乙型肝炎不确定期与灰区的再认识

慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染的防治依然任重而道远.即使我国新版指南扩大了抗病毒治疗适应证,依然有一定比例的HBV感染者不符合抗病毒治疗适应证,称之为不确定期或灰区(grey zone,GZ).但当前关于不确定期或GZ的解读与判断标准较为混乱,两者之间的联系与区别还不甚清晰,不同研究所指向的对象不尽相同.但无论如何认定不确定期或GZ,其目的是为了及时、准确判断慢性HBV感染的疾病进展与是否需要及时治疗.基于GZ对应于“治疗的适应证分类”和不确定期对应于“自然史分期”的理解,本文结合国内外的研究进展阐述对慢性HBV感染不确定期与GZ的再认识.GZ即为不治疗对象(不符合抗病毒治疗适应证),而不确定期仅为难以明确归于自然史分期(不符合自然史分期)的患者,GZ应包括不确定期,而不是等同关系.对应我国新版指南标准,属于GZ的不确定期患者,建议抗病毒治疗;对应欧洲肝病学会2017年指南标准,免疫控制期与属于GZ的不确定期患者,建议抗病毒治疗.

HBeAg阳性ALT正常不确定期患者肝组织纤维化程度及影响因素分析

目的:分析乙型肝炎e抗原(HBeAg)阳性丙氨酸氨基转移酶(ALT)正常不确定期患者肝脏组织纤维化程度,为HBeAg阳性ALT正常不确定期患者的病情判断提供依据。方法:选取2017年1月至2021年12月HBeAg阳性ALT正常乙型肝炎病毒载量(HBV DNA)水平低于2×10^(7)IU/ml且高于20 IU/ml者作为研究对象,对该类患者进行肝组织病理学检查,并收集患者年龄、性别、感染HBV时间、肝功能、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)水平、HBV DNA载量、基因型、门静脉内径、脾静脉内径、脾脏厚度等,Logistic回归分析患者肝组织纤维化的影响因素,受试者工作特征(ROC)曲线及相关参数评价其效能。结果:178例患者中,Scheuer法分期:S0期6例(3.4%),S1期67例(37.6%),S2期83例(46.6%),S3期14例(7.9%),S4期8例(4.5%),纤维化程度≥S2期105例(59.0%)。Logistic回归分析肝组织显著纤维化与感染时间(OR=1.101,95%CI=1.000~1.212;P=0.049)、HBV DNAlg(OR=1.280,95%CI=1.023~1.600;P=0.031)、门静脉内径(OR=1.611,95%CI=1.100~2.360;P=0.014)和脾脏厚度(OR=1.276,95%CI=1.107~1.469;P=0.001)独立相关,ROC曲线下面积(AUC)分别为0.67、0.62、0.70、0.67,天门冬氨酸氨基转移酶/血小板(APRI)和肝纤维化4因子指数(FIB-4)的AUC分别为0.68、0.57。结论:HBeAg阳性ALT正常不确定期患者中,有相当比例的患者纤维化程度≥S2,具有抗病毒治疗的指征。感染时间、HBV DNA、门静脉内径和脾脏厚度可能对预测其肝组织显著纤维化有一定的临床价值。

e抗原阴性慢性HBV感染者非活动期与不确定期的评估及治疗

e抗原阴性慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染是世界范围内慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)的主要形式,其管理是世界公共卫生的重大负担。近年,对慢性HBV感染的进一步探索,使得CHB的管理更加精确。欧洲肝病学会提出将CHB自然史分为以下5个阶段:HBeAg阳性HBV感染、HBeAg阳性慢性肝炎、HBeAg阴性HBV感染、HBeAg阴性慢性肝炎、HBeAg阴性HBV感染(隐匿性HBV感染),有相当比例的患者不属于以上任何一个分期,即不确定期。本文总结了关于e抗原阴性HBV感染的文献和指南,旨在帮助临床医师使用无创性工具(如乙肝表面抗原定量和弹性成像)评估HBeAg阴性非活动期与不确定期患者,并及时开始抗病毒治疗。

