眼部抑制性免疫微环境与调节T细胞

眼睛的解剖结构、生理学和免疫学特性共同营造了眼部免疫特权,一旦炎症破坏了眼部抑制性免疫环境,则会引起不可逆的眼部组织损伤。角膜上皮细胞、色素上皮细胞等眼部驻留细胞通过产生包括TGF-β2、α-MSH、PD-1/PD-L1以及Fas/FasL在内的微环境调节因子来诱导调节T细胞的产生,从而抑制眼内炎症反应。通过研究免疫应答对炎性眼部疾病的影响不难发现,这些免疫负性调节因子及调节T细胞可作为治疗自身免疫疾病的潜在靶点。

异基因造血干细胞移植患者泪液中IL-36的表达情况及其与眼表微环境的相关性分析

目的:通过检测异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)患者泪液中IL-36(α、β、γ)的表达情况,研究其与眼表微环境的相关性,并进一步分析其表达与眼部移植物抗宿主病(oGVHD)的关系。方法:前瞻性研究。选取2020-01就诊于我院血液科,行allo-HSCT患者35例70眼,另选取年龄、性别相匹配的健康志愿者35例70眼做为正常对照组。allo-HSCT组受检者术后随访3次,每3mo 1次,对术后是否出现眼部症状的受检者分为oGVHD组和非oGVHD(Non-oGVHD)组。对受试者进行眼表疾病指数(OSDI)问卷调查、泪液分泌试验(Schirmer试验)、泪膜破裂时间(TBUT)、角膜荧光素钠染色(FL)、结膜印迹细胞学染色(CIC)评估眼表状况,并用ELISA检测受检者泪液中IL-36(α、β、γ)表达水平。结果:正常对照组中,IL-36(α、β、γ)表达水平分别为74.32±5.27、70.02±8.43、97.41±8.66pg/mL;allo-HSCT组中,IL-36(α、β、γ)基线表达水平分别为77.27±7.03、74.53±7.53、100.77±9.74pg/mL,两组比较无差异(t=1.648、1.954、1.262,均P>0.05)。Non-oGVHD组不同时点IL-36α、IL-36β、IL-36γ比较均无差异(P>0.05),oGVHD组不同时点IL-36α、IL-36β、IL-36γ比较均有差异(P<0.05)。与Non-oGVHD组相比,oGVHD组不同时点的IL-36α、IL-36β均明显升高(均P<0.05)。oGVHD组泪液中IL-36(α、β、γ)表达水平与OSDI评分、FL、CIC呈正相关,与TBUT、Schirmer试验呈负相关(均P<0.05)。结论:检测泪液中IL-36(α、β、γ)水平对allo-HSCT后oGVHD的诊断有重要意义;在oGVHD患者眼部不适症状出现之前,IL-36(α、β、γ)已在oGVHD患者泪液中高表达,且与眼表参数存在相关性。

MDSCs参与肿瘤微环境免疫抑制的研究进展

肿瘤的发生、发展以及转移与其所处的肿瘤微环境密切相关,肿瘤细胞可以通过自分泌和旁分泌等方式对所处环境进行改造以维持自身的生存和发展。肿瘤免疫抑制是肿瘤微环境的重要特征,越来越多的研究表明骨髓来源的抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)在肿瘤微环境免疫抑制中扮演了重要的角色,本文就骨髓来源的抑制性细胞参与肿瘤微环境免疫抑制的研究进展进行综述,以期为进一步理解与干预肿瘤免疫抑制奠定基础。

TGF-β在肿瘤免疫微环境中的作用及研究进展

肿瘤免疫微环境被视为肿瘤"第七大标记性特征",肿瘤免疫逃逸与肿瘤发生和转移密切相关。作为肿瘤免疫逃逸的主要调控因子,TGF-β可抑制多种免疫细胞在肿瘤组织中增殖分化,表现为诱导肿瘤相关巨噬细胞和TAN极化,阻断树突状细胞的成熟,促进调节性T细胞的产生,还可以募集髓系抑制性细胞,加强TGF-β信号在肿瘤微环境中的促癌作用。因此抑制TGF-β的功能,重建抗肿瘤免疫环境将成为治疗肿瘤的一个重要策略。本文对TGF-β在肿瘤免疫微环境中的相关作用及研究进展进行综述。

