PDE4B专一性抑制剂选择性的起源

采用分子动力学模拟和结合自由能计算研究了PDE4B抑制剂选择性的起源.首先,探索了模拟时间、溶质介电常数、配体的电荷方案和结合自由能的计算方法对结合自由能预测值准确度的影响,确定最佳模拟条件为:模拟时间40~50 ns,溶质介电常数ε=2,采用MM/GBSA方法以及RESP配体电荷计算方案.接着,通过能量分解分析了抑制剂A33与PDE4B/PDE4D的相互作用,发现PDE4B酶上的Ile410、Gln443、Phe446和Phe506对抑制剂的选择性识别贡献较大.最后,通过位点突变方法探索了PDE4B的CR3螺旋上的Leu502残基对A33选择性所起的作用.当前的工作为设计高活性、高选择性的PDE4B抑制剂提供了有价值的结构与活性关系信息.

选择性磷酸二酯酶同功酶抑制剂与支气管哮喘的治疗

目前认为茶碱类药物毒副作用的产生与其非特异性地抑制磷酸二酯酶 (PDE)同工酶有关。为避免PDE同工酶被广泛抑制所产生的毒副作用 ,近年来选择性PDE同功酶抑制剂成为人们研究的热点。与哮喘治疗有关的主要是选择性PDE4 ,PDE3/PDE4或PDE3抑制剂。大量的临床前研究证明它们具有免疫调节和抗炎、舒张支气管平滑肌等作用。早期临床研究也表明它们治疗哮喘有效。虽然它们仍存在副作用较多且疗效不佳等缺点 ,但可以相信 ,随着人们对PDE同工酶认识的更进一步深入 ,必将会开发出疗效更佳、更安全的抑制剂 。

磷酸二酯酶2(PDE2)结构及其选择性抑制剂的研究进展

磷酸二酯酶2(PDE2)主要分布在大脑、心脏细胞中,作为潜在的药物靶标,通过水解细胞内第二信使cAMP和cGMP,对维持cAMP和cGMP的水平起着重要的作用,其选择性抑制剂有望在内皮渗透性和改善记忆力等方面发挥作用.综述了PDE2的组织分布、生理功能、催化区域和调节区域晶体结构的特点以及选择性的抑制剂.最后,根据药物设计发展的趋势对未来PDE2抑制剂的设计进行了展望.

组蛋白去乙酰化酶抑制剂ACY1215通过调控能量代谢酶保护脂多糖/D-氨基半乳糖诱导的急性肝衰竭小鼠机制研究

目的探讨组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂ACY1215对急性肝衰竭(ALF)小鼠的保护作用及其可能的作用机制。方法将30只小鼠随机分为对照组、模型组和ACY1215处理组,采用脂多糖和D-氨基半乳糖联合腹腔注射诱导小鼠ALF模型,常规行血生化和组织病理学检查,采用Western blot法检测肝组织苹果酸脱氢酶1(MDH1)、异柠檬酸脱氢酶(IDH1)和果糖-2,6-二磷酸酶2(PFKFB2)及白介素-1β(IL-1β)和IL-18分子蛋白的表达。结果肝组织病理学检查显示,ALF模型制备成功,而ACY1215干预组肝组织病理学损害显著减轻;模型组血清ALT、AST和TBIL水平分别为(3743.5±655.9)U/L、(2539.4±488.1)U/L和(89.56±7.2)μmol/L,显著高于对照组【分别为(34.5±7.6)U/L、(32.3±9.3)U/L和(6.2±2.4)μmol/L,P<0.05】,而ACY1215处理组各项指标均显著降低【分别为(951.5±328.9)U/L、(475.3±131.24)U/L和(38.41±9.5)μmol/L,P<0.05】;模型组小鼠肝组织MDH1和IDH1表达较对照组显著减弱,PFKFB2、IL-18和IL-1β表达较对照组显著增强,而ACY1215干预组肝组织MDH1和IDH1表达较模型组显著增强,而PFKFB2、IL-18和IL-1β表达较模型组显著减弱。结论组蛋白去乙酰化酶抑制剂ACY1215可以通过对能量代谢酶的调节发挥保护ALF小鼠的作用。

选择性磷酸二酯酶4抑制剂对哮喘小鼠肺内树突状细胞影响的研究

大量实验证明,选择性磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂具有抗炎、免疫调节、舒张支气管平滑肌痉挛等作用.肺内树突状细胞(DC)是最强的抗原递呈细胞,是机体免疫反应的始动者,在免疫应答中具有独特地位,在哮喘病的发生与发展中有重要作用.选择性PDE4抑制剂对树突状细胞的作用目前研究较少.我们观察了选择性PDE4抑制剂(咯利普兰)对哮喘小鼠气道树突状细胞的作用,旨在为哮喘的治疗提供更安全、有效的药物.