不确定期慢性乙型肝炎抗病毒治疗再探讨

本文再次探讨不确定期慢性乙型肝炎患者的抗病毒治疗。此类患者的肝脏有显著坏死炎症和纤维化的比例较高,疾病进展的风险高于真正的HBeAg阳性慢性HBV感染(既往称为免疫耐受期)或HBeAg阴性慢性HBV感染(既往称免疫控制期)。对不确定期慢性HBV感染者进行抗病毒治疗可降低HBV相关肝细胞癌的风险。

ALT升高、低病毒载量慢性乙型肝炎患者不确定期采用不同抗病毒治疗方案的疗效及安全性

目的 观察初治的低病毒载量不确定期慢乙肝患者采用一线核苷(酸)类药物抗病毒治疗后的临床疗效及安全性。方法 纳入2019年1月至2022年4月期间在昆明市第三人民医院门诊就诊的96例初治低病毒载量不确定期慢性乙肝患者,根据使用药物不同将患者分为恩替卡韦组(ETV组)、富马酸替诺福韦酯组(TDF组)和富马酸丙酚替诺福韦组(TAF组)。在持续用药的第12周、24周、48周观察3组的临床疗效及安全性差异。结果 经抗病毒治疗48周后,总共96.88%(93/96)患者HBV DNA获得完全病毒学应答(complete virologic response,CVR,定义为HBV DNA <100 IU/mL),3组的CVR率为:ETV组96.97%(32/33),TDF组96.97%(32/33),TAF组96.67%(29/30),组间差异无统计学意义(P=0.997)。治疗48周时HBsAg水平较基线均有显著下降,但3组差异无统计学意义(P=0.348)。TAF组较ETV组(P=0.013)、TDF组(P=0.047)显著提升eGFR水平,AFP水平较ETV组(P=0.008)和TDF组(P=0.007)显著下降。48周ALT复常率:TAF组(70%)和TDF组(45.45%),ETV组(60.61%)差异无统计学意义(P=0.135)。治疗期间无严重不良事件发生。结论 治疗48周后3组CVR率均达96%以上,AFP水平下降及eGFR水平改善TAF组优于ETV组及TDF组,对ALT升高、低病毒载量慢乙肝不确定期患者行抗病毒治疗可使患者获益。

不确定期慢性HBV感染者可能获益于抗病毒治疗

《临床肝胆病杂志》针对“不确定期慢性HBV感染应否给予抗病毒治疗”这一热点、难点问题,以2021年第9期“学术争鸣”栏目庄辉教授的首发文章为先导,广泛组织专家进行探讨。本期刊发北京大学基础医学院于岩岩教授、清华大学附属北京清华长庚医院黄缘教授、首都医科大学附属北京佑安医院陈新月和郑素军教授、宁波大学医学院附属医院王德扬教授、中国医科大学附属盛京医院窦晓光教授等针对该议题的讨论意见。后期还将陆续刊发其他专家对该议题的讨论意见。

对不确定期慢性HBV感染者应否抗病毒治疗的思考

国内外乙型肝炎指南[1-2]将慢性HBV感染的自然史划分为4期,即免疫耐受期、免疫活动期(清除期)、非活动期(免疫控制期)和再活动期。慢性HBV感染自然史的分期对于制订HBV感染者的治疗管理方案至关重要。在目前指南的原则框架下,处于免疫耐受期和免疫控制期的患者不建议治疗,而处于免疫清除期和再活动期的患者应积极抗病毒治疗。慢性HBV感染自然病程分期的客观依据主要是根据HBV血清学标志物、HBV DNA、ALT和肝脏病理。

不确定期慢性HBV感染者的分布与治疗

明确慢性HBV感染自然史的不同阶段,对判定预后和指导治疗十分重要[1-2]。但近年研究显示,有很大一部分慢性HBV感染者按其所处的免疫状态无法归类于自然史的任何一期,被认为是“不确定期”或“灰区(grey zone)”慢性HBV感染者[3-4],从而影响临床诊疗管理。本文以我国《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[2]为锚点,探讨不确定期慢性HBV感染者的分布及治疗。

