HPLC法和非水电位滴定法测定盐酸考尼伐坦的含量

目的:分别建立了高效液相色谱法和非水电位滴定法,以测定盐酸考尼伐坦含量。方法:高效液相色谱法:色谱柱为DiamonsilC18(250mm×4.6mm,5μm);流动相为乙腈-磷酸缓冲液(0.02mol/L磷酸二氢钠和0.5%十二烷基硫酸钠加水溶解,用磷酸调节p H值至3.0)(57:43)流速1.0mL·min^(-1);检测波长为240nm;柱温30℃。非水电位滴定法样品加甲酸溶解后,以冰醋酸和醋酸酐为溶剂,用0.1mol·L-1高氯酸溶液进行滴定。结果:高效液相色谱法:盐酸考尼伐坦0.08019~0.32077 mg·mL^(-1)范围内线性关系良好,r=0.9998;平均回收率为99.92%(n=9),RSD为0.28%。非水电位滴定法:平均回收率为99.97%(n=5);方法精密度RSD为0.17%(n=6)。结论:高效液相色谱法和非水电位滴定法的测定结果在统计学上无显著性差异,均可作为盐酸考尼伐坦含量测定的方法。

盐酸考尼伐坦关键中间体N-甲苯磺酰基苯并氮杂卓-5-酮合成工艺的改进

以对甲苯磺酰氯和邻氨基苯甲酸甲酯为原料,通过酰胺化、酰亚胺和卤代烃的缩合、克曼环化及水解脱羧等反应,合成盐酸考尼伐坦关键中间体N-甲苯磺酰基苯并氮杂卓-5-酮。在合成过程中,分别减少了有毒溶剂吡啶的用量,用叔丁醇钾代替怕水易爆的氢化钠,用容易购买回收的2-甲基四氢呋喃代替丁酮为溶剂,目标化合物的总收率由55%提高至63%,纯度达到99%以上。所得化合物经熔点、核磁共振氢谱等得到确认。该工艺显著地提高了中间体的产量及质量,因而提高了盐酸考尼伐坦的产率。

盐酸考尼伐坦的研究进展

盐酸考尼伐坦是非肽类血管加压素受体拮抗剂,对V1a和V2受体均有作用,是一种非肽类V1a/V2受体拮抗剂,主要用于治疗血容量正常的低钠血症。文章主要从盐酸考尼伐坦的合成,临床应用等方面进行综述,并阐述了盐酸考尼伐坦的用药前景。

HPLC法测定盐酸考尼伐坦的有关物质

目的建立高效液相色谱法测定盐酸考尼伐坦的有关物质。方法采用十八烷基键合硅胶色谱柱(250 mm×4. 6 mm,5μm);流动相A相为0. 03 mol/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调节p H至5. 7),B相为乙腈,梯度洗脱;流速为1. 0 mL·min-1;检测波长为220 nm。结果主峰与各杂质色谱峰均能基线分离。盐酸考尼伐坦、杂质A、B、C、D、E、F分别在0. 0668～4. 45、0. 0233～3. 88、0. 0925～3. 70、0. 0204～4. 07、0. 0312～4. 16、0. 127～4. 24、0. 138～4. 59 mg·L-1浓度范围内均与峰面积呈良好的线性关系(r> 0. 999);杂质A、B、C、D、E、F的平均回收率分别为97. 9%、99. 2%、99. 6%、100. 6%、98. 7%、100. 1%,RSD%分别为1. 43%、2. 47%、2. 18%、1. 20%、2. 56%、1. 50%(n=9)。结论本文所建立的HPLC法可以用于盐酸考尼伐坦有关物质的测定。

盐酸考尼伐坦细菌内毒素检查法的研究

目的:确定盐酸考尼伐坦采用细菌内毒素检查的可行性。方法:按《中国药典》2015年版进行干扰试验。结果:以内毒素分散剂加乳酸超声分散均匀的方法制备供试液,对盐酸考尼伐坦细菌内毒素检查无干扰。结论:盐酸考尼伐坦可采用细菌内毒素检查法。