原发性肝细胞癌组织免疫微环境的分析

目的:探讨原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)组织中免疫细胞的浸润及分布情况。方法:采用免疫组化S-P法,检测采集自福建省肿瘤医院30例HCC癌组织、癌周组织(距肿瘤边缘<2cm)、非癌肝组织(距肿瘤边缘>5cm)石蜡标本中CD3、CD4、CD8、FoxP3、CD20、CD56、CD68的表达。结果:免疫组织化学结果显示,HCC患者CD3+、CD4+、FoxP3+细胞数在癌周组织中最高,癌组织中其次,非癌肝组织中最低(P<0.05);CD8+、CD56+、CD68+细胞数在癌周组织中最高,非癌肝组织其次,癌组织中最低(P<0.05);CD20+细胞数在肝癌组织、癌周组织、非癌肝组织中无明显差异(P>0.05)。肝癌组织中CD3+、CD4+、CD8+、CD56+、CD68+细胞主要分布于癌巢中的间质区,FoxP3+细胞呈散在分布。结论:肝癌组织局部微环境中,杀伤性免疫细胞减少,抑制性免疫细胞增加,从而导致局部免疫抑制状态。

明胶海绵微粒TACE治疗Barcelona临床肝癌分期B期肝细胞癌对外周血中髓系来源抑制性细胞的影响

目的探讨应用明胶海绵微粒TACE(GSMs-TACE)治疗Barcelona临床肿瘤(BCLC)分期B期肝细胞癌(HCC)对患者外周血中髓系来源抑制性细胞(MDSCs)的影响。方法对5例临床确诊为BCLC B期的HCC患者(HCC组)行GSMs-TACE治疗。采用流式细胞仪分别检测患者术前、术后10天及术后30天外周血中MDSCs频率(即MDSCs细胞团占HLA-DR^-细胞群的比例)。另收集7名健康志愿者(正常对照组),于HCC组术前同期进行MDSCs频率检测。比较HCC患者术前及术后不同时间MDSCs频率的差异及HCC组术前与正常对照组同期MDSCs频率的差异。结果 HCC组GSMs-TACE术前外周血中MDSCs频率为(30.26±12.12)%,术后10天降至(10.22±3.79%),术后30天降至(7.33±3.38)%,总体差异有统计学意义(P<0.001);两两比较显示术后30天(P<0.001)及术后10天(P=0.011)均明显低于术前。HCC组术前MDSCs频率明显高于正常对照组同期水平[(30.26±12.12)%vs (3.41±1.89)%,t=5.876,P<0.001)。结论 BCLC B期HCC患者经GSMs-TACE治疗后外周血中MDSCs频率显著降低;GSMs-TACE对患者的机体免疫功能具有正向调节作用。

髓源性抑制细胞在多发性骨髓瘤中的研究进展

多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是浆细胞恶性增殖性疾病,目前为血液系统第二大肿瘤。虽然蛋白酶体抑制剂和免疫治疗方案的应用改善了MM患者的预后,但大多数仍然无法被治愈,主要是因为MM细胞最终产生耐药。髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)是骨髓中髓系祖细胞分化受阻而形成的具有显著抑制T细胞免疫应答功能的一群异质性细胞,通过介导免疫抑制性作用促进MM的发展。MDSCs还刺激MM细胞增殖,诱导MM耐药和转移。本文综述了MDSCs在MM发生、发展中表现的多种机制,并探讨针对MDSCs的治疗策略在MM中的可行性及挑战,以期为MM治疗提供参考。

肿瘤微环境与免疫治疗耐药的关系及应对

免疫治疗的革命性进展开创了肿瘤精准化治疗的新时代,为肿瘤患者带来了长期生存获益。然而,在临床实践中仍存在免疫治疗耐药等诸多挑战。肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)的动态抑制性变化、异质性等特点在肿瘤发生发展、恶性进展、免疫逃逸和治疗耐药中发挥重要作用。因此,了解免疫治疗与TME之间的相互作用不仅对剖析其作用机制至关重要,而且有助于为提高免疫治疗疗效提供新的途径。本综述就TME的起源、动态抑制性变化、异质性特点进行总结,介绍关于TME如何影响免疫疗效的研究进展,以期通过靶向TME角度或联合治疗方式寻求优化免疫治疗疗效的应对策略。

MDSCs与肿瘤微环境

肿瘤的发生与肿瘤细胞所处的内外环境有着密切关系,肿瘤微环境中存在着一群具有免疫抑制作用的髓源性天然免疫细胞,即髓系来源的抑制性细胞(MDSCs)。近年来,多项研究指出MDSCs在肿瘤微环境中通过分泌多种具有抑制T淋巴细胞免疫作用的物质,借助多种分子通道,使肿瘤组织得以逃脱机体免疫监视,直接或间接地促进肿瘤的生长、侵袭和转移。通过抑制MDSCs的生成、活化、效应途径从而阻断其免疫抑制作用已逐渐成为肿瘤治疗的新领域。

