磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂在肺心病急性加重期的应用

目的:评价磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂(米力农)在慢性肺源性心脏病急性加重期控制心衰的临床应用价值和安全性。方法:将本院52例COPD合并肺源性心脏病急性加重期的病人随机分为两组,治疗组(n=35)采用米力农控制心力衰竭,对照组(n=17):用强心甙控制心力衰竭,其他治疗两组基本相似。结果:与同组治疗前相比,米力农降低舒张压较明显,强心甙明显减慢心率。在改善心功能方面,治疗组显效17例,有效15例,总有效率为91.4％,对照组显效9例,有效7例,总有效率为94.1％,两组无显著差异(P>0.05)。结论:米力农用于治疗慢性肺源性心脏病急性加重期心力衰竭疗效肯定,不良反应较少,无洋地黄中毒的潜在危险,值得推荐。

磷酸二酯酶Ⅲ抑制药的临床应用及进展

磷酸二酯酶Ⅲ抑制药是正性肌力药,对急性、重度心力衰竭有一定的短期效应,但对慢性心力衰竭是不利的。近年的研究表明,通过减少药物的剂量可以明显提高其有效性和安全性。该文对以米力农为代表的磷酸二酯酶Ⅲ抑制药的临床研究进展作一概述,为临床应用提供参考。

磷酸二酯酶2(PDE2)结构及其选择性抑制剂的研究进展

磷酸二酯酶2(PDE2)主要分布在大脑、心脏细胞中,作为潜在的药物靶标,通过水解细胞内第二信使cAMP和cGMP,对维持cAMP和cGMP的水平起着重要的作用,其选择性抑制剂有望在内皮渗透性和改善记忆力等方面发挥作用.综述了PDE2的组织分布、生理功能、催化区域和调节区域晶体结构的特点以及选择性的抑制剂.最后,根据药物设计发展的趋势对未来PDE2抑制剂的设计进行了展望.

磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂的研究进展

磷酸二酯酶Ⅲ(PDEⅢ)抑制剂是一类兼有正性肌力作用和血管扩张作用的新型抗心力衰竭药,口服和静注均有效,长期应用不产生耐药性。这类药物的原型氨利酮(amrinone)于1978年始用于临床。大量的临床研究证实,该药能有效地改善充血性心衰(CHF)患者的血流动力学,但长期口服应用时,不良反应显著,特别是胃肠道症状和血小板减少症常使许多患者难以耐受。目前。

PDE4B专一性抑制剂选择性的起源

采用分子动力学模拟和结合自由能计算研究了PDE4B抑制剂选择性的起源.首先,探索了模拟时间、溶质介电常数、配体的电荷方案和结合自由能的计算方法对结合自由能预测值准确度的影响,确定最佳模拟条件为:模拟时间40~50 ns,溶质介电常数ε=2,采用MM/GBSA方法以及RESP配体电荷计算方案.接着,通过能量分解分析了抑制剂A33与PDE4B/PDE4D的相互作用,发现PDE4B酶上的Ile410、Gln443、Phe446和Phe506对抑制剂的选择性识别贡献较大.最后,通过位点突变方法探索了PDE4B的CR3螺旋上的Leu502残基对A33选择性所起的作用.当前的工作为设计高活性、高选择性的PDE4B抑制剂提供了有价值的结构与活性关系信息.

磷酸二酯酶及其抑制剂的研究进展

磷酸二酯酶(PDEs)是一类可水解细胞内第二信使环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)和环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate,cGMP)的酶类,可调节细胞内的多种信号传递和生理活动。PDEs由11种不同的家族组成,且各家族包含不同的亚型,各个亚型在细胞内分布、表达、调节方式以及对抑制剂的敏感性均不同,参与了炎症、哮喘、抑郁、勃起功能障碍等多种病理过程的发生发展,这些特点使得PDE作为新的药物靶点得到了越来越多的关注。该文将从PDE各家族生物学特点、生理病理学意义及其抑制剂的应用作一简单综述。

磷酸二酯酶抑制剂米力农的合成工艺改进

以1-(4-吡啶基)丙酮为原料,与原甲酸三乙酯缩合得1-乙氧基-2-(4-吡啶基)-乙烯基甲基酮,然后再与腈乙酰胺环合得米力农.原料价廉易得,操作简便,降低了生产成本,适于工业化生产,总收率为52.5%.

苯甲酰胺类磷酸二酯酶(Ⅳ)抑制剂的设计、合成与生物活性研究

设计并合成磷酸二酯酶(Ⅳ)(PDE4)抑制剂,研究其酶水平的抑制活性,筛选活性较好的化合物进一步研究。通过Discovery Studio 2019设计了系列苯甲酰胺类新型小分子抑制剂;以3,4-二羟基苯甲醛为起始原料,通过醚化、氯化和氨基化等反应,合成得到了11个目标化合物;化合物经初筛后测定了其IC_(50)值。共合成11个衍生物,目标化合物的结构经^(1)H NMR,^(13)C NMR谱图确证。目标化合物的酶水平测试结果表明,化合物Cy01, Cy03, Cy04, Cy06, Cy10和Cy11均显示了微量水平的抑制活性。其中,Cy06的抑制活性IC_(50)值(PDE4)达到0.219μmol/L,值得进一步深入研究。

