^(211)At标记放射治疗药物进展

211At具有良好的放射生物学性质 ,是一种极有希望的肿瘤放射性治疗核素。本文在参考39篇论文的基础上 ,综述了2 11At标记放射治疗药物近年来取得的一些可喜进展。对2 11At标记放射治疗药物研究存在的问题、现状及临床应用前景也进行了探讨。

^（211）At标记单克隆抗体3H11及其对人胃癌细胞DNA和RNA合成的影响

采用间接标记方法，先合成对砹苯甲酸中间体，再与抗胃癌单抗３Ｈ１１偶联制得２１１Ａｔ－３Ｈ１１。２１１Ａｔ－３Ｈ１１的放化产率不低于２１１Ａｔ初始活度的３０％，其放射性比度可达１１１ＧＢｑ／ｇＭｃＡｂ。标记后２１１Ａｔ－３Ｈ１１的免疫活性与未标记的３Ｈ１１ＭｃＡｈ一致。核素前体参人法研究表明，２１１Ａｔ－３Ｈ１１对人胃癌细胞ＤＮＡ、ＲＮＡ合成的抑制效应强于Ｎａ２１１Ａｔ，尤其抑制ＲＮＡ合成，其作用呈量效关系。２１１Ａｔ－３Ｈ１１作用解除后，ＤＮＡ合成可逐渐恢复，提示２１１Ａｔ－３Ｈ１１为干扰代谢型药物。

^(211)At偶联CEA单克隆抗体的标记及初步动物实验

以砹苯甲酸为中间体,通过活化羧基反应,制得了^(221)At偶联癌胚抗原(CEA)单克隆抗体(McAb)。改进了文献报道的方法,并采用HPLC对偶联物进行了分析和鉴定。方法全程标记率不低于30％,经凝胶色谱Sephadex G_(75)柱分离得到的偶联物注射液比活度可达3.7×10~4Bq/μg McAb。通过测定^(211)At-CEA McAb和^(211)At-在鼠血液和其它组织中的动态曲线,还讨论了偶联物在动物体内代谢的稳定性。

^(211)At-Te 胶体的体内行为及其实验肿瘤治疗

制备了粒径３—８μｍ的２１１Ａｔ－Ｔｅ胶体。测定、比较了２１１Ａｔ－Ｔｅ胶体和游离２１１Ａｔ在小鼠体内的分布，表明了２１１Ａｔ－Ｔｅ胶体的稳定性，但是在体内条件下，会发生一定程度的脱砹作用。２１１Ａｔ－Ｔｅ胶体对小鼠艾氏腹水瘤的治疗作用研究显示，经腹腔单次注射１ＭＢｑ或２ＭＢｑ的胶体，均能治愈荷瘤小鼠，且对正常组织、器官没有明显的毒副作用；低于治愈剂量治疗，能延长小鼠存活时间，在３ＭＢｑ较高剂量下，小鼠则因毒性而死亡。

^（211）At标记抗胃癌单抗3H11及其Fab片段在荷人胃癌裸小鼠体内的分布

利用ＨＰＬＣ和ＥＬＩＳＡ法对￣（２１１）Ａｔ－３Ｈ１１的分析鉴定表明，间接亲核标记法得到的产品具有３Ｈ１１的天然性和纯度，并保持其免疫活性。￣（２１１）Ａｔ在荷瘤裸小鼠体内分布的结果表明，￣（２１１）Ａｔ－３Ｈ１１Ｆａｂ和￣（２１１）Ａｔ－３Ｈ１１与胃癌细胞有明显的特异亲合力，注射药物３ｈ后，其胃癌摄取率（％／ｇ）分别为９．４８±０．６５和４．９１±２．０５，前者的Ｔ／ＮＴ值在１２－１４ｈ左右明显大于后者。

^（211）At标记抗胃癌单抗3H11的高效液相色谱分析

报道了^（２１１）Ａｔ标记抗胃癌单抗３Ｈ１１的高效液相色谱分析方法。采用疏水性色谱柱和梯度洗脱程序，３Ｈ１１紫外色谱峰的保留时间（ｔ＿Ｒ）为１３．００ｍｉｎ，与此相对应出现^（２１１）Ａｔ－３Ｈ１１的放射性色谱峰，并与其它放射性杂质峰有较好的分离。在０．３５～３．５μｇ范围内，３Ｈ１１色谱峰的峰面积与进样量呈线性关系。

^(211)At通过芳香二胺重氮盐标记单克隆抗体

叙述了α核素^(211)At通过对苯二胺或联苯胺重氮盐标记癌胚抗原单克隆抗体(CEA-McAb)的方法。将芳香二胺转成重氮盐,随后与^(211)At和CEA-McAb反应,生成^(211)At-CEA-McAb偶联物。反应与纯化大约需要2.5h,Sephadex G-75用于从反应产物中分离标记单克隆抗体(McAb),产率不低于初始^(211)At放射性活度的30%。^(211)At-CEA-McAb的比活度可达(2.2—3.7)×10~4Bq/)μg(McAb)。小鼠体内组织的分布实验结果表明,制得的^(211)At-CEA-McAb偶联物在体内条件下稳定。

