直接作用抗病毒药物的抗丙型肝炎病毒作用及对患者血清血管内皮生长因子水平的影响

目的评估直接作用抗病毒药物(DAAs)治疗慢性基因1b型HCV感染患者的疗效和安全性,并分析其对患者血清VEGF水平的影响,评估DAAs治疗诱导肿瘤复发的风险因素。方法选取2012年12月至2016年1月至本院接受治疗的58例基因1b型慢性HCV患者,根据治疗方式的不同,将所有患者分为索菲布韦(SOF)+达卡他韦(DCV)组和SOF+雷迪帕韦(LDV)组。两组患者均接受DAAs无干扰素方案,药物为患者自购,疗程均为24周,随访24周。使用荧光定量PCR法检测定量HCV RNA,比较两组DAAs无干扰素方案的抗病毒作用,并统计两组患者治疗期间不良反应发生率。分别在治疗前、治疗后4周、结束治疗当天、持续病毒学应答(SVR)4和SVR12,采集研究组患者血清,使用Randox仪器精确分析治疗前后患者血清血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)水平变化。结果 SOF+DCV组SVR24率为96.7%,SOF+LDV组SVR24率96.4%,且无患者出现严重不良反应。治疗开始后4周时,两组患者血清VEGF水平较治疗前明显增加(P<0.05),且一直维持至治疗结束时;治疗结束后4周时降低至治疗前水平,而后较治疗前再次升高(P<0.05)。结论两组DAAs无干扰素方案治疗基因1b型慢性HCV感染均取得良好疗效,安全性较高。DAAs给药诱导患者血清VEGF水平显著增加,可能是DAAs治疗风险因素之一。

直接抗病毒药物治疗丙型肝炎肝硬化的疗效及影响因素分析

目的探讨丙型肝炎肝硬化患者经直接抗病毒药物(direct-acting antiviral agents,DAAs)治疗后的疗效和相关影响因素。方法回顾性分析2017年9月至2022年4月就诊于四川省人民医院感染科的初治丙型肝炎肝硬化患者,分别经索磷布韦/维帕他韦±利巴韦林、来迪派韦/维帕他韦±利巴韦林、艾尔巴韦/格拉瑞韦等直接抗病毒药物治疗后的病毒学应答、血清生化学和肝脏纤维化程度的改善情况,并探讨其影响因素。结果纳入的54例丙型肝炎肝硬化患者中,代偿期肝硬化患者37例,失代偿期肝硬化患者17例。年龄(57.65±9.58)岁,其中24例(44.44%)为男性,患者基线平均HCV RNA载量为(5.60±0.90)lgIU/mL。经治疗后,90.74%的患者获得快速病毒学应答(rapid virologic response,RVR),治疗结束时病毒学应答率(end-of-treatment virologic response rate,ETVR)达100%。1例基因3b型患者在治疗结束后12周出现病毒复发,总人群中有98.15%的患者在治疗结束后12周获得持续病毒学应答(sustained virologic response 12 weeks,SVR12),其中失代偿期肝硬化患者100%获得SVR12。肝硬化总人群的血清ALT、AST、ALB、TBIL及FIB-4、APRI评分显著改善,PLT、Scr无明显变化。进一步亚组分析结果显示,年龄<60岁患者的ALB水平在治疗4周迅速出现显著改善,且持续至治疗结束12周,而年龄≥60岁患者ALB的显著改善延迟至治疗结束12周;HCV RNA<1×10^(6)IU/mL组患者的ALB在治疗4周及治疗结束12周持续出现显著改善,而HCV RNA≥1×10^(6)IU/mL组患者的ALB水平仅在治疗结束12周出现显著改善;基因1b型组治疗4周的FIB-4、APRI评分显著改善,治疗结束时及结束12周均出现ALB的显著改善,而基因非1b型组的FIB-4评分无显著改善,治疗结束12周才出现ALB的显著改善;代偿期肝硬化及失代偿期肝硬化患者在治疗初期至治疗结束12周的观察周期内,均出现血生化及无创肝纤维化指标的显著改善,两组的变化趋势基本一致,SVR12率差异无统计学意义(P>0.05)。结论经DAAs治疗后,丙肝肝硬化患者可获得较高的SVR12率,血清生化学及肝脏纤维化程度显著改善。高病毒载量、高龄、基因非1b型是短期内(治疗结束12周)影响血清生化学及肝脏纤维化指标改善的可能因素。

