短链脂肪酸受体GPR41、GPR43的信号通路及生理功能

短链脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFA)是动物一种重要的能量来源,同时它也是一种重要的信号分子,它的生理功能和作用机制一直以来倍受关注。研究表明,GPR41和GPR43是目前已发现的仅有的2种特异性短链脂肪酸受体。它们可以通过介导短链脂肪酸,通过MAPK的信号通路,在调节机体内脂肪形成和白细胞功能等生理过程以及在动物肠道对营养物质的吸收中发挥重要作用。本文就短链脂肪酸受体GPR41和GPR43的结构、分布、下游信号通路,及其介导SCFA生理功能的最新研究进展进行简要综述。

基于GPR43分析肠道菌群代谢物短链脂肪酸对小鼠血管内皮细胞增殖及凋亡的影响

目的分析肠道菌群代谢物短链脂肪酸(SCFAs)通过G蛋白偶联受体GPR43对小鼠血管内皮细胞增殖及凋亡的影响.方法通过GPR43过表达慢病毒感染小鼠血管内皮细胞来构建GPR43过表达稳定细胞株,培养基中添加SCFAs干预GPR43过表达稳定细胞株,通过qPCR检测GPR43 mRNA的表达,通过CCK8法检测细胞的增殖,通过PI/FITC双染法观察细胞的凋亡.结果GPR43过表达稳定细胞株较常规培养更加细长、粗壮,GPR43的相对表达量高于常规培养的细胞(P<0.05);添加SCFAs后,GPR43过表达细胞在培养24 h、48 h内的细胞增殖活性要高于常规培养组;GPR43过表达细胞的早期细胞凋亡率、晚期细胞凋亡率及总的细胞凋亡率都低于常规培养细胞.结论GPR43促进小鼠血管内皮细胞生长,SCFAs可能通过GPR43刺激小鼠血管内皮细胞增殖并抑制其凋亡.

短链脂肪酸受体GPR43的研究进展

短链脂肪酸受体(G protein-coupled receptor 43,GPR43)属于G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors,GPCR)家族,因其与脂肪和糖代谢相关,在过去的10年中其研究日益受到重视。研究表明,GPR43不仅可以通过参与调节食欲和胃肠肽的分泌来调节脂肪的分解与形成,最终与代谢性疾病如肥胖、2型糖尿病和心血管病的密切相关;而且GPR43还参与调节人身体血脂浓度和炎症发生过程,甚至还与细胞的癌变密切相关。GPR43作为糖代谢、脂肪代谢的重要调节受体,已经成为一个重要的药物筛选靶点。针对GPR43受体的研究现状进行了总结并对今后的应用研究进行了展望。

短链脂肪酸通过激活GPR43上调AMPK信号通路抑制小鼠胰岛β细胞凋亡

目的探究短链脂肪酸对小鼠胰岛β细胞的调节作用及相关机制。方法将C57BL/6J小鼠随机分为正常组、模型组、乙酸钠治疗组、丙酸钠治疗组,每组10只。其中模型组、乙酸钠治疗组、丙酸钠治疗组腹腔注射链脲佐菌素(STZ)诱导1型糖尿病。乙酸钠治疗组、丙酸钠治疗组分别每日灌胃乙酸钠和丙酸钠,正常组、模型组灌胃同等剂量生理盐水。监测各组小鼠体重、血糖变化、口服糖耐量和血清中胰岛素水平。实时荧光定量聚合酶链反应(RT-qPCR)检测小鼠胰岛GPR43、bcl-2、caspase3表达水平,Western blotting检测小鼠胰岛GPR43、AMPK、p-AMPK、bcl-2、caspase3表达水平。体外培养小鼠胰岛β细胞系min6,通过脂质体转染法将si-GPR43和si-NC转染至min6细胞,给予乙酸钠和丙酸钠共孵育,分组为si-NC组、si-NC+乙酸钠和丙酸钠组、si-GPR43组、si-GPR43+乙酸钠和丙酸钠组。RT-qPCR和Western blotting检测各组细胞bcl-2、caspase3表达水平,Annexin V-FITC流式细胞术检测各组细胞凋亡水平。结果与正常组相比,模型组小鼠体重、口服糖耐量和胰岛素水平降低、血糖升高(P<0.05);胰岛中caspase3表达水平升高,GPR43、bcl-2表达水平降低,p-AMPK蛋白表达水平降低(P<0.05)。与模型组相比,乙酸钠治疗组和丙酸钠治疗组小鼠体重、口服糖耐量和胰岛素水平升高、血糖降低(P<0.05);胰岛中caspase3表达水平降低,GPR43、bcl-2表达水平升高,p-AMPK蛋白表达水平升高(P<0.05)。与si-NC组相比,si-GPR43组p-AMPK蛋白表达水平降低(P<0.05)。与si-NC组相比,si-NC+乙酸钠和丙酸钠组caspase3表达水平降低,bcl-2表达水平升高,细胞凋亡率降低(P<0.05)。与si-NC组、si-NC+乙酸钠和丙酸钠组相比,si-GPR43组、si-GPR43+乙酸钠和丙酸钠组caspase3表达水平升高,bcl-2表达水平降低,细胞凋亡率升高(P<0.05)。结论短链脂肪酸可通过激活GPR43上调AMPK信号通路,从而抑制小鼠胰岛β细胞凋亡,缓解1型糖尿病。

