-头孢-4-羧酸盐酸盐残留含量的分析方法,能够更好地控制盐酸头孢吡肟合成过程中的反应终点,及时进行下步工艺操作。经过验证,该方法具有较好的专属性、精密度和耐用性,操作简单,重复性好,可为盐酸头孢吡肟中间体7-MPCA残留检测提供试验依据。

盐酸头孢吡肟精氨酸混粉均匀度研究

盐酸头孢吡肟是第四代头孢菌素,对多种革兰阳性和阴性菌,包括肠杆菌属、绿脓杆菌和其它非发酵性杆菌、嗜血杆菌属、葡萄球菌等均有较强的抗菌活性。精氨酸作为助溶剂,盐酸头孢吡肟常与适量精氨酸进行混粉,形成盐酸头孢吡肟(精氨酸)(即注射用盐酸头孢吡肟)。通过对盐酸头孢吡肟结晶过程的优化,使盐酸头孢吡肟粒度与助溶剂粒度相匹配,再通过优化与精氨酸的混合过程,使其混粉后含量均匀,优化工艺不仅操作简单,稳定可行,还降低了生产成本,适用于产业化生产。

盐酸头孢吡肟的合成

以7-ACA为起始原料,经六甲基二硅胺烷保护羧基和氨基、三甲基碘硅烷进行取代后与N-甲基吡咯烷反应以及脱保护制得(6R,7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐,再以丙酮为溶剂与苯并噻唑硫醇活性酯(MAEM)缩合制得盐酸头孢吡肟,总收率59.4%。

利用NMR测定盐酸头孢吡肟中杂质的含量

头孢吡肟是具有广谱抗菌活性的第四代头孢菌素抗生素 ,在合成过程中往往伴随同分异构体杂质的生成 .为了进行质量控制 ,本文利用各种NMR技术对盐酸头孢吡肟及杂质进行了1 H和1 3C的谱线归属 ,并测定杂质的含量为 30 .39% .

盐酸头孢吡肟的合成

以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料,二氯甲烷和环己烷为溶剂,三甲基氯硅烷(TMSCl)为保护剂,与N-甲基吡咯烷(NMP)和三甲基碘硅烷(TMSI)制成的季铵盐中间体反应,脱保护后成盐得中间体7-氨基-3-(1-甲基-1-四氢吡咯)甲基-3-头孢-4-羧酸盐酸盐(7-MPCA),再与苯并噻唑硫醇活性酯反应,合成目标产物盐酸头孢吡肟。研究硅烷化反应、碘代反应和成盐反应的主要影响因素,进行工艺参数优化。采用红外光谱、元素分析、核磁共振谱和质谱对产物盐酸头孢吡肟进行结构表征。研究结果表明:该工艺原材料易得,反应条件温和,且操作简单,以7-ACA的质量计盐酸头孢吡肟的总收率为74.6%。

利用LC-MS/MS法快速鉴定盐酸头孢吡肟中的同分异构体杂质

目的 建立应用LC MS/MS技术快速鉴定盐酸头孢吡肟原料药中的同分异构体杂质的方法。方法 以乙腈 10mmol·L-1乙酸铵(5∶95)为流动相经C18柱分离,通过电喷雾串联质谱在线检测,获得相关的色谱和质谱信息。结果 在所建立的条件下,盐酸头孢吡肟及其同分异构体杂质获得有效分离,主成分和其同分异构体杂质的保留时间分别为 15 28min和 9 18min,同时它们的二级质谱产物离子信息及其裂解方式呈现明显的差异。结论 本法能快速、准确地分离鉴定盐酸头孢吡肟原料药中的同分异构体杂质,从而可以对其原料药进行质量控制。

盐酸头孢吡肟的合成

以 7 ACA为原料 ,经“一勺烩”得到关键中间体 7 氨基 3 [(1 甲基 1 吡咯烷 )甲基 ]头孢 3 烯 4 羧酸盐酸盐 (Ⅶ ) ,Ⅶ与苯并噻唑硫醇活性酯 (Ⅷ )缩合得到第四代头孢菌素类抗生素盐酸头孢吡肟 ,总收率为 2 4 7%。

气相色谱测定盐酸头孢吡肟中残留甲醇、乙醇和丙酮的含量

目的建立用气相色谱（GC）测定盐酸头孢吡肟中残留溶剂甲醇、乙醇和丙酮的方法。方法采用GDX—101色谱柱（3mm×2m），N2为载气，氧焰离子化检测器，N，N-二甲基甲酰胺-水（8：2）为溶剂，直接进样，外标法计算残留溶剂的含量。结果甲醇、乙醇和丙酮均完全分离；甲醇在15—300μg·ml^-1,乙醇和丙酮在25—500μg·ml^-1的范围内线性关系良好，r分别为0．9981、0．9997、0．9990；平均加样回收率甲醇为98．51％（RSD=1．29％，n=5），乙醇为100．9％（RSD=2．37％，n=5），丙酮为97．09％（RSD=3．31％，n=5）；检测限分别为3．0、1．0、20．0μg·ml^-1。结论方便简便、重复性好，结果准确。

