盐酸米托蒽醌脂质体注射液治疗外周T细胞淋巴瘤有效性和安全性的多中心、非干预性、双向性队列真实世界研究(MOMENT)

目的评价真实世界中盐酸米托蒽醌脂质体注射液治疗外周T细胞淋巴瘤(PTCL)的有效性和安全性。方法本研究为双向性队列的真实世界研究(MOMENT研究)(中国临床试验注册号:ChiCTR2200062067)。收集2022年1月至2023年1月我国37家医院接受盐酸米托蒽醌脂质体注射液单药或联合治疗的198例患者临床资料,其中回顾性队列166例,前瞻性队列32例;初治10例,复发难治188例。总结患者临床特征、疗效及不良事件发生情况,分析总生存(OS)和无进展生存(PFS)情况。结果198例患者接受盐酸米托蒽醌脂质体注射液治疗的中位周期数为3个(范围1~7个);盐酸米托蒽醌脂质体注射液单药治疗28例,联合方案治疗170例。188例复发难治患者中,完全缓解(CR)45例(23.9%),部分缓解(PR)82例(43.6%),疾病稳定(SD)28例(14.9%),疾病进展(PD)33例(17.6%),客观缓解率(ORR)为67.6%(127/188);10例初治患者中,CR 4例(40.0%),PR 5例(50.0%),PD 1例(10.0%),ORR为90.0%(9/10)。中位随访时间为2.9个月(95%CI 2.4~3.7个月),复发难治组及初治组患者的中位PFS和OS时间均未达到。复发难治患者中,盐酸米托蒽醌脂质体注射液不同治疗线数患者的ORR[二线、三线、≥四线分别为74.4%(67/90)、73.9%(34/46)、50.0%(26/52)]比较,差异有统计学意义(P=0.008)。198例PTCL患者中,182例(91.9%)发生了至少1次治疗相关的不良事件,≥3级不良事件发生率为66.7%(132/198),主要以血液学不良事件为主。≥3级血液学不良事件主要包括淋巴细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、白细胞数降低及贫血;非血液学不良事件多为1~2级,主要包括色素沉着障碍和上呼吸道感染。结论采用含盐酸米托蒽醌脂质体注射液方案治疗PTCL具有确切的疗效,且耐受性较好,是PTCL患者新的治疗选择。

盐酸米托蒽醌脂质体注射液治疗外周T细胞淋巴瘤中国专家共识

盐酸米托蒽醌脂质体注射液是一种新型蒽环类药物脂质体制剂,于2022年1月在我国获批上市,用于既往至少经过一线标准治疗的复发或难治外周T细胞淋巴瘤成年患者。自上市以来,多项临床研究显示含盐酸米托蒽醌脂质体注射液方案治疗外周T细胞淋巴瘤具有良好的效果,可改善患者预后。为进一步规范盐酸米托蒽醌脂质体注射液在外周T细胞淋巴瘤治疗中的临床应用,专家组成员结合盐酸米托蒽醌脂质体注射液应用现状及临床研究数据,制定了本共识,供临床医师参考。

自体荧光联合示踪用盐酸米托蒽醌注射液在甲状腺术中识别甲状旁腺的临床应用

目的:在甲状腺术中,评估近红外自体荧光成像技术(NIRAF)联合示踪用盐酸米托蒽醌注射液(MHI)能否提高甲状旁腺的识别率,从而降低甲状腺术后低钙血症及甲状旁腺功能减退的发生率。方法:前瞻性连续选取2022年10月—2023年3月在潍坊市益都中心医院行甲状腺手术治疗的患者80例,根据入院时间随机将患者分为联合组和对照组,每组40例。联合组术中于甲状腺内注射MHI 0.6 mL并联合NIRAF识别甲状旁腺,对照组仅于术中使用NIRAF。比较两组术前血钙、甲状旁腺激素(PTH)水平,术中甲状旁腺识别准确率、自体移植率,术后甲状旁腺激素(PTH)、血钙水平、甲状旁腺误切率及低钙症状发生率。结果:联合组行甲状旁腺移植术4例(10.0%),对照组12例(30.0%),两组之间差异有统计学意义(χ^(2)=3.828,P=0.049)。联合组甲状旁腺识别准确率高于对照组(98.11%比85.96%,χ^(2)=3.899,P=0.048),且联合组存在误切甲状旁腺2例(5.0%),对照组10例(25.0%),两组对比差异有统计学意义(χ^(2)=4.804,P=0.028)。术后1 d,联合组及对照组血钙水平分别为(2.24±0.11)mmol/L及(2.16±0.17)mmol/L,PTH水平分别为(27.18±11.77)ng/L及(18.57±9.55)ng/L,差异均有统计学意义(P<0.05)。术后3 d,联合组血钙水平为(2.32±0.17)mmol/L,对照组为(2.23±0.12)mmol/L;联合组PTH水平为(33.03±7.88)ng/L,对照组为(24.89±9.29)ng/L;两组差异均有统计学意义(P<0.05)。联合组术后出现手足或口周麻木症状3例(7.5%),对照组10例(25.0%),差异有统计学意义(P=0.034)。结论:自体荧光联合示踪用盐酸米托蒽醌注射液可以有效提高甲状腺术中甲状旁腺识别的准确率,从而避免误切,减少术后低钙血症及甲状旁腺功能减退发生率,降低患者术后手足、口周麻木感的发生,提高患者就医体验。