异功散防治幼鼠哮喘短链脂肪酸-G蛋白偶联受体43作用机制研究

目的:通过动物实验,研究异功散早期干预下支气管哮喘模型幼鼠血清短链脂肪酸(SCFAs)及肺组织G蛋白偶联受体43(GPR43)表达的变化,探索异功散防治哮喘的作用机制。方法:7日龄BALB/c雌性幼鼠共32只,随机分为空白组、模型组、中药组(异功散)和益生菌组(酪酸梭菌),以鸡卵清蛋白(OVA)致敏激发法制备哮喘幼鼠模型后,检测其血清SCFAs含量及肺组织GPR43的表达。结果:与空白组比较,模型组血清SCFAs中乙酸浓度升高,丙酸、丁酸浓度降低,但差异均无统计学意义(均P>0.05);肺组织GPR43表达有增高趋势,但差异无统计学意义(P>0.05)。与模型组比较,中药组及益生菌组血清SCFAs中乙酸浓度升高、丁酸浓度下降,差异均无统计学意义(均P>0.05),但血清乙酸相对比值升高,差异有统计学意义(P<0.05),血清丙酸浓度及丙酸相对比值均显著下降(均P<0.05)。中药组肺组织GPR43表达显著高于模型组(P<0.05),但幼鼠血清乙酸浓度及肺组织GPR43表达之间无显著相关(P>0.05)。结论:异功散的早期干预可能影响了哮喘幼鼠肠道菌群的SCFAs代谢,并上调了肺组织GPR43表达,但对这二者的作用并无显著相关性。

短链脂肪酸与糖尿病肾病关系的研究进展

糖尿病肾病是糖尿病的常见并发症之一,也是终末期肾病的常见病因。遗传因素、代谢紊乱、氧化应激、炎症反应等与糖尿病肾病的发生发展密切相关,但其发病机制尚不明确。短链脂肪酸是肠道菌群在宿主肠道内发酵膳食纤维主要的代谢产物,通过激活G蛋白偶联受体和去乙酰组蛋白受体参与调节食欲、调节糖代谢、调节脂质代谢、减轻炎症反应等一系列代谢过程,从而在糖尿病肾病的发生发展中可能起到关键作用。本文就短链脂肪酸与糖尿病肾病的关系和相关争议展开综述,旨在为了解短链脂肪酸在糖尿病的发生发展中的作用及为糖尿病肾病预防和治疗提供新的思路。

肥胖相关非酒精性脂肪性肝病防治的新靶点：短链脂肪酸及其受体信号通路的保护作用

近年来,全球肥胖相关非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)的发病率和患病率不断上升,但其发病机制尚未完全清楚,临床仍缺乏有效防治手段。目前普遍认为肥胖相关NAFLD是一个多系统疾病,最近研究也证实肠道菌群及其代谢产物在肥胖相关NAFLD发病中起重要作用。作为肠道菌群主要代谢产物短链脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs),可能通过多种途径(肠道、脂肪组织、肝脏)介导机体炎症反应,直接或间接影响肥胖相关NAFLD的发生发展。因此,从SCFAs及其受体信号通路的角度,探讨肥胖相关NAFLD治疗的药物靶点,将是防治NAFLD的新途径。