不确定期慢性HBV感染者应个体化治疗

HBV感染呈世界性流行,全球约有2.57亿慢性HBV感染者[1],我国慢性HBV感染者约7000万[2]。慢性HBV感染是一个动态过程,反映了HBV复制和宿主免疫反应之间的相互作用。基于HBeAg状态、HBV DNA和ALT水平,慢性HBV感染的自然史一般被分为4个阶段,即免疫耐受期(慢性HBV携带状态)、免疫清除期(HBeAg阳性慢性乙型肝炎)、免疫控制期(非活动性HBsAg携带状态)和再活动期(HBeAg阴性慢性乙型肝炎)。长期以来,HBV感染分期有助于确定患者所处疾病状态、评估疾病进展的风险,对于指导何时启动抗病毒治疗起到重要作用。

不确定期慢性HBV感染者应积极抗病毒治疗

不确定期慢性HBV感染者是指:传统的免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期和再活动期等上述4期均无法准确定义的人群。这些患者是否需要抗病毒治疗目前被广泛关注热议。1慢性HBV感染者中不确定期占比较高根据美国肝病学会的分期标准,一项纳入3366例美国和我国台湾地区慢性HBV感染者的回顾性研究[1]中,基线有38.7%处于不确定期。一项纳入1598例慢性HBV感染者的研究[2]中,55%处于不确定期。一项针对HBeAg阴性慢性HBV感染者的研究[3]中,约43%的成人和34%的儿童处于不确定期。我国一项纳入4759例初治慢性HBV感染者的研究[4]中,1322例(27.78%)患者处于不确定期。

不确定期慢性乙型肝炎应否治疗?

探讨了慢性乙型肝炎不确定期的定义,总结了慢性乙型肝炎不确定期在HBV感染者中的占比、发生肝细胞癌风险及治疗建议。

不确定期慢性乙型肝炎抗病毒治疗刻不容缓

目前,对于慢性HBV感染自然病程分期较为明确,但仍有部分患者无法进行分期,处于不确定期,且这类慢性乙型肝炎(CHB)患者是否需要抗病毒治疗仍有争议。1对不确定期CHB的认识目前,慢性HBV感染公认分为4期,分别为免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期和再活动期。国内外CHB防治指南虽明确列出各分期诊断条件,但是仍有许多患者不符合分期标准。笔者团队长期从事乙型肝炎防治工作,很早之前便发现不少这类不典型病例,但一直未加重视,凭着临床经验和患者意愿开展个体化处理,疗效不一,结果各异。近来,笔者关注到国内外一些相关研究,特别是庄辉院士在第十四届全国肝脏疾病临床学术大会上的专题报告后,方才对这一问题建立清楚的认识。不确定期CHB不属于传统的4个分期,也就是说,凡是临床上所见不符合传统4个分期标准的CHB,均统称为“不确定期CHB”。重视并精准治疗这一群体患者,对于实施CHB患者“应治尽治”,降低乙型肝炎病死率具有积极意义。

慢性HBV感染不确定期患者的临床治疗现状及展望

慢性乙型肝炎病毒(chronic hepatitis B virus,HBV)感染的自然病程通常分为4个阶段:免疫耐受期、乙肝e抗原(hepatitis B e antigen,HBeAg)阳性慢性乙型肝炎(chronic Hepatitis B,CHB)(即免疫清除期)、免疫控制期、HBeAg阴性CHB(即再活动期).根据HBeAg、乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBV deoxyribonucleic acid,HBV DNA)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)和肝脏组织学表现,将不适合上述任何一个阶段的不确定期患者分为以下四组:(1)免疫耐受期相关不确定期:其余指标符合免疫耐受期,但HBV DNA<10^(6)IU/mL或肝脏有显著炎症和纤维化;(2)免疫清除期相关不确定期:其余指标符合免疫清除期,但HBV DNA<2×10^(4)IU/mL或ALT 1-2倍正常值上限(the upper limits of normal,ULN);(3)免疫控制期相关不确定期:其余指标符合免疫控制期,但HBV DNA>2×10^(3)IU/mL或有显著炎症和纤维化;(4)再活动期相关不确定期:其余指标符合再活动期,但HBV DNA<2×10^(3)IU/mL或ALT 1-2 ULN.据统计我国约有7000万人感染了慢性HBV,其中约有2000-3000万是CHB患者.此外我国肝硬化和肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)患者中,由HBV感染引起的比例分别为77%和84%.慢性HBV感染严重威胁着人民的生命健康并给国家医疗卫生体系带来沉重的经济负担.虽然现有指南建议动态监测这部分不确定期患者血清ALT和HBV DNA水平并评估肝脏组织学,但是否对这部分患者进行抗病毒治疗仍存有争议.本文主要介绍了CHB免疫控制期及与其相关不确定期患者的临床治疗现状,和对这部分患者进行抗病毒治疗的展望.