以索非布韦为基础的口服直接作用抗病毒药物治疗终末期肾病合并丙型肝炎病毒感染的血液透析患者的疗效及安全性

目的 观察口服直接作用抗病毒药物(DAAs)治疗终末期肾病合并丙型肝炎病毒(HCV)感染的血液透析患者的疗效及安全性。方法 选取5例行血液透析的终末期肾病合并HCV感染患者,其中1例失代偿期肝硬化,1例代偿期肝硬化,3例慢性丙型肝炎,均给予口服索非布韦联合达拉他韦治疗,肝硬化失代偿期患者疗程为24周,其他患者为疗程12周。观察患者治疗有效性及抗病毒治疗期间血液生化指标、不良反应发生情况。结果 末次随访时,所有患者均获得快速病毒学应答,均无病毒学突破,均无HCV感染复发。DAAs抗病毒治疗期间,所有患者的白细胞、血小板、血红蛋白、尿素清除指数、尿素下降率均较治疗前无明显变化,肝功能均正常;1例患者出现食欲不振,未予特殊处理自行好转,其余4例患者无不良反应发生。结论 索非布韦联合达拉他韦用于治疗行血液透析的终末期肾病合并HCV感染患者的疗效及安全性均较好,但其远期疗效和安全性,仍有待进一步研究。

直接作用抗病毒药物治疗丙型肝炎病毒感染相关肝脏疾病的疗效分析

全世界目前约有3%的人群感染丙型肝炎病毒（HCV）,每年因丙型肝炎肝硬化及肝细胞癌（HCC）死亡的患者可达35万。20世纪80年代治疗丙型肝炎的药物主要为干扰素,但其不良反应多、耐受性差,且仅有6%的病毒学应答率。近年来直接作用抗病毒药物（DAA）的应用大大提高了HCV相关肝脏疾病的疗效,有效率可达80%~90%。该文主要对DAA治疗HCV相关肝硬化及肝移植后病毒复发患者的疗效作一综述。

干扰素和直接作用抗病毒药物治疗慢性丙型肝炎所致抑郁症发病机制研究进展

丙型肝炎病毒(HCV)感染可导致急、慢性肝炎,进而发展为肝硬化或肝癌。绝大多数丙型病毒性肝炎是可以治愈的,治疗有效措施包括聚乙二醇长效干扰素和直接作用抗病毒药物(DAAs)。但既往研究发现,患者在干扰素治疗期间可发生抑郁症,相关机制可能与下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴活性异常、脑衍生神经营养因子假说、多不饱和脂肪酸(PUFAs)紊乱、炎症学说、特定基因的单核苷酸多态性(SNP)以及细胞因子学说有关;此外,抑郁症在DAAs治疗中也可能发生。现对干扰素和DAAs治疗慢性丙型肝炎相关抑郁症发病机制的研究进展进行综述。