不同浓度短链脂肪酸对奶牛瘤胃上皮细胞免疫反应、紧密连接蛋白和G-蛋白偶联受体41表达的影响

本试验旨在研究不同浓度短链脂肪酸(SCFAs)对奶牛瘤胃上皮细胞(BRECs)免疫反应、紧密连接蛋白和G-蛋白偶联受体41(GPR41)表达的影响以及GPR41与促炎症因子、趋化因子和紧密连接蛋白之间的关系。试验设计4个试验组,分别用20、50、100和150 mmol/L SCFAs培养BRECs 24 h后提取总RNA,每组3个重复。结果显示:1) SCFAs浓度为100和150 mmol/L SCFAs时,促炎症因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的mRNA相对表达量显著高于SCFAs浓度为20和50 mmol/L时(P<0.05)。2)随着SCFAs浓度的增加,CXC趋化因子配体3(CXCL3)、CXC趋化因子配体5(CXCL5)和CXC趋化因子配体8(CXCL8)的mRNA相对表达量逐渐下调,以SCFAs浓度为150 mmol/L时最低。SCFAs浓度为100 mmol/L时,GPR41的mRNA相对表达量显著高于SCFAs浓度为20和50 mmol/L时(P<0.05)。3) SCFAs浓度为150 mmol/L时紧密连接蛋白闭合蛋白-1(Claudin-1)和闭锁小带蛋白-1(ZO-1)的mRNA相对表达量最低,且显著低于SCFAs浓度为20和50 mmol/L时(P<0.05)。4)相关性分析表明,GPR41的mRNA相对表达量与促炎症因子TNF-α的mRNA相对表达量呈显著正相关(P <0.05),与趋化因子CXCL3、CXCL5和CXCL8的mRNA相对表达量呈显著负相关(P<0.05),与紧密连接蛋白Claudin-1和ZO-1的mRNA相对表达量呈负相关趋势(0.05≤P<0.10)。综上所述,高浓度(100和150 mmol/L)SCFAs诱导BRECs的促炎症反应,抑制趋化因子表达和免疫反应,减少紧密连接蛋白的表达,破坏瘤胃上皮的屏障功能。

Graves病患者促甲状腺素受体抗体与肠道菌群及短链脂肪酸的相关性

目的探讨甲状腺功能正常的Graves病患者与健康对照者之间粪便肠道菌群结构及短链脂肪酸的差异,并明确促甲状腺素受体抗体(thyrotropin receptor auto-antibodies,TRAb)与差异菌群的相关性。方法选取30名治疗后甲状腺功能恢复正常的Graves病患者和32名健康对照者为研究对象,采用16S rRNA测序分析肠道菌群构成,气相色谱-质谱联用法(gas chromatography-mass spectrometry,GC-MS)方法测定短链脂肪酸浓度,分析TRAb抗体滴度与差异菌群的相关性。结果与对照组比较,Graves组患者的肠道菌群α多样性指数显著降低。在科水平,Graves组患者的拟杆菌(Bacteroidaceae)及瘤胃球菌(Ruminococcaceae)等相对丰度下降,普雷沃菌(Prevotellaceae)及韦荣球菌(Erysipelotrichaceae)丰度升高。在种水平,Graves组患者的霍氏真杆菌(Eubacterium_hallii)、瘤胃球菌及反刍动物真杆菌(Eubacterium-ventriosum)相对丰度升高,而瘤胃球菌(Ruminococcus-bicirculans)及普通拟杆菌(Bacteroide_vulgatus)等丰度下降,差异均有统计学意义。LEfSe分析显示,Graves组普雷沃菌(f_Prevotellaceae及g_unidentified_Prevotellaceae)及厌氧菌(s_Prevotella copri)富集。作为肠道菌群的重要代谢产物,Graves组患者的丙酸及丁酸浓度显著下降,丙酸浓度与瘤胃球菌丰度正相关。关联分析显示,血清TRAb抗体滴度与瘤胃球菌丰度呈负相关。结论即使甲状腺功能恢复正常,Graves病患者的肠道菌群及丙酸等浓度仍发生显著性改变,这一改变可能与血清TRAb抗体滴度相关。