盐酸米托蒽醌脂质体联合阿糖胞苷治疗多发脏器侵犯髓系肉瘤病1例

髓系肉瘤(MS)是一种少见的由原始粒细胞或不成熟粒细胞在髓外增生和浸润所形成的实体恶性肿瘤,又称为绿色瘤或粒细胞肉瘤[1]。根据是否伴有髓系疾病,MS分为孤立性和白血病性。对于孤立性MS,髓系肿瘤细胞仅浸润骨髓以外组织器官,发病率极低(约为1/50万);同时侵犯多个脏器的MS,临床上更为罕见[2]。目前MS尚无标准治疗方案,且国内外尚未检索到以米托蒽醌脂质体为基础方案治疗MS病的报道。现报道郑州大学附属肿瘤医院/河南省肿瘤医院收治的1例以米托蒽醌脂质体注射液联合中剂量阿糖胞苷治疗多发脏器侵犯MS病患者,分析其临床特点及治疗经过,并复习文献。

盐酸米托蒽醌脂质体制备及其经皮吸收分布规律的研究

目的研究盐酸米托蒽醌脂质体在体经皮给药的透皮规律。方法采用薄膜法制备盐酸米托蒽醌脂质体,测定其粒径、荷电性及包封率;以静脉注射盐酸米托蒽醌水溶液为对照,进行盐酸米托蒽醌脂质体大鼠在体经皮给药实验,用HPLC法测定药物在两组各组织、器官中的浓度,分析经时变化规律。并用3p97程序处理大鼠皮肤药时数据。结果盐酸米托蒽醌脂质体体积平均粒径为50.98nm,荷电性为-16.57mv,包封率可达100%;大鼠在体经皮给药,所得皮肤药-时曲线符合一室模型,2h皮肤中分布达高峰,峰浓度为(2.075±0.098)μg/g,药时曲线下面积为15.01μg·h/g;静脉注射给药,所得皮肤药-时曲线符合二室模型,药时曲线下面积为10.74μg·h/g,与经皮给药组相比,差异有统计学意义(P<0.05)。而其他组织、器官中的药物浓度均远低于对照。结论盐酸米托蒽酯脂质体皮肤局部给药可实现局部皮肤靶向,有望用于治疗恶性皮肤黑色素瘤。

盐酸米托蒽醌多囊脂质体的制备工艺优化及性能

采用均匀设计优化并制备了平均粒径为58.75μm的载盐酸米托蒽醌多囊脂质体。该多囊脂质体粒度分布较窄,球形度好。Zeta电位、相变温度及稳定性考察均表明该体系稳定性强,适于药物的释放体系。渗漏率结果表明相对于室温(37℃),冰箱(4℃)更有利于载药多囊脂质体的保存。盐酸米托蒽醌平均包封率为90.13%,考察了胆固醇及三油酸甘油酯用量对多囊脂质体药物释放的影响,药物释放符合《药典》规定,无突释效应,且具有较好的体外缓释性能。

RP-HPLC测定盐酸米托蒽醌葡萄糖注射液中5-羟甲基糠醛的含量

目的 :采用HPLC测定盐酸米托蒽醌葡萄糖注射液中 5 羟甲基糠醛的含量。方法 :用苯基柱 (3 9mm×30 0mm)为分离柱 ,以水 乙腈 庚烷磺酸钠 (75 0∶2 5 0∶2 5 )为流动相 ,检测波长 2 84nm。结果 :平均回收率 99 9% ,RSD=1.83 % (n =5 ) ,在 0 2～ 5 .0 μg·ml 1范围内呈良好线性关系 ,r=0 .9999。结论 :该方法简便。