盐酸考尼伐坦细菌内毒素检查法研究

为控制盐酸考尼伐坦原料药的质量对其进行细菌内毒素检查法适用性研究。暂定每1 mg盐酸考尼伐坦含内毒素的量应小于0.5 EU,取乙醇溶液为溶剂制备样品进行干扰试验和回收率试验。实验结果显示盐酸考尼伐坦浓度为0.125 mg/mL时对细菌内毒素检查无干扰,但内毒素的回收率低于50%,不能满足检查需要。

盐酸考尼伐坦的合成

2-苯基苯甲酸与对氨基苯甲酸经酰胺化反应得到4-(2-苯基苯甲酰胺基)苯甲酸(12)。同时,氨茴酸甲酯(2)经磺酰化、N-烷基化、分子内缩合关环、酸性条件下脱氰基和溴代得到1-对甲苯磺酰基-4-溴-2,3,4,5-四氢-5-氧代-1H-苯并氮,再与盐酸乙脒缩合并关环形成咪唑环、脱磺酰基得到2-甲基-1,4,5,6-四氢咪唑[4,5-d][1]苯并氮,最后与12通过酰胺化、成盐制得精氨酸加压素拮抗药盐酸考尼伐坦,总收率为25.5%(以2计)。

盐酸考尼伐坦关键中间体的合成

苯胺与对甲苯磺酰氯反应得对甲苯磺酰苯胺,与4-氯丁酸甲酯在聚乙二醇400和混合碱(Na OH+Na2CO3)存在下发生N-烷基化反应,然后水解得4-(N-对甲苯磺酰基苯胺基)丁酸,再在多聚磷酸作用下经傅-克酰基化反应后,经氯代反应得4-氯-1-对甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢-5H-苯并氮?-5-酮,再与盐酸乙脒反应制得2-甲基-6-对甲苯磺酰基-1,4,5,6-四氢咪唑并[4,5-d][1]苯并氮?,总收率约54.3%。

盐酸考尼伐坦合成工艺改进

2-[(4-甲基苯磺酰基)胺基]苯甲酸甲酯(6)与4-氯丁腈在相转移催化剂聚乙二醇-400和混合碱(KOH+K_2CO_3)作用下发生N-烷基化反应得2-[N-(3-氰基丙基)-4-甲基苯磺酰胺基]苯甲酸甲酯,经缩合关环、脱氰基、溴代、与盐酸乙脒缩合关环、脱磺酰基得2-甲基-1,4,5,6-四氢咪唑并[4,5-d][1]苯并氮?(5)。另用2-苯基苯甲酸与4-氨基苯甲酸在N,N'-羰基二咪唑(CDI)作用下发生酰胺化反应得4-(2-苯基苯甲酰胺基)苯甲酸,与5在CDI作用下经酰胺化、成盐反应得盐酸考尼伐坦,总收率37.6%(以6计)。

考尼伐坦关键中间体的合成新工艺研究

盐酸考尼伐坦是一种精氨酸加压素V1a和V2受体非肽类双重抑制剂,在治疗低钠血症时显示出良好的治疗效果。1,2,3,4-四氢-5H-苯并氮杂䓬-5-酮是合成盐酸考尼伐坦的关键中间体。以苯胺和4-溴丁酸乙酯为原料,经N-烷基化反应、氨基保护和水解反应得到4-(N-甲氧羰基苯胺基)丁酸,最后经傅克酰基化反应得到盐酸考尼伐坦关键中间体1-甲氧羰基-1,2,3,4-四氢-5H-苯并氮杂䓬-5-酮。目标产物经质谱、1H NMR和13C NMR表征,结构正确。经过对工艺路线中的N-烷基化反应和傅克酰基化反应条件进行优化,使总收率达71%。改进后的工艺原料便宜易得,反应条件容易控制,更加适合工业化生产。