选择性磷酸二酯酶Ⅳ抑制剂的研究

磷酸二酯酶 (PDE- 4 )主要分布于各类炎性细胞 ,能专一性水解环腺苷酸 (c AMP) ,促进炎症的发展。PDE- 4抑制剂通过选择性抑制 PDE- 4 ,使胞内 c AMP水平升高 ,在抗炎和抗哮喘方面显示了广阔的应用前景。将PDE- 4抑制剂分为儿茶酚醚类、苯甲酰胺类、喹唑啉二酮类、黄嘌呤类、苯并呋喃类等 。

磷酸二脂酶抑制剂米力农对大鼠胰岛素分泌的影响

目的 探讨米力农 (milrinone)对大鼠胰岛素分泌的影响。方法 在 0时静脉给予 3组大鼠不同剂量的磷酸二酯酶抑制剂milrinone(剂量为 :1,5 ,2 5 μmol·kg-1) ,并在给药前后观察其血糖、血浆胰岛素和游离脂肪酸 (FFA)随时间变化的过程。结果 给予milrinone的 3组大鼠血浆FFA和胰岛素水平明显高于给药前和对照组 ,而仅 2 5 μmol·kg-1组血糖明显升高。结论 Milrinone通过抑制磷酸二酯酶Ⅲ (PDE3 ) ,使细胞内cAMP浓度升高而促进了胰岛 β细胞分泌。但其也抑制了胰岛素的抗酯解作用 ,因而可能诱导了胰岛素抵抗。

薛建国从中医视角运用5型磷酸二脂酶抑制剂体会

5型磷酸二脂酶抑制剂（PDE5i）是治疗男性勃起功能障碍的一线经典用药,薛建国教授从中医视角分析总结了PDE5i的药性、功效及作用特点,认为PDE5i味辛性平,主入肝经,功能疏肝通络起痿,对肝郁、血瘀型阳痿患者疗效最佳,辨证属于肝肾阴亏、肝阳上亢、气血不足的患者要慎用PDE5i。薛老师还提出了相应的中医配合疗法,为中医临床更好地运用PDE5i提供了借鉴。

磷酸二酯酶抑制剂的药理及临床应用进展

查阅近年来国内有关磷酸二酯酶抑制剂的文献资料。了解磷酸二酯酶抑制剂近年来的临床应用情况,并对其作用机制进行分析,为进一步的开发应用提供依据。磷酸二酯酶抑制剂因磷酸二酯酶同功酶种类的不同,分布的不同及选择性的不同等诸多原因,呈现不同的临床作用。选择性的磷酸二酯酶抑制剂可治疗多种疾病,已成为应用及开发强心药、血管舒张药、平滑肌舒张药、抗哮喘药、抗抑郁药等新热点。

蛋白激酶和蛋白磷酸脂酶的抑制剂

蛋白激酶和蛋白磷酸脂酶的抑制剂裴钢（中国科学院上海细胞生物学研究所２０００３１）夏国宏（上海生命科学研究中心２０００３１）蛋白磷酸化和去磷酸化是世间一切生命现象中最基本调控机制之一。在细胞内蛋白磷酸化是由蛋白激酶完成的，而蛋白的磷酸化可被蛋白磷酸脂酶...

新型1,5-二芳基咪唑类选择性COX-2抑制剂的抗炎构效关系

采用PM5半经验量子化学方法对29个新型1,5-二芳基咪唑类选择性环氧合酶(COX-2)抑制剂的结构进行了全优化,从数据库搜寻或计算了它们的430种结构参数,利用遗传算法和逐步回归方法,建立了经典结构-活性关系(2D-QSAR)。抑制剂结构优化表明活性1,5-二芳基咪唑类选择性环氧合酶(COX-2)抑制剂具有类似塞来昔布等三环类环氧合酶-2选择性抑制剂的立体结构,但构效关系研究则表明该类抑制剂具有不同于塞来昔布等传统COX-2选择性抑制剂的新型构效关系。

二氢乳清酸脱氢酶在恶性肿瘤进展中的作用机制研究进展

二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)是一种黄素依赖性的代谢酶,在嘧啶代谢从头合成途径中将二氢乳清酸氧化成乳清酸。同时它位于线粒体上,与细胞氧化磷酸化存在紧密联系。此外,DHODH也是铁死亡途径的一个重要抑制因子。本文主要阐述DHODH影响恶性肿瘤进展的内在作用机制,包括其在嘧啶从头合成、氧化磷酸化及铁死亡等方面的重要作用,为DHODH作为恶性肿瘤临床治疗的潜在靶点提供依据。

脂氧合酶抑制剂抑制HepG2细胞增殖的研究

目的探讨脂氧合酶抑制刑对HepG2细胞增殖的影响及其相关机制。方法体外培养HepG2肝癌细胞，应用不同浓度脂氧合酶抑制剂去甲二氢愈创木酸(NDGA)处理HepG2细胞，利用MTT比色法、生长曲线、细胞克隆形成试验观察NDGA对HepG2细胞增殖的影响。结果NDGA对HepG2细胞具有明显的生长抑制作用，不同浓度的NDGA(50、100、150、200μmol/L)处理HepG2细胞72h的抑制率分别为27．34％、41．76％、57．08％和69．17％，其IC50值为109．13μmol／L。细胞克隆形成率分别为21．63％。17．33％，12．53％，7．97％，明显低于对照组的31．70％。结论NDGA对HepG2细胞有较强的细胞毒作用且以剂量、时间依赖方式抑制细胞增殖。

非选择性磷酸二酯酶抑制剂用于人工精子激活的研究进展

人工精子激活基础研究和临床辅助生殖技术治疗中应用最广泛的精子激活因子为非选择性磷酸二酯酶(PDE)抑制剂。利用非选择性PDE抑制剂处理精子能够全面抑制PDE的活性,通过加强胞内环磷酸腺苷(c AMP)信号来提升精子运动能力。基于人工精子激活的重要作用靶点PDE,综述了3种常用非选择性PDE抑制剂咖啡因、己酮可可碱和茶碱对人精子运动的激活效应的研究进展,为非选择性PDE抑制剂用于人工精子激活提供参考。