星点设计效应面法优化盐酸米托蒽醌脂质体制备工艺

目的 借助星点设计效应面法确定盐酸米托蒽醌脂质体最优制备工艺。方法 采用冷冻干燥-pH梯度法制备盐酸米托蒽醌脂质体,以包封率(Y)为评价指标,考察盐酸米托蒽醌脂质体制备过程中载药温度(X 1)、载药时间(X 2)及药脂比(X 3)对制剂的影响,并以效应面法预测最优的制备工艺。结果 优化制备工艺中载药温度59℃,载药时间14min,药脂比1∶ 6.7(w/w),采用以上工艺制备三批脂质体平均包封率为99.1±0.4%。结论 星点设计效应面法所建立的数学模型可以较好的用于盐酸米托蒽醌脂质体制备工艺的优化。

示踪用盐酸米托蒽醌注射液用于甲状腺癌前哨淋巴结示踪的临床疗效、安全性及药代动力学Ⅰ期试验

目的探究示踪用盐酸米托蒽醌注射液在甲状腺癌根治术中对淋巴结染色、示踪的效果及其安全性和耐受性。方法本研究采用单中心、开放、空白对照试验设计,按剂量递增原则,逐剂量组进行人体耐受性试验和药代动力学试验。前瞻性纳入2016年12月至2017年3月北京协和医院拟行甲状腺癌根治术的患者为受试者,并分为空白对照组和试验组。空白对照组进行常规手术,不注射示踪剂;试验组暴露术野后拟分别在甲状腺腺体注射0.2 mL、0.4 mL、0.6 mL、0.8 mL、1.2 mL示踪用盐酸米托蒽醌注射液,由低至高依次进行5个剂量组的爬坡试验。主要疗效指标为淋巴结示踪率和淋巴结染色率,次要疗效指标为淋巴结染色程度评分和示踪持续成功率。记录给药后受试者体征变化,进行安全性评定。给药前及给药后10 min、20 min、30 min、60 min、90 min、120 min,分别采集受试者静脉血计算药代动力学参数。结果共纳入27例受试者,其中空白对照组3例;试验组0.2 mL、0.4 mL、0.6 mL、0.8 mL、1.2 mL 5个剂量组分别为3例、3例、6例、6例、6例。当试验进行至第3个剂量组(0.6 mL)时,受试者注射部位对药物注射剂量承载已达饱和,终止试验,故实际共15例受试者完成试验。空白对照组均未出现淋巴结染色。试验组中,12例受试者中央区淋巴结全部染色,部分侧颈部淋巴结也出现染色,甲状旁腺不被染色、呈负显影。0.2 mL、0.4 mL、0.6 mL剂量组给药前后淋巴结染色程度评分存在显著性差异(P<0.05),平均淋巴结染色率分别为90.47%、91.67%、91.36%,平均淋巴结示踪率分别为79.17%、100%、98.67%。试验组淋巴结清扫持续时间为5~20 min,均未出现染色的淋巴结褪色,示踪持续成功率为100%。安全性评价中,空白对照组和试验组均未发生严重不良事件,且不良事件发生原因与该示踪剂肯定无关。药代动力学试验显示,该示踪经剂经腺体注射给药后快速被吸收,注射后10 min血液浓度达峰值(最高血药浓度为13.1μg/L),并迅速被消除。结论甲状腺癌根治术中使用0.2~0.6 mL示踪用盐酸米托蒽醌注射液,可起到较好的淋巴结示踪作用,且安全性高、耐受性好。

示踪用盐酸米托蒽醌注射液与核素用于乳腺癌前哨淋巴结活检的疗效对比研究

背景与目的:国内外指南均推荐核素用作前哨淋巴结活检术(sentinel lymph node biopsy,SLNB)示踪剂,但多种原因导致该技术在国内未得到普及。示踪用盐酸米托蒽醌注射液(mitoxantrone hydrochloride injection for tracing,MHI)是一种新型乳腺癌前哨淋巴结(sentinel lymph node,SLN)示踪剂,其在乳腺癌SLNB中的效果尚未明确。本研究是一项大样本阳性对照临床试验,旨在评价MHI和核素在SLNB中的示踪差异。方法:试验纳入了2019年12月—2020年7家医院的早期乳腺癌患者。所有入组的早期乳腺癌患者均在手术前注射MHI和核素作为SLN示踪剂。分别统计MHI和核素的SLN检出数量和SLN检出率,分析两种示踪剂示踪效果的差异。结果:MHI的SLN检出率为96.9%(370/382),核素的SLN检出率为97.4%(372/382),两者检出率差异无统计学意义(P>0.05)。两种示踪剂共同检测到362例(94.7%)受试者的SLN;16例(4.1%)发生可能与试验药物相关的不良事件。结论:本研究发现MHI示踪效果不劣于核素。且MHI的使用无需特殊仪器/设备辅助。