基于索非布韦的口服直接作用抗病毒药物治疗终末期肾病合并丙型肝炎病毒感染的血液透析患者的疗效与安全性研究

目的分析基于索非布韦的口服直接作用抗病毒药物治疗终末期肾病合并丙型肝炎病毒感染的血液透析患者的疗效以及安全性。方法选择2018年5月—2020年2月于山东省济南市中心医院进行治疗的终末期肾病合并丙型肝炎病毒感染的血液透析患者6例,所有患者均服用索非布韦与达拉他韦进行治疗,6例患者中,失代偿期肝硬化的有1例,代偿期肝硬化为1例,慢性丙型肝炎4例,其中失代偿期肝硬化患者需治疗24周,其他患者治疗12周。观察所有患者的治疗有效性以及安全性。结果随访结果显示,6例患者都获得了快速病毒学应答,没有病毒学突破,也不存在终末期肾病合并丙型肝炎病毒感染的情况。口服直接作用抗病毒药物治疗过程中,6例患者血小板、尿素清除指数、白细胞、尿素下降率以及血红蛋白和治疗之前无差异,肝功能正常。经治疗,只有1例患者发生不良反应,不良反应发生的几率为16.67%。该例患者的不良反应未经过特殊处理便自行好转。结论对终末期肾病合并丙型肝炎病毒感染的血液透析患者采用索非布韦与达拉他韦进行治疗,治疗效果和安全性极好,可在临床推广使用。

抗丙型肝炎药物索磷布韦的设计合成研究进展

索磷布韦(sofosbuvir)是治疗丙型肝炎的一种新类型的直接作用抗病毒药物,通过竞争性结合到NS5B聚合酶活性位点,导致新生病毒基因组合成的终止,从而抑制丙型肝炎病毒(HCV)的复制。该药的开发过程是基于核苷类抗病毒药物的体内代谢原理,通过巧妙的结构修饰,改善了药物结构稳定性和吸收过程,使其最终发展成为肝靶向抗HCV药物。索磷布韦单用或联用其他抗HCV药物用于治疗丙型肝炎,具有治愈率高、安全性高、且不易产生耐药性的优点,已经成为临床基础用药。本文主要对索磷布韦的研究背景、临床应用、开发过程及其制备方法等进行综述。

丙型肝炎直接作用抗病毒药物治疗后的肝组织学评价

丙型肝炎直接作用抗病毒药物（DAAs）治疗后肝活组织检查病理学评价临床意义重要。DAAs治疗获得持续病毒学应答后，肝脏炎症坏死通常逐渐消退，固有的肝纤维化等病变成为组织学评价的焦点；各指南中推荐的组织学评价系统适合DAAs治疗后无病毒状态丙型肝炎组织学评价，但会出现炎症分级与纤维化分期“分离”现象，建议同时采用仅一平滑肌肌动蛋白免疫组织化学染色以评价肝纤维化活动度。肝组织内HCVRNA的检测是判断DAAs治疗后病毒完全清除的“金标准”，建议采用RNAscope技术、RT—PCR等技术进行肝组织内HCVRNA检测；针对DAAs治疗获得持续病毒学应答后肝纤维化逆转、消退、稳定或加重不同转归的人群，如何通过无创诊断技术方法予以甄别是临床有待解决的问题。

干扰素诱导蛋白-10水平对接受DAAs治疗慢性丙型肝炎患者持续病毒学反应的影响

目的 探讨干扰素诱导蛋白-10(IP-10)水平对接受直接作用抗病毒药物(DAAs)治疗慢性丙型肝炎(CHC)患者持续病毒学反应(SVR)的影响。方法 回顾性分析2020年5月—2022年5月空军军医大学第一附属医院西京医院收治的60例CHC患者的临床资料,根据治疗方案不同将其分为聚乙二醇干扰素(Peg IFN)联合利巴韦林(RBV)(PR方案)组(n=20)和DAAs组(n=40),另选取10例健康体检者作为对照组。比较3组一般资料和实验室检查,探讨治疗期间CHC患者IP-10水平变化,分析IP-10水平对接受DAAs治疗CHC患者SVR的影响。结果 CHC患者的血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、IP-10水平及肝IP-10 mRNA、肝IP-10蛋白水平分别为[(70.8±4.7)U/L、(427.5±15.4)pg/mL、(2.0±0.4)、(2.7±0.5)],均高于对照组[(21.5±6.0)U/L、(135.1±33.5)pg/mL、1、1,P<0.05]。接受DAAs治疗期间,CHC患者的血清IP-10水平逐渐下降,且SVR患者的血清变化更为明显。多因素logistic回归分析结果显示,血清IP-10水平低于450 pg/mL、治疗12周后下降程度大于30%是预测接受DAAs治疗CHC患者SVR的独立因素(OR=5.333、5.485,P<0.05)。结论 IP-10能够干扰病毒复制,接受DAAs治疗期间CHC患者血清IP-10水平动态下降可用来预测SVR。