不确定期慢性乙型肝炎病毒感染者的诊疗新进展

国内外权威指南通常将慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染划分为四期。然而,在临床实践中,有相当一部分患者并不符合指南定义的分期,被称为“不确定期”慢性HBV感染者。研究结果显示,这些不确定期患者在慢性HBV感染者中约为30%~50%,且有较大比例存在显著肝组织学改变甚至肝硬化,如不接受抗病毒治疗,会有较高的患肝细胞癌和死亡风险。初步研究结果显示,不确定期患者接受抗病毒治疗可获得良好的病毒学应答,并且可显著降低肝细胞癌的发生风险。2022年发表的《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》建议对随访1年以上的不确定期患者进行积极治疗。然而,目前仍然缺乏统一标准对不确定期患者进行细化分类,也缺乏有效、快捷的无创诊断方法来识别存在疾病进展风险的不确定期患者。现综述不确定期慢性HBV感染者占比、临床特征、疾病进展和治疗获益等方面的研究,以期对如何更好地管理不确定期患者进行探讨。

HBeAg阳性ALT正常不确定期患者肝组织炎症活动及其影响因素

目的分析HBeAg阳性丙氨酸转氨酶(ALT)正常不确定期患者肝脏组织炎症活动度,为HBeAg阳性ALT正常不确定期患者的病情判断提供依据。方法选取2017年1月-2021年12月HBeAg阳性ALT正常HBVDNA水平低于2×10^(7)IU/ml者作为研究对象,对该类患者进行肝组织病理学检查,并收集患者年龄、性别、感染HBV时间、肝功能、HBsAg水平、HBV DNA载量、基因型、门静脉内径、脾静脉内径、脾脏厚度等,logistic回归分析患者显著炎症的影响因素,受试者操作特征(ROC)曲线评价其效能。结果178例患者中,炎症分级:G0有0例、G1有52例、G2有101例、G3有24例、G4有1例。炎症活动G2者有126例(70.8%)。炎症活动≥G2组与<G2组比较,感染时间(Z=-7.138,P<0.001)、-谷氨酰转移酶(t=-2.940 P=0.004)、天冬氨酸转氨酶(t=-2.749,P=0.007)、ALT(t=-2.153,P=0.033)、HBV DNA水平(t=-4.771,P=0.010)、门静脉内径(t=-4.771,P<0.001),差异均有统计学意义。Logistic回归多因素分析肝组织显著炎症与感染时间[比值比(OR)=1.437,95%可信区间(CI):1.267~1.630;P<0.001)]和门静脉内径(OR=2.738,95%CI:1.641,4.570;P<0.001)均独立相关。感染时间和门静脉内径曲线下面积、特异性、敏感性分别为:0.84、0.71、0.87;0.72、0.40、0.95。结论HBeAg阳性ALT正常不确定期患者中,有相当比例的患者炎症分级≥G2,具有抗病毒治疗的指征,其炎症活动度与感染时间和门静脉内径密切相关。