短链脂肪酸及其受体在结肠癌中的作用

食物中的营养物质及其代谢产物参与结肠癌的发生发展。食物中的脂肪、碳水化合物、蛋白、膳食纤维以及益生菌均影响肠道菌群,与胃肠道的健康和疾病密不可分,特别在结肠,脂肪及膳食纤维的代谢产物参与调节肠道炎症等作用。GPR43、GPR41、GPR109A均为短链脂肪酸受体,虽然既往已经报道短链脂肪酸及其受体在抑制结肠肿瘤中的相关机制,但本文通过总结近年来新的相关研究,为短链脂肪酸及其受体抑制结肠癌新的机制作一综述。

短链脂肪酸对糖尿病肾病的作用机制及应用研究进展

糖尿病肾病(DKD)是糖尿病患者最主要并发症之一,而肠道菌群代谢产物,尤其是短链脂肪酸(SCFAs)是DKD发生、发展过程中起重要作用。SCFAs可通过多种机制参与DKD的发生、发展,例如抑制炎症和氧化应激反应、抗纤维化、调节免疫反应等,而补充外源性丁酸盐、膳食纤维、姜黄素等可有效提高SCFAs含量。本文从DKD及其发病机制、肠道菌群概述、SCFAs调节DKD的作用机制、SCFAs在DKD防治中的应用等方面展开,就SCFAs对DKD的作用机制及应用研究进展作一综述。

短链脂肪酸对奶牛瘤胃上皮细胞的炎性细胞因子和G-蛋白偶联受体41表达的影响

本试验旨在研究不同浓度短链脂肪酸(SCFA)对奶牛瘤胃上皮细胞的炎性细胞因子和G-蛋白偶联受体41(G PR41)表达的影响。试验分为4组,每组3个重复,分别用5、10、20和40 mmol/L的SCFA培养奶牛瘤胃上皮细胞24 h,收集细胞提取总RNA,通过实时荧光定量PCR(qRT-PCR)对炎性细胞因子、趋化因子和G PR41表达量进行测定。结果表明:添加20和40 mmol/L SCFA条件下,G PR41表达量显著高于添加5 mmol/L SCFA (P <0.05);与添加5和10 mmol/L SCFA相比,添加20和40 mmol/L SCFA显著加强了白细胞介素-1β(IL-1β)表达量(P<0.05);与添加5 mmol/L SCFA相比,添加10、20和40 mmol/L SCFA显著加强肿瘤坏死因子-α(TNF-α)表达量(P <0. 05);此外,添加5、10和20 mmol/L SCFA之间的趋化因子20(CCL20)表达量差异不显著(P>0.05),然而,添加40 mmol/L SCFA条件下,CCL20的表达量显著上调(P<0.05);与添加5和10 mmol/L SCFA相比,添加20和40 mmol/L SCFA显著加强趋化因子2(CXCL2)和趋化因子8(CXCL8)表达量(P<0.05);随着SCFA浓度逐渐上升,趋化因子3(CXCL3)表达量显著上调(P<0.05)。综上所述,SCFA诱导GPR41表达,从而介导炎性细胞因子以及趋化因子的表达上调,介导瘤胃上皮保护性免疫反应。