盐酸头孢吡肟中N-甲基吡咯烷测定方法的比较

目的:比较HPLC和GC法测定盐酸头孢吡肟中杂质N-甲基吡咯烷(NMP)的优劣。方法:分别采用HPLC法和GC法对盐酸头孢吡肟中的NMP进行测定,并对HPLC法中供试品溶液的降解情况进行了反应动力学分析。结果:3批样品中NMP的含量在HPLC法测定结果均为0.05％,GC法分别为0.006％,0.005％和0.005％,两者相差约10倍。HPLC法的供试品溶液中盐酸头孢吡肟的降解反应呈近似零级反应,即NMP的生成速率恒定,每小时增加约为0.084%。HPLC法测定的是盐酸头孢吡肟水溶液中的NMP,其含量实际在不断增加,而GC法测定的是盐酸头孢吡肟固体中氯仿提取的NMP,其含量基本不变。结论:GC法测定盐酸头孢吡肟中NMP较为合理。

盐酸头孢吡肟注射液治疗急性细菌性感染的临床疗效

目的:评价国产盐酸头孢毗肟注射液治疗急性细菌性感染的有效性和安全性。方法:采用随机单盲,平行对照的多中心研究。共入选急性细菌性感染患者74例,分为两组。试验组(n=38)予国产盐酸头孢吡肟1．0- 2．0 g,bid;对照组(n=36)予进口盐酸头孢吡肟1．0-2．0 g,bid,疗程均为7-10 d。结果:试验组和对照组总痊愈率分别为50．0％和55．6％,有效率分别为89．5％和88．9％。两组细菌清除率分别为87．0％和92．3％(P>0．05)。两组不良反应发生率分别为10．5％与13．9％,主要表现为恶心、呕吐、转氨酶升高、皮疹,偶见白细胞、血红蛋白下降。结论:国产盐酸头孢吡肟注射液治疗急性细菌性感染临床疗效确切,安全性较好。

注射用盐酸头孢吡肟与硫酸头孢噻利治疗中重度社区获得性肺炎的临床疗效分析

目的探讨注射用盐酸头孢吡肟与硫酸头孢噻利治疗中重度社区获得性肺炎的临床疗效。方法随机选取于2013年4月~2015年4月收治的77例社区获得性肺炎患者作为本次研究对象,按入院时间随机分为观察组39例,对照组38例。观察组采用盐酸头孢吡肟治疗,对照组采用硫酸头孢噻利治疗,比较两组患者治疗后各项临床症状恢复时间及临床疗效,记录两组患者病原菌清除率和不良发应发生情况。结果 77例患者在治疗前,观察组分离致病菌36株,对照组分离致病菌35组。其中,革兰氏阳性菌56株,革兰氏阴性菌13株,真菌2株;治疗后,观察组患者病原菌清除率达86.11%,对照组病原菌清除率为80.00%,两组患者病原菌清除率比较无统计学意义（P〉0.05）。治疗后,观察组患者治愈28例,治愈率71.79%,总有效率92.31%;对照组4例患者治疗无效,治愈率为50.00%,总有效率89.47%,临床疗效较观察组差,但两组比较无统计学意义（P〉0.05）。观察组患者体温恢复正常平均在（4.32±0.89）d,对照组平均（4.93±1.35）d,观察组患者各项体征恢复正常时间均明显短于对照组,两组比较有统计学意义（P〈0.05）。观察组治疗后,总不良反应发生率为12.82%,对照组为10.53%,两组比较无统计学意义（P〉0.05）。结论注射用盐酸头孢吡肟和硫酸头孢噻利治疗社区获得性肺炎均有一定疗效,但盐酸头孢吡肟对于病原菌的清除率更高,患者各项体征恢复时间短,临床疗效更好,同时不良反应少且较轻,安全性高,有利于病情控制和预后,临床治疗中可作首先药物。

HPLC法测定注射用盐酸头孢吡肟中2-巯基苯并噻唑

目的 建立HPLC法测定注射用盐酸头孢吡肟中2-巯基苯并噻唑基因毒性杂质含量的方法。方法 HPLC法,采用Inertsil ODS-3柱(250 mm×4.6 mm,5μm),以50 mmol/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调pH值至6.25)-甲醇-80%乙腈(60:10:30,V/V/V)为流动相,等度洗脱,流速为1 mL/min,柱温为35℃,检测波长为320 nm,进样体积为10μL。结果 2-巯基苯并噻唑在浓度0.01~102.9μg/m L范围内,呈良好的线性关系,回归方程y=70652x+2167.2,相关系数r=0.9999;定量限为0.3 ng,检测限为0.1 ng,回收率均值(n=9)为91.7%。结论 本方法专属性强、准确、快捷、灵敏且耐用性良好,为测定注射用盐酸头孢吡肟中2-巯基苯并噻唑含量的有效补充检测与定量方法,并为该产品临床应用安全性提供保障。