盐酸米托蒽醌聚乙二醇化脂质体的制备及对A549细胞体外抗肿瘤作用的研究

目的研究盐酸米托蒽醌聚乙二醇化脂质体(DHAD-PEG-L)的制备及其抗肿瘤细胞增殖作用,比较DHAD-PEG-L与常规盐酸米托蒽醌(DHAD)制剂的抗肿瘤活性差异。方法以主动载药法制备获得DHAD-PEG-L;以人非小细胞肺癌A549细胞为模型,采用MTT法考察DHAD-PEG-L和DHAD对肿瘤细胞的抑制效果,测定制剂作用肿瘤细胞48 h后的IC_(50)值;以方差分析法比较DHAD-PEG-L与DHAD抗肿瘤活性的统计学差异。结果 DHAD-PEG-L和DHAD对A549细胞的IC_(50)分别是(1.561±0.09)mg·L^(-1)和(0.862±0.02)mg·L^(-1);药物经聚乙二醇(PEG)脂质体包封后,与常规制剂相比,高浓度时肿瘤抑制作用略有下降,低浓度时抑制作用增强。结论 PEG化技术可运用于脂质体,对DHAD进行减毒增效改造,预期可降低药物不良反应。

盐酸米托蒽醌热敏脂质体的制备及评价

目的制备盐酸米托蒽醌长循环热敏脂质体(M-LTL),建立其含量及包封率测定方法,并对其体内外热敏性进行研究。方法薄膜分散及pH梯度法制备M-LTL,高效液相色谱法(HPLC)测定脂质体中盐酸米托蒽醌(MIT)的含量,微柱离心法测定包封率。测定不同温度下M-LTL的释药率。以荷H22肝癌小鼠为肿瘤模型,肿瘤生长曲线和抑瘤率为指标,评价M-LTL的抑瘤效果。结果:M-LTL粒径均一,平均粒径为92 nm,平均包封率为99.8%。辅料和溶剂不干扰主药含量测定,线性范围2～20.0μg/ml。体外释药表明,药物在37℃与42℃下30 min内释药率分别为5.7%和63.7%。体内实验中M-LTL加热组和M-LTL不加热组抑瘤率分别为81.5%和61.1%。结论所制备的M-LTL粒径均一,包封率高。含量及包封率测定方法简便快捷,准确可靠。M-LTL加热时能够快速释药,具有热敏性,与热疗相结合能够有效抑制肿瘤生长。

离子色谱法测定盐酸米托蒽醌注射液中抗氧剂焦亚硫酸钠的含量

目的建立测定盐酸米托蒽醌注射液中抗氧剂焦亚硫酸钠含量的方法。方法采用离子色谱法,色谱柱为DionexIonPac AS11-HC(4.0 mm×250 mm),淋洗液为KOH溶液梯度洗脱,流速为1.0 mL/min,柱温为30℃,进样量为25μL。结果焦亚硫酸钠在0.10~20.34μg/mL范围内线性关系良好,检测限为0.05μg/mL,定量限为0.10μg/mL,平均回收率为90.12%~92.69%,RSD为1.1%(n=9)。10批自制盐酸米托蒽醌注射液中,9批未检测出焦亚硫酸钠,1批样品检测出焦亚硫酸钠质量浓度为6.45 ng/mL。结论建立的方法简便快捷、准确、灵敏,适用于盐酸米托蒽醌注射液中焦亚硫酸钠的含量测定,可用于盐酸米托蒽醌注射液的质量控制。

流动注射化学发光法测定盐酸米托蒽醌

在酸性条件下，甲醛与高锰酸钾能够产生较弱的化学发光，而盐酸米托蒽醌能够大大地增强该化学发光强度．在一定浓度范围内，增加的发光强度与盐酸米托蒽醌的浓度呈良好的线性关系．由此建立了一种测定盐酸米托蒽醌的流动注射化学发光新方法，方法的检出限为6．4μg／L（IUPAC），线性范围为0.01～1.0mg／L，对0.5mg／L盐酸米托蒽醌平行测定11次，其相对标准偏差为2．8％．

