盐酸羟哌吡酮(YL-0919)通过抑制铁死亡改善大鼠缺血性脑卒中

目的 研究盐酸羟哌吡酮(代号:YL-0919)对缺血性脑卒中(IS)模型大鼠运动功能的改善作用及铁死亡相关机制。方法 选用成年雄性SD大鼠,通过大脑中动脉闭塞(MCAO)手术构建IS模型。实验随机分为假手术组、MCAO组、MCAO+YL-0919(5 mg·kg^(-1))组和MCAO+YL-0919(5 mg·kg^(-1))+铁死亡诱导剂埃拉斯汀(Era,15 mg·kg^(-1))组。给药组造模6 h后首次ip给药,此后每天给药1次。连续给药7~10 d后,通过神经功能评分、粘附物移除实验、平衡木实验、旋转棒实验、旷场实验评价YL-0919对IS后运动功能的影响;连续给药7 d后,通过TTC染色检测脑梗死面积,比色法检测大脑皮质半暗带组织中谷胱甘肽(GSH)、丙二醛(MDA)和亚铁离子(Fe^(2+))的含量,Western印迹法检测大脑皮质半暗带中谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)、溶质载体家族7成员11(xCT)、酰基辅酶A合成酶长链家族成员4(ACSL4)和转铁蛋白受体1(TFR1)蛋白表达水平。结果 与假手术组相比,MCAO组大鼠神经功能评分显著升高(P<0.01),移除时间和首次接触右前爪时间明显延长(P<0.01),通过平衡木时间明显延长(P<0.01),在旋转棒上停留时间显著缩短(P<0.01),在旷场中运动距离明显缩短(P<0.01);脑梗死面积显著增大(P<0.01);皮质半暗带组织中GSH含量显著降低(P<0.01),而MDA和Fe^(2+)含量显著上升(P<0.01),GPX4和xCT蛋白表达水平显著降低(P<0.05),ACSL4和TFR1蛋白表达水平明显升高(P<0.05)。与MCAO组相比,给予YL-0919后上述变化显著逆转,而同时给予Era和YL-0919时,YL-0919的逆转作用被明显削弱。结论 YL-0919能改善大鼠IS后的运动功能损伤、减少脑梗死面积,其机制可能与抑制大脑皮质细胞铁死亡有关。

基于多靶标策略的快速起效抗抑郁新药研发

目的自从首个抗抑郁药丙咪嗪上市以来至今已有60年历史,总体是新药物-新理论的循环发展的过程,大体分为有效高毒、有效低毒以及快速低毒3个阶段。本研究拟在成功发现新药的基础上归纳新药研发的潜在靶标策略,为新一代药物研究提供理论依据。方法和结果 (1)在化学药方面,采用优化的多靶标定向设计策略,发现2个1.1类抗抑郁化学新药并获得国家CFDA批准的Ⅰ~Ⅲ期临床批件,即盐酸羟哌吡酮(YL-0919)和盐酸阿姆西汀(071031B)。羟哌吡酮是原创化学结构的小分子化合物,是5-HT重摄取抑制剂、5-HT1A部分激动剂和5-HT6激动剂,较一线药物具有靶标新颖(国内外尚无同靶标组合的新药上市)、起效迅速、兼有增强认知作用、无性功能障碍等优势。阿姆西汀是具有5-HT/NE重摄取抑制剂作用的全新结构化合物,其具有更强效、肝毒性低和生物利用度高等优点。(2)在中药方面,发现补肾类中药多具有抗抑郁作用,基于此成功研发我国首个中药5类抗抑郁新药巴戟天寡糖胶囊并于2012年上市,其主要成分为菊淀粉型4-7聚寡糖,主要机制是增强神经营养与可塑性。该药是目前唯一以寡糖为主要成分的抗抑郁药,其有效率与化药相当,毒副作用罕有,兼有增强免疫、改善性功能和起效较快等特点,为抑郁症治疗开辟了新的物质类别。结论 (1)基于药理学基础的多靶标同向、多脑区协同和多系统调节设计是实现快速起效抗抑郁重要策略,研发中应注重药物作用特点与优势的早期发现和评价。(2)单胺与非单胺是相互整合的环路,作者提出"单胺-非单胺长程反馈神经环路"潜在候选假说,为新一代快速抗抑郁药研究候选策略的发现提供理论和实验基础。