肿瘤微环境对MDSCs扩增的调控

骨髓来源的抑制性细胞(Myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)是巨噬细胞、粒细胞、树突状细胞(dendritic cells, DCs)的前体集合,这群细胞形态、表型和功能各异,但都具有极强的免疫抑制性。近年来,MDSCs的神秘面纱被逐步揭开,尽管其他多种生理及病理条件都可以对其扩增产生影响,但肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)对MDSCs扩增的调控机制始终是研究热点。本文就肿瘤微环境对MDSCs扩增的调控机制进行综述,并进一步总结MDSCs对于当前抗肿瘤治疗手段的临床价值。

脑胶质瘤抑制性免疫微环境形成机制及研究进展

人脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤,手术切除及放化疗等传统治疗方法效果不理想。近年来,多种免疫治疗策略相继问世,然而由于胶质瘤抑制性免疫微环境的存在,上述疗法仍不尽如人意。探究胶质瘤抑制性免疫微环境的形成机制,是胶质瘤免疫治疗亟需解决的问题。本文结合相关研究领域最新研究进展,对胶质瘤抑制性微环境的研究方向进行总结及展望,为系统全面了解胶质瘤免疫微环境提供重要参考。

模式识别受体介导的肿瘤免疫耐受参与肿瘤转移

肿瘤细胞与宿主相互作用经历免疫警戒、免疫平衡和免疫逃逸过程,称为肿瘤免疫编辑。具有免疫逃逸能力是肿瘤细胞的标志性改变,也是肿瘤生长失控、转移和治疗失效的重要原因。病原微生物所含病原相关模式分子和肿瘤组织释放的损伤相关模式分子与肿瘤细胞及周围组织细胞和免疫细胞表达的模式识别受体相互作用,引起抑制性免疫微环境是导致肿瘤免疫耐受的关键。以肿瘤免疫耐受为药靶,使用小分子化合物或具有免疫刺激活性的生物制剂如单克隆抗体,可逆转肿瘤抑制性免疫微环境,打破肿瘤免疫耐受,抑制肿瘤细胞的生长和侵袭能力,从而降低肿瘤细胞转移和肿瘤致死率。

肿瘤微环境中髓系抑制性细胞的研究进展

髓系抑制性细胞是一群髓系来源具有抑制功能的天然免疫细胞,在荷瘤小鼠及肿瘤患者的骨髓、脾脏、外周血大量扩增,并募集到肿瘤组织。在肿瘤发生发展及转移中发挥负向免疫调控作用。髓系抑制性细胞具有强大的抑制功能及显著的异质性,通过多种机制调控固有免疫及适应性免疫系统,发挥促肿瘤作用。近年来对其分化、增殖、抑制功能等的研究日趋成熟,由此衍生的靶向针对髓系抑制性细胞的肿瘤免疫治疗研究将为临床科研和肿瘤的治疗等带来新契机。本文就髓系抑制性细胞的一般生物学特征、髓系抑制性细胞的免疫抑制机制及抗肿瘤治疗策略作一综述,为从事该领域的研究者提供参考。

肿瘤相关髓系细胞在多发性骨髓瘤免疫微环境形成中的作用

尽管多发性骨髓瘤(MM)的治疗取得了显著进步,但MM仍是一种不可治愈的恶性浆细胞肿瘤。研究表明,除了MM细胞本身因素外,MM所在的骨髓微环境也是导致其发生耐药、复发及难治的重要影响因素。MM细胞通过对微环境的重塑,使其不但帮助MM细胞增殖,而且抑制机体免疫系统对MM细胞的杀伤。此外,多种细胞成分和机制在免疫微环境的形成中发挥重要作用,其中肿瘤相关髓细胞(TAMC)越来越受到重视。文章针对TAMC在MM免疫抑制微环境中的作用机制进行综述。

肝细胞癌微环境中淋巴细胞叉状头／翅膀状螺旋转录因子的表达及意义

CD4＋CD25＋调节性T细胞（Treg）是近年来发现的一群通过细胞间接触和产生抑制性细胞因子发挥免疫负调控功能的T细胞亚群，参与了多种肿瘤的微环境构成[1-3]。叉状头／翅膀状螺旋转录因子（FOXP3）被发现特异性地表达于CD4＋CD25＋的Treg细胞中，被视为CD4＋CD25＋Tregs的特异性标志物[4]。我们应用免疫组织化学方法观察肝细胞癌（I-ICC）肿瘤微环境和癌旁非肿瘤组织中淋巴细胞FOXP3的表达，分析其与HCC临床病理特征关系，探讨其在HCC发病过程中的生物学意义。