注射用盐酸米托蒽醌毫微球治疗原发性肝癌临床试验

目的 :评价靶向性新药盐酸米托蒽醌毫微球对原发性肝癌的治疗效果。方法 :将 2 0例原发性肝癌随机分为试验组与对照组。试验组使用盐酸 2 3 .52mg/m2 静脉滴注 ,对照组为盐酸米托蒽醌 1 2mg/m2 静脉滴注 ,两组均为 2 1天重复给药 ,共用两次。结果 :治疗前后CT扫描评价近期疗效 ,试验组CR0例 ,PR0例 ,SD7例 ,PD3例 ;对照CR0例 ,PR0例 ,SD4例 ,PD6例 ,两组有效率均为 0 %。中位生存期试验组 6 .5月 ,对照组 2 .0月 ,差异有显著性意义 (P <0 .0 5)。试验组用药后 2例KPS评分增加 ,对照组无 1例增加。两组急性毒性反应较轻 ,患者可以耐受。结论 :米托蒽醌毫微球静脉滴注对原发性肝癌的近期疗效与米托蒽醌相似 ,但前者有明显延长患者生存时间的作用 。

盐酸米托蒽醌氯化钠注射液急性毒性研究

盐酸米托蒽醌氯化钠注射液小鼠静脉给药的LD50无法实测出来,最大耐受量为12.5mg/ kg,盐酸米托蒽醌氯化钠注射液小鼠的腹腔给药的最大耐受量为12.5mg/kg。据文献记载,米托蒽醌小鼠静脉给药LD50为13.92mg/kg,小鼠静脉给药LD10为10.43mg/kg;大鼠静脉给药的LD50为7.17mg/kg,大鼠静脉给药LD10为4.86mg/kg;说明盐酸米托蒽醌氯化钠注射液的急性毒性不大于米托蒽醌的毒性,是较为安全的制剂。

示踪剂盐酸米托蒽醌在甲状腺癌根治术中的应用

目的研究示踪剂盐酸米托蒽醌在甲状腺癌根治术中对淋巴结染色率、淋巴结示踪率及甲状旁腺误切率的影响。方法选取2022年2月至8月于我院行甲状腺癌根治术的106例患者,随机分为对照组和观察组,每组53例。记录患者淋巴结染色率、示踪持续成功率。比较2组患者淋巴结清除数目、甲状旁腺误切率,及2组患者术前及术后第1天、第3天血钙和甲状旁腺激素(PTH)。结果观察组患者淋巴结染色率为90.1%,示踪持续成功率为100%。2组患者淋巴结清除数目,甲状旁腺误切率,术后第1天、第3天血钙和PTH比较差异均有统计学意义(P<0.05)。结论示踪剂盐酸米托蒽醌具有良好的安全性和淋巴结示踪性,能降低甲状旁腺误切率,值得临床推广应用。

注射用盐酸米托蒽醌细菌内毒素检查方法学研究

目的研究注射用盐酸米托蒽醌对细菌内毒素检查试验的干扰情况,建立其细菌内毒素限量检查的方法。方法采用细菌内毒素凝胶法,用两个厂家的鲎试剂对提供的注射用盐酸米托蒽醌连续3批样品进行了干扰试验。结果注射用盐酸米托蒽醌最大非干扰浓度为0.25 mg/ml。结论注射用盐酸米托蒽醌用细菌内毒素检查法进行细菌内毒素检测是可行的,其内毒素限值为每1 mg米托蒽醌含内毒素量应小于5 EU。

盐酸米托蒽醌传递体的包结机理研究

探寻盐酸米托蒽醌-卵磷脂相互作用机理以解释其传递体的相关特性。用薄膜法制备盐酸米托蒽醌传递体并对其制剂学性质进行研究;用紫外-可见光分光光度法、载药传递体与空白传递体的δ-电位的变化、探针扫描显微镜、差示热分析法以及测定体外释药特性等实验手段研究盐酸米托蒽醌传递体中盐酸米托蒽醌的作用位置、作用方式及对传递体结构、体外释药特性的影响。紫外-可见光扫描图谱显示盐酸米托蒽醌与传递体的作用方式为镶嵌方式,盐酸米托蒽醌的蒽醌母核嵌入卵磷脂双分子层的亲油基部分,激光散射测定δ-电位表明盐酸米托蒽醌的烃氨基侧链与磷酸基团之间产生的静电吸引,使带负电的载药传递体的δ-电位绝对值小于空白传递体;探针扫描显微镜测定结果再次证实盐酸米托蒽醌与传递体的作用方式为镶嵌方式,故盐酸米托蒽醌传递体包封率高,缓释作用明显。