中链脂肪酸受体GPR84对小鼠糖脂代谢的影响

目前,全球肥胖及肥胖引发的并发症如2型糖尿病、心血管疾病等患病率呈上升趋势,并逐渐成为一个重大的公共卫生问题.与肥胖相关疾病的发病机制是由多种因素共同作用的结果,游离脂肪酸受体在其中就扮演着重要角色.G蛋白偶联受体84(GPR84)是中链脂肪酸(C9-C14)受体,其在糖脂代谢方面的功能尚不清楚.因此,探究中链脂肪酸受体GPR84在小鼠糖脂代谢方面的作用,具有重要意义.本文利用高脂饲料在GPR84野生型(WT)和基因敲除型(GPR84^(-/-))小鼠中诱导肥胖模型.研究发现,在常规饲料(normal chow,NC)喂养组和高脂饲料(high-fat diet,HFD)喂养组,与WT小鼠相比,GPR84^(-/-)小鼠在体重、摄食量、葡萄糖耐量、胰岛素敏感性、空腹血糖值、血清中胰岛素含量、组织器官重量、脂质合成与脂肪酸氧化、白色脂肪形成方面无显著性差异;在血脂水平,GPR84^(-/-)小鼠与WT小鼠相比,甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇无显著性差异;但是在高脂饲料喂养组,GPR84^(-/-)小鼠总胆固醇浓度显著性降低.同时,我们发现,在HFD组,与WT小鼠相比,GPR84^(-/-)小鼠肝脏中B类Ⅰ型清道夫受体表达显著上调.综上所述,中链脂肪酸受体GPR84在高脂诱导的肥胖模型中不影响小鼠糖脂代谢,但可能在由高胆固醇引起的高胆固醇血症发挥一定的功能.

短链脂肪酸对奶牛瘤胃上皮细胞促炎因子、趋化因子和紧密连接蛋白表达量的影响

【目的】探究不同时间点短链脂肪酸(SCFAs)对奶牛瘤胃上皮细胞促炎因子、趋化因子和紧密连接蛋白表达量的影响.【方法】试验分4组,每组设3个重复,分别在各组瘤胃上皮细胞中添加20 mmol/L的短链脂肪酸,在添加短链脂肪酸0、2、5、8 h后收集细胞提取细胞总RNA.【结果】在添加SCFAs 8 h时,G-蛋白偶联受体41(GPR41)的表达量显著高于其它各组(P<0.05).添加SCFAs 2 h后IL-1β的表达量显著高于0 h组(P<0.05),8 h时IL-1β的表达量最高.添加SCFAs 5、8 h时,CXCL2的表达量显著高于0 h组(P<0.05);在培养2 h后CXCL8的表达量显著高于0 h组(P<0.05).添加SCFAs 2 h后,Claudin-1和Occludin的表达量显著高于0 h组,并且在2 h时表达量最高(P<0.05).【结论】短链脂肪酸能够提高瘤胃上皮细胞促炎因子、免疫趋化因子、紧密连接蛋白以及GPR41的表达量,从而证明短链脂肪酸可以增强瘤胃上皮的免疫机能.

短链脂肪酸受体及信号通路在NAFLD-HCC中的作用研究进展

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是引起肝癌的一个新兴病因,影响25%的成年人,是目前最常见的慢性肝病,其演变过程从简单的肝脂肪变性到更具侵略性的非酒精性脂肪肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH),同时NAFLD也是肥胖和代谢性疾病密切相关的一类疾病[1]。从NAFLD发展为肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)主要是由于体内脂肪过度堆积,而游离脂肪酸及甘油三酯介导的脂毒性可引起肝细胞胰岛素抵抗及内质网应激反应,使肝细胞长期处于慢性炎症的环境,导致肝纤维化,随后进展为肝硬化甚至HCC[2]。