ALT正常HBeAg阳性慢性HBV感染者免疫耐受期与不确定期临床特征

目的基于肝组织病理学检查,分析丙氨酸转氨酶(ALT)≤1倍正常值上限、HBeAg阳性慢性HBV感染者中,免疫耐受期与不确定期患者的临床病理特征。方法选取2012年7月至2018年5月在延安大学附属医院住院行肝活检的ALT正常、HBeAg阳性慢性HBV感染161例患者临床资料。其中免疫耐受期89例,不确定期72例。比较两组患者的一般资料、乙型肝炎血清标志物、HBV DNA、肝功能指标及肝脏硬度值(LSM)等差异。采用SPSS 26.0统计软件对数据进行分析。相关性分析采用Spearman相关性分析。结果不确定期患者占比44.7%(72/161)。免疫耐受期组患者的HBV DNA、HBsAg及HBeAg水平均高于不确定期组(P值均<0.001),而LSM值和抗-HBc水平低于不确定期组(P<0.01)。不确定期组患者中,肝组织炎症坏死分级(A)≥2为24例(33.3%),纤维化分期(F)≥2为28例(38.9%),其中A和F均≥2为16例(22.2%),A≥2和(或)F≥2共36例(50.0%)。HBV DNA>2×10^(7) IU/mL患者A≥2比例高于HBV DNA≤2×10^(7) IU/mL患者(55.6%比20.0%,P<0.01)。免疫耐受期组患者HBsAg与HBV DNA水平呈正相关(r=0.301,P<0.01),不确定期组患者HBsAg与HBV DNA水平,HBsAg与HBeAg水平,HBV DNA与HBeAg水平均呈正相关(r=0.513、0.732和0.650,P值均<0.001)。结论ALT正常、HBeAg阳性不确定期患者中部分肝组织已出现明显病理改变,有抗病毒适应证,须积极治疗。

供应提前期和需求不确定下库存系统的随机比较

本文研究供应提前期和需求不确定下包含最小化成本和最大化利润的一致化报童问题中随机比较实现的充分条件,并通过随机比较定量刻画提前期和需求不确定性对库存系统决策和利润的影响。首先引入报童收益函数,给出其优化前后满足随机占优及拉普拉斯变换序的充分条件。进一步,在周期需求服从指数分布的情形下,定量刻画固定提前期与提前期服从几何分布两种情况的随机单调性。最后,将上述结论应用到报童模型中,得到提前期需求对一致化报童问题的随机单调性。

用检测极端降水过程的EID方法确定梅雨雨期

梅雨期是江淮流域夏季降水最为集中的时段。先前研究提出的从时域上寻找极端降水过程的EID方法,可用来确定梅雨雨期的开始和结束及梅雨的强度。该方法含有一个介于0~1之间的可调参数a,通过对其设定不同的值,可确定出一年中不同时间尺度的降水最为集中的时段(雨期)。以南京的梅雨为例,通过试验将参数a取值为0.10,用EID方法获得了气候态的梅雨雨期,它于6月19日开始,7月12日结束,这大体与传统认定的梅雨期相符。对于逐年梅雨雨期的确定,情况稍有复杂。在用同样的方法确定出各年的强降水时段后,在62 a里去掉了12个异常的年份,包括雨期太长和太短、及太早和太晚的年份。然后对其余50个梅雨较为典型的年份进行平均。结果显示,平均的入梅日期为6月24日,平均的出梅日期为7月14日,平均雨期为20 a,这也大体与传统认定的结果相符。

试论城市排水与防洪排涝设计中重现期的确定

2016 年 7 月,我国湖北省武汉市和河北省石家庄市先后遭遇了特大洪水侵袭,8 月,内蒙古赤峰市也因为短时间内的强降雨而出现洪涝灾害…洪水给城市带来的危机和造成的损害让我们不得不将视线停在城市排水和防洪排涝系统上,因为,洪水对城市带来如此严重的破坏不仅仅因为洪水来之迅猛,近年来城市排水和防洪排涝界限的模糊以及二者在行业标准与专业重点上的差异而导致的重现期衔接问题也是造成城市洪灾严重的一个关键原因。

高技术产品导入市场初期定价策略研究

从高技术产品的不确定性、网络外部性特征、产品生命周期等角度出发,研究高技术产品导入市场初期营销定价策略。提出:高技术产品生命周期可划分为不确定期、导入期、成长期、成熟期和衰退期,在导入市场初期成功的高技术产品,往往采用渗透定价或免费策略,产品不确定性越高则免费定价的可能性就越大,在渡过产品的不确定期后,可通过产品的升级来重新定位,通过相关产品的销售获得盈利。