第三代β受体阻断药卡维地洛研究进展

充血性或慢性心力衰竭（CHF）是一种临床综合征，传统认为β受体阻断药因其负性肌力作用、负性频率作用对CHF而言应属禁忌症，直至F.Waagstein等首次报道β受体阻断药普拉洛尔治疗心肌病有效，后经大规模临床试验证明这类药物能缓解症状，降低病死率。β受体阻断药用于CHF的研究经过了第一代经典的具直接作用的正性心力药物，第二代发展了非直接作用药物，现在第三代扩展至具有负性心力作用的β受体阻断药。本研究就第三代β受体阻断药卡维地洛的研究进展综述如下。

HCV相关中晚期肝癌患者DAA抗病毒治疗策略

HCV慢性感染是导致肝癌的重要原因之一,尽管在后DAA时代根除HCV已不再困难,但对于已发展成肝癌的慢性HCV感染者,尤其是中晚期肝癌患者目前研究较少,且尚无统一的指南或共识推荐其启动DAA抗病毒治疗的具体时间。既往已有研究表明,肝癌患者使用DAA治疗可能与较低的SVR率和HCC高复发率相关,因此引发HCV相关HCC患者使用DAA治疗的争议,但亦有研究提出HCC患者经DAA治疗后可获得更长的生存期、肝癌指标改善获益。HCV相关的HCC患者是否应启动DAA治疗、启动DAA治疗的时机、DAA治疗后需注意的事项都是临床医生和患者需要关注的问题。

基因3型丙型肝炎病毒感染的抗病毒治疗方案、临床效果及影响因素

泛基因型直接抗病毒药物(DAAs),如索磷布韦/韦帕他韦、格卡瑞韦/哌仑他韦及索磷布韦/韦帕他韦/伏西瑞韦等,明显提高了难治性基因3型感染患者的抗病毒效果。但基因3b型、肝硬化、经治及存在耐药相关性突变的患者,DAAs的抗病毒效果相对较差。对于基因3b型合并肝硬化患者,可以考虑加用利巴韦林或延长治疗疗程以提高抗病毒效果;对于干扰素联合利巴韦林或DAAs经治的基因3型患者,可使用索磷布韦/韦帕他韦/伏西瑞韦治疗。与DAAs治疗后未获得持续病毒学应答(SVR)的患者相比,获得SVR可明显降低肝细胞癌(HCC)的发生风险,但仍有部分丙型肝炎病毒(HCV)感染患者即使获得SVR,仍可发生HCC,尤其是合并肝硬化患者。因此,对于DAAs治疗后未获得SVR,且存在肝硬化疾病的患者需要密切监测HCC的发生。DAAs的使用与HCC的发生及复发风险无关。

丙肝病毒药物选择压与基因遗传突变

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)是单股RNA病毒,在药物压力下极易变异。近年来,随着直接作用的抗病毒药物(direct-acting antiviral agents,DAA)的临床应用和更新换代,丙肝患者的持续病毒应答率(sustained virological response,SVR)大大提高。然而,DAA压力下产生的耐药相关变异株(resistance associated variants,RAV)也不断出现并被选择出来,严重影响DAA治疗效果或致治疗失败及耐药株流行。介绍了DAA相关耐药基因产生的来源与分类,并总结了近年来相关耐药突变的数据。