芳香烃受体(AhR)活化对免疫应激仔猪肠道菌群及短链脂肪酸含量的影响

试验旨在探究芳香烃受体(AhR)活化对免疫应激仔猪结肠菌群及短链脂肪酸含量的影响。选择21日龄健康状态良好、体重相近的断奶仔猪24头,随机分为4组,每组6个重复,每个重复1头猪。对照组(CON)仔猪饲喂基础日粮,LPS应激组(LPS)仔猪屠宰前腹腔注射100μg/kg BW脂多糖(LPS)。FICZ组(FICZ)仔猪腹腔注射250μg/kg 6-甲酰基吲哚并[3,2-B]咔唑(FICZ)+屠宰前注射LPS,CDN组(CDN)仔猪腹腔注射6 mg/kg豆蔻明(CDN)+屠宰前注射LPS。试验期15 d。结果显示,与LPS组相比,FICZ组丙酸、丁酸和戊酸含量显著增加(P<0.05);CDN组仔猪结肠Chao1、Observed species指数显著增加(P<0.05),戊酸含量增加。与LPS组相比,在门水平上,FICZ和CDN组仔猪结肠蓝藻门相对丰度明显增加,厚壁菌门相对丰度明显降低;在属水平上,FICZ和CDN组仔猪结肠Anaerotruncus、梭状芽孢杆菌属、阿利斯佩斯菌属、盐单胞菌属、气微菌属、Sediminispirochaeta、帕拉普菌属、粪球菌属、副萨特菌属、Intestinimonas、互养菌属、柯林斯氏菌属、Barnesiella和Odoribacter相对丰度明显提高。研究表明,AhR活化可调控仔猪结肠肠道菌群组成及短链脂肪酸的合成,缓解LPS诱导的肠道微生物屏障损伤。

短链脂肪酸作为信号分子在肠道炎症中的研究进展

肠道菌群代谢物短链脂肪酸在机体内可作为信号分子,在细胞外激活G蛋白偶联受体,在细胞内抑制组蛋白脱乙酰酶,起抗炎作用。本文就短链脂肪酸的来源、组成、合成、分布,短链脂肪酸作为信号分子在肠道炎症发生发展中的作用及其潜在分子机制进行综述。

短链脂肪酸及其调节肠道炎症作用的研究进展

哺乳动物体中的胃肠道微生物是细菌生态系统的组成部分,这些微生物对胃肠道发育、功能和调节有着非常重要的作用。短链脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)是由胃肠道微生物组中的有益细菌发酵产生的代谢物,主要包括乙酸(acetate)、丙酸(propionate)和丁酸(butyrate),目前的研究多集中在微生物对宿主细胞代谢的影响上,但短链脂肪酸调节肠道炎症及其机制的研究仍值得关注。越来越多的研究表明,SCFAs具有为肠道上皮细胞提供能量、保护肠道屏障、调节肠道炎症等功能。在肠道炎症的治疗上,SCFAs可以作为信号分子在细胞表面激活G蛋白偶联受体(GPCRs),在细胞内通过底物转运蛋白抑制组蛋白脱乙酰化酶(HDACs),从而达到抗炎的目的。本文就SCFAs的组成和来源、机体中合成途径和分布、对肠道健康的影响、在肠道炎症中调节的分子机制以及膳食纤维对SCFAs合成的影响进行综述,重点阐述了短链脂肪酸调节肠道炎症的作用机制,为后续进一步研究提供理论依据。

短链脂肪酸在炎症性肠病中的作用研究进展

炎症性肠病(IBD)是肠道慢性炎症性疾病,主要包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD),其确切病因和发病机制至今不明。SCFAs是一种羧酸,是一类对宿主免疫和能量状态具有多重影响的细菌代谢物。一元羧酸转运蛋白1(MCT1)和钠偶联的一元羧酸转运蛋白1(SMCT1)在肠上皮细胞吸收SCFAs中发挥关键作用。肠道稳态失衡是IBD的重要发病机制,SCFAs可通过激活GPCRs或抑制HDACs途径在调节肠道免疫细胞、维持黏膜完整性、调控细胞因子、提供细胞能量等维持肠道稳态方面发挥重要作用。本文就SCFAs在IBD中的作用研究进展进行综述。

短链脂肪酸在免疫调节和免疫相关性疾病中的作用

短链脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)由难消化的膳食纤维在肠腔内发酵所产生,主要包括乙酸、丁酸和丙酸。SCFAs不仅可以为肠黏膜细胞储存能量、降低渗透压,维持肠道健康,更重要的是可通过激活G蛋白偶联受体和抑制组蛋白去乙酰化酶调节免疫应答,并且可抑制部分炎症因子的表达,与炎性疾病的防治有关。本文根据近年来国内外相关研究报道,综述SCFAs参与免疫调节的两种主要机制及其在临床相关疾病中的研究进展,为更好地了解SCFAs对免疫应答的影响和治疗相关疾病提供理论依据。