腹腔注射α核素^(211)At对小鼠睾丸生殖细胞的辐射损伤及LD_(50)测定

研究了单次腹腔注射离子型Na^(211)At对NIH小白鼠睾丸生殖细胞辐射损伤的影响，并测定了Na^(211)At对NIH小鼠的LD_(50)／7。结果表明：注射5．55×10~5Bq的^(211)At在30d内可使精子耗竭。^(211)At电离辐射能够显著降低睾丸的质量，对生殖细胞和支持细胞有明显的辐射损伤作用。采用点斜法计算得^(211)At对小鼠的半致死剂量LD_(50)／7为8．14×10~4Bq／g。

离子型^(211)At对实验性艾氏腹水癌细胞的体外杀伤作用

在前人工作的基础上,本实验在体外培养条件下研究离子型211At对小鼠实验性艾氏腹水癌细胞的杀伤作用,测定实验动物延生率,观察细胞形态及酶活性改变,以期为深入探讨该核素的辐射毒理机制提供资料.

^(211)At—CEA—McAb导向药物的稳定性及动物体内分布

在文[1—9]的基础上,我们采用C—At键结合力较强的对砹苯甲酸为中间体的标记方法,通过流水型柱高效液相色谱(HPLC)和在小白鼠体内的动力学分布研究,以期对标记产品的质量和药物在动物体内的稳定性,作出确切的评价。

^(211)At-Te胶体药物对癌细胞摄取嘧啶核苷的影响

211At—Te胶体对嘧啶核苷参入抑制的研究是为全面评价211At—Te胶体以及211At作为放射性药物对肿瘤治疗的可能性提供一定依据.1 材料与方法1.1 药品和试剂3H—TdR:20Ci/m mol;3H—UR:21Ci/m mol.均由中国科学院上海原子核研究所购入.1.2

用^(211)At和^(131)I标记蛋白质的研究

报道了砹—211和碘—131标记蛋白质的方法.通过过氧化氢或氯胺T直接氧化制备,使用凝胶色谱从反应产物中分离标记蛋白质,相对法比较放射性计数测定标记产率,过氧化氢适用于^(211)At标记蛋白质,氯胺T有利于^(131)I标记蛋白质.8次实验的结果表明,用过氧化氢氧化标记的^(211)At牛血清白蛋白产率96.4％,氯胺T氧化标记的^(?)I牛血清白蛋白产率66.1％.间接法标记蛋白质,放射性核素^(211)At同对氨基苯甲酸反应获得对—^(211)At—苯甲酸,经乙醚萃取和高效液体色谱分离,然后再偶联到免疫球蛋白或牛血清白蛋白上。动物实验结果表明,此种结合的标记蛋白质在体内稳定,标记率不低于初始^(211)At放射性活度的40%.

^(211)At-单抗(3H11)对裸鼠载人胃癌肿瘤模型的治疗作用

通过纯α放射性核素^(211)At与抗人胃癌鼠源单抗3H11的结合物对载人胃癌肿瘤裸鼠进行实验性治疗.实验结果表明,与PBS溶液相比,^(211)At—3H11显著抑制了移植瘤的生长;具靶特异性的3H11主要起导向作用,而^(211)At衰变放射的α粒子可引起靶组织细胞核变性、线粒体肿胀甚至破裂、溶酶体透性改变、瘤内毛细血管损伤,毛细血管损伤使靶组织缺氧,可加剧一系列酶组化特性改变,进而影响细胞的结构和功能状态。

离子型^(211)At致体外艾氏腹水癌细胞超微结构的改变

报道离体培养的小鼠艾氏腹水癌细胞用37—222kBq/ml的离子型^(221)At分四个剂量处理,透射电镜观察,发现细胞内膜系统受到严重辐射损伤。剂量越大,损伤越严重。辐射敏感的靶部位为细胞核(核膜)、线粒体,其形态变化最为显著。

^(211)At对大白鼠乳酸脱氢酶(LDH)同工酶的影响

LDH同工酶在生物体内是受遗传体系所控制,由基因所决定,是基因的直接产物,基因的微小差异以及生理、病理代谢都可在同工酶中得到表现,因而研究LDH同工酶谱及活性,在探讨LDH基因表达上和生理功能、代谢调节等方面有一定的意义.本实验用211At注射大白鼠,探讨211At对大白鼠LDH同工酶活性变化,为临床应用提供生化数据.

^（211）At对小白鼠胚胎毒性的研究

采用ＮＩＨ纯系小白鼠为实验材料，以腹腔注射的方式给药，研究了２１１Ａｔ对小白鼠胚胎的毒性作用．结果表明，２１１Ａｔ有较强的胚胎毒性作用．主要表现为胚胎致畸作用和小鼠出生前死亡率显著增加，最小致畸量为每ｇ体重０．１μＣｉ，最佳致畸量为每ｇ体重０．２μＣｉ．致畸敏感期为妊娠后的第５～９ｄ．外部畸型主要是头部和颜面损伤；内部畸形主要为脑损伤和肾损伤；骨骼畸形主要是胸骨缺损．２１１Ａｔ的胚胎毒性作用还表现在显著地降低了活胎的体重。

用于放射免疫治疗的放射性核素

本文简要综述用于放射免疫治疗的放射性核素的开发现状，重点介绍了２１１Ａｔ、２１２Ｂｉ、９０Ｙ、１９４Ｉｒ和１８８Ｒｅ的生产与应用．