一项评估索磷布韦联合利巴韦林治疗基因2型慢性丙型肝炎病毒感染受试者的有效性和安全性的单臂、开放、多中心Ⅱ期临床研究

目的评估索磷布韦(南京正大天晴制药有限公司)联合利巴韦林治疗基因2型慢性丙型肝炎病毒感染的受试者的有效性和安全性。方法在全国16家研究中心筛选初治或经治的基因2型慢性丙型肝炎病毒感染者,所有受试者接受每日一次的索磷布韦(400mg)联合利巴韦林(体质量<75kg,1000mg/d,早上400mg,晚上600mg;体质量≥75kg,1200mg/d,早晚各600mg)治疗12周,停药后随访12周。连续变量采用均值±标准差表示,不同随访时间点病毒学应答的受试者比例及95%置信区间采用极大似然比点估计及Clopper-Pearson区间估计。结果全国16家研究中心共入组132例基因2型慢性丙型肝炎病毒感染的受试者,其中12例受试者伴有肝硬化,其余120例受试者不伴有肝硬化。131例受试者完成了本研究,1例受试者在完成停药后第4周访视后失访。停药12周获得的持续病毒学应答率为96.2%(95%可信区间:92.37%~99.16%)。4例受试者发生病毒学复发。入组的132例受试者中,119例(90.2%)受试者共报告了617例次治疗期不良事件(TEAE),其中与索磷布韦和/或利巴韦林相关TEAE359例次(76.5%)。其中3级及3级以上TEAE9例次,共有6例(4.5%)受试者发生了6例次严重不良事件,仅1例严重不良事件与索磷布韦和利巴韦林相关(不稳定型心绞痛)。无导致停药的不良事件。无导致死亡的不良事件。结论索磷布韦联合利巴韦林治疗基因2型慢性丙型肝炎病毒感染具有较高的SVR率,发生的不良反应大多为轻度,安全性可接受。

2-芳基-3-羰基喹诺酮:新型HCV NS5B多聚酶抑制剂的设计、合成和活性评估

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,简称HCV)编码的多聚酶NS5B是丙肝病毒RNA复制的必需酶,已成为抗丙肝药物设计的有效靶标.基于HCV NS5B多聚酶的活性位点需要结合二价金属离子作为催化辅因子的机理,含有金属螯合模段的喹诺酮酸骨架被合理用来发现新结构的非核苷HCV抑制剂.根据喹诺酮酸抑制剂与NS5B多聚酶的结合模式,我们第一次设计在喹诺酮酸的2-位引入疏水基团,同时调节N-1,C-3和C-7位的取代基结构,运用我们发展的一锅煮新方法合成了结构多样的喹诺酮酸衍生物,并运用HCV体外感染实验系统进行抗病毒活性的评估,我们开展了系统的构效关系研究,发现了新结构类型的非核苷HCV抑制剂.这些2-芳基-1-环丙基/烯丙基喹诺酮酸衍生物在低浓度(μmol?L-1)下能有效抑制HCV病毒在宿主细胞Huh7.5.1的复制,并具有2~6倍的安全窗口,有进一步优化成抗HCV候选药物的潜力.

慢性乙型肝炎的治疗策略及研究进展

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)是全球性的公共卫生威胁,肝硬化和肝细胞癌是致患者死亡的2个主要并发症。虽然核苷(酸)类似物的广泛使用降低了这些并发症的发生率和患者的病死率,但在功能性治愈方面仍收效甚微。随着技术的进步与发展,CHB的治疗策略研究取得了丰硕成果,这些策略分为感染相关治疗策略和免疫相关治疗策略,前者靶向病毒的生命周期,在病毒进入、基因转录、蛋白质翻译、核衣壳组装、病毒释放等环节发挥作用,后者靶向宿主的免疫应答,在细胞免疫应答、体液免疫应答、固有免疫应答等环节发挥作用。现从以上两个方面对这些最新成果进行回顾和展望。

慢性乙型肝炎的功能性治愈

由于cccDNA的持续存在,HBV感染难以实现完全治愈。目前抗病毒治疗的理想终点是实现CHB功能性治愈。现有的抗病毒策略包括核苷类似物和聚乙二醇IFN-α在功能性治愈方面的疗效有限。为进一步提高功能性治愈率,靶向HBV生命周期的新型直接作用抗病毒药物和改善宿主免疫应答的免疫调节剂正在开发中。本文总结了CHB现有治疗策略以及直接作用抗病毒药物和免疫调节剂的疗效和安全性。