靶向肿瘤相关巨噬细胞的肿瘤治疗研究进展

肿瘤相关巨噬细胞(TAM)是肿瘤微环境的重要组成成分,是一个具有高度可塑性的异质性群体。TAM在肿瘤的发生、发展中起重要作用,是极具吸引力的肿瘤免疫治疗靶标。靶向TAM的肿瘤免疫治疗是近年肿瘤研究的热点之一。目前在针对TAM的肿瘤免疫治疗策略方面,包括清除TAM和抑制TAM的促肿瘤功能等,已取得显著进展。本文将对这些研究加以综述。

免疫检查点抑制剂在高级别脑膜瘤中的研究进展

脑膜瘤是最常见的原发性颅内肿瘤,目前主要治疗方法是手术和放疗。高级别脑膜瘤复发率高,复发后的治疗选择极其有限。近年来,免疫检查点抑制剂(ICI)在实体肿瘤治疗中取得了瞩目的成果。有研究表明,脑膜瘤具有抑制性的肿瘤免疫微环境,且ICI在高级别脑膜瘤的个案报道中显示出良好的疗效。本文就ICI在高级别脑膜瘤治疗中的研究进展进行综述。

选择性S1P_1激动剂SEW-2871促进胃癌的进展研究

目的探讨分析选择性鞘氨醇-1-磷酸1型受体(S1P_1)激动剂SEW-2871促进胃癌的进展研究。方法 28只产生异种移植小鼠模型,使用SEW-2871进行预处理,采用选择性S1P_1激动剂激活S1P_1信号传导,并利用流式细胞术分析分离肿瘤浸润淋巴细胞(TIL),使用定量实时聚合酶链式反应评估肿瘤细胞的趋化因子表达,使用Transwell小室评估骨髓来源抑制性细胞(MDSC)迁移。分析选择性S1P_1激动剂在肿瘤细胞中趋化因子的表达,评价选择性S1P_1激动剂对SEW-2871胃癌细胞的生物学调控作用。结果 SEW-2871处理的小鼠细胞毒性T淋巴细胞的抗肿瘤功能受损,与处理前的小鼠模型相比抗肿瘤的作用要弱,但经过S1P_1特异性激动剂对T淋巴细胞抗肿瘤的调控作用,鞘氨醇-1-磷酸(S1P)0.1~2.5μmol/L作用于T淋巴细胞6.0 h,可促进细胞活化,且呈现量效关系,在S1P 1.0μmol/L剂量时作用效果达到峰值。对小鼠模型在使用S1P_1特异性激动剂前,T淋巴细胞受损的比例为32.8%,在使用S1P 1.0μmol/L预处理细2.0 h后,T淋巴细胞受损的比例下降到了14.6%。结论 S1P_1激动剂可以促进细胞存活,提高TIL的抗肿瘤功能。

微生物群对胰腺癌免疫治疗影响的研究现状

即使是早期的胰腺癌,通常被认为可以通过手术切除治疗的患者5年生存率也只有25%[1]。免疫治疗已逐渐成为治疗胰腺癌的新策略[2]。肿瘤微环境是一个包含巨噬细胞、肥大细胞、嗜中性粒细胞、骨髓来源抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)、树突状细胞、自然杀伤细胞、适应性免疫细胞以及间质等成分的复杂微小空间,消化道微生物群也是胰腺肿瘤微环境的重要组成部分[3]。

真菌性角膜炎临床治疗进展

真菌性角膜炎（FK）是一种由致病真菌引起的致盲率极高的感染性角膜病变。有超过105种真菌可引起眼部感染,但主要是镰孢属、弯孢属、曲霉属和念珠菌属四大类。前三种为丝状真菌,引起的角膜感染多见于农民或户外工作人群,其工作环境多潮湿,外伤是最主要的诱因,其他诱因包括长期使用激素/抗生素造成眼表免疫环境改变或菌群失调,过敏性结膜炎,配戴接触镜,全身免疫力低下者[1]。以往由于治疗手段及技术水平的限制,导致治疗效果差,致盲率居高不下。近年随着医疗技术的进步,其治疗手段已极大丰富。笔者现就真菌性角膜炎临床治疗进展进行综述。