盐酸头孢吡肟的核磁共振谱分析

应用 DEPT、COSY、HMQC、HMBC核磁共振技术 ,对盐酸头孢吡肟的 1 HNMR和 1 3CNMR谱的信号进行了全归属 ,确证了其结构。

盐酸头孢吡肟的HPLC测定及有关物质检测

目的:建立盐酸头孢吡肟的HPLC测定及有关物质检测方法。方法:采用C18柱(250mm×4 6mm,5μm),流动相为乙腈-0.015mol·L-1戊烷磺酸钠(9:91,pH 4.0),检测波长为258nm,流速0.8mL·min-1。结果:盐酸头孢吡肟在9.4-1 202μg·mL-1浓度范围内,峰面积与浓度呈良好线性关系(r=1.000 0),平均回收率为(100.87±1.69)％,最低检测限为3.55ng。结论:本法简便、专属和重现性好,可用于测定盐酸头孢吡肟含量及有关物质。

高效液相色谱/串联质谱法快速鉴定Z/E盐酸头孢吡肟异构体

采用高效液相色谱/串联质谱技术建立了快速鉴定Z型盐酸头孢吡肟原料药中E型异构体杂质的新方法。以乙腈-醋酸盐缓冲溶液(4∶96)为流动相经C18柱分离,通过高分辨电喷雾串联质谱在线检测,获得了相关的色谱和质谱信息。在所建立条件下,Z型盐酸头孢吡肟及其E型异构体杂质获得了有效分离,保留时间分别为5.22 m in和14.60 m in,同时它们的二级质谱及裂解方式呈现明显差异。本法能在无对照品情况下,快速、准确地分离鉴定盐酸头孢吡肟原料药中的Z/E异构体。

注射用盐酸头孢吡肟中L-精氨酸的HPLC测定

采用 HPL C法测定注射用盐酸头孢吡肟中 L-精氨酸的含量。采用 L i Chrospher Diol色谱柱 (2 5 0× 4 .0 m m,5 μm) ,0 .0 1m ol/L磷酸二氢铵溶液 (用磷酸调节 p H至 2 .0± 0 .1) -乙腈 (30∶ 70 )为流动相 ,检测波长 2 0 6 nm。L-精氨酸在 5 0～ 4 0 0 μg/ml范围内线性关系良好 (r=0 .9999) ;方法的平均回收率为 10 0 .8% (RSD1.0 % )。

苯甲胺作探针的毛细管电泳-间接紫外检测法检测注射用盐酸头孢吡肟中的N-甲基吡咯烷(英文)

建立了毛细管电泳 -间接紫外检测法检测注射用盐酸头孢吡肟中的 N-甲基吡咯烷。毛细管电泳条件 :采用熔融石英毛细管柱 (5 0μm i.d× 6 4 .5 cm,有效柱长为 5 6 cm ) ,以含 0 .0 1mol/ L苯甲胺和 0 .0 2 5 mol/ L甲酸的溶液 (p H3.6 )为背景电解质 ,电压为30 k V,柱温为 2 5℃ ,在 2 14 nm波长处间接检测。选用二乙胺作内标以提高方法的精密度。分离过程中在毛细管的进口处加 2 5 mbar的压力可得到稳定的基线。在选择性、线性、准确度、精密度、耐用性、重复性和检测限等方面 ,对该方法进行了认证。组分迁移时间的 RSD<0 .2 %。 N-甲基吡咯烷在 0 .0 2～ 0 .4 0 mg/ ml的浓度范围内的线性相关系数为 1.0 0 0 0。对照品溶液重复进样的 RSD为0 .9% (n=10 )。对照品溶液和供试品溶液分析的日内精密度 (RSD)分别为 1.6 % (n=10 )和 2 .9% (n=6 )

盐酸头孢吡肟中N-甲基吡咯烷的气相色谱测定法

目的:建立用气相色谱的顶空进样法测定盐酸头孢吡肟中N-甲基吡咯烷残留量。方法:用HP-5,0.53 mm×30 m色谱柱,以氮气为载气,FID检测器,顶空进样,通过外标法计算盐酸头孢吡肟中N-甲基吡咯烷的残留量。结果:盐酸头孢吡肟中检出N-甲基吡咯烷,标准曲线的线性范围为43.4-347.2μg·mL-1,相关系数为0.9997;定量限为4.17μg·mL-1;平均加样回收率为98.8%,RSD为2.8%。结论:本法快速、简便,灵敏度高,分离度好。