磷酸二酯酶(Ⅴ)抑制剂伐地那非的合成

报道了以2乙氧基苯腈、DL丙氨酸为原料合成出一种名为伐地那非(Vardenafil)的选择性磷酸二酯酶(Ⅴ)抑制剂。对决定反应总收率的关键步骤———两步成环法进行了讨论,首次分离出了该方法的中间体4,对所有反应条件进行了优化。目标产物及各有机中间体的1HNMR均与文献一致。

新型磷酸二酯酶4抑制剂ZL-n-91对人神经胶质瘤细胞增殖、周期及凋亡的影响

目的探讨新型磷酸二酯酶4抑制剂ZL-n-91对人神经胶质瘤U87细胞增殖、周期及凋亡的影响。方法体外实验,CCK-8法检测不同浓度的ZL-n-91作用U87细胞48 h后细胞增殖抑制情况;流式细胞术检测U87细胞周期和凋亡变化;Western blot检测细胞周期蛋白CDK2、CDK4、Cyclin D1及凋亡蛋白Bax和Bcl-2的表达;体内实验,构建U87皮下移植瘤模型,检测5 mg·kg^(-1) ZL-n-91对神经胶质瘤的治疗作用。结果ZL-n-91呈浓度依赖性抑制U87细胞增殖(P<0.01),IC50值为274.5μmol·L^(-1);与对照组相比,经ZL-n-91处理后U87细胞出现明显的G0/G1期阻滞(P<0.01),并呈现剂量依赖性诱导细胞凋亡(P<0.05);Western blot结果表明,ZL-n-91降低了胶质瘤细胞CDK2、CDK4、Cyclin D1、Bcl-2蛋白的表达(P<0.05);体内实验表明,ZL-n-91显著抑制U87皮下移植瘤的生长(P<0.05)。结论新型PDE4抑制剂ZL-n-91显著抑制神经胶质瘤U87细胞的增殖,将细胞阻滞在G0/G1期,可能通过Bcl-2/Bax途径诱导细胞凋亡。

展望5型磷酸二酯酶抑制剂的未来

5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂起先被研究用于心血管疾病,而后则被研发并获准用于按需治疗勃起功能障碍（ED）。数年以前,西地那非被批准用于治疗肺动脉高压,因此重新引起了研究者对PDE5抑制剂治疗心血管疾病的兴趣。而且他达拉非每日一次的治疗方案也被用于治疗ED。鉴于PDE5在人体内的广泛分布并涉及多种生理功能,PDE5抑制剂未来的发展前景又将是怎样的呢？

苯甲酰胺类磷酸二酯酶(Ⅵ)型抑制剂合成工艺优化

以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂、K2CO3作为催化剂的,3,4-二羟基苯甲醛与氯二氟乙酸甲酯在70℃反应4小时,得到4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛,产率为64.06%;以二氯甲烷为溶剂,投料摩尔比(DABD∶Ph3P)=1∶1.2,0℃投料后,室温反应2小时,4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛和3-羟基四氢呋喃醚化合成4-(二氟甲氧基)-3(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲醛,产率为86.25%;4-(二氟甲氧基)-3(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲醛用高锰酸钾在丙酮和H2O中反应8小时氧化为4-(二氟甲氧基)-3-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲酸,并且收率为89.64%;用二氯亚砜将酸酰氯化后,不经分离在室温下与相应的胺在四氢呋喃中反应0.5小时生成4-(二氟甲氧基)-N-正丁基-3-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲酰胺类磷酸二酯酶(Ⅵ)的抑制剂。实验过程中通过HPLC,1H NMR等进行定性、定量分析和表征。

5型磷酸二酯酶抑制剂通过靶向癌症相关成纤维细胞增强食管腺癌临床前模型的化疗效果

食管腺癌(EACs)的化疗耐药性是由癌细胞外的肿瘤微环境(TME)支撑的。癌症相关成纤维细胞(CAFs)是TME的主要细胞类型。该研究证明了5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE5i)(即伐地那非)可以通过靶向CAFs的促癌功能,提高3D肿瘤模型的标准护理化疗疗效,逆转食管腺癌的化疗抗药性。在体外条件下,PDE5i能阻止正常成纤维细胞向CAF的转化,并取消已建立的食管腺癌相关成纤维细胞的肿瘤促进功能。

5型磷酸二酯酶抑制剂对糖尿病慢性并发症潜在治疗效果的研究进展

糖尿病是一种临床常见的慢性代谢性疾病,长期异常高血糖可导致一系列严重的并发症[1]。5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂(PDE5-i)是一种血管扩张剂,其机制是通过抑制PDE5,让NO-cGMP-PKG-RohA-ROCK通路中c GMP浓度上升,使小血管平滑肌松弛[2],调节小动脉和微血管之间的血流分布[3],并在一定程度上改善血管系统的反应性。因此,PDE5-i最早被批准用于治疗肺动脉高压(PH)[4]。

艾滋病（HIV）新药整合酶抑制剂进入Ⅲ期临床试验阶段

葛兰素史克与其合作伙伴日本盐野义制药株式会社（Shionogi）的艾滋病（HIV）新药整合酶抑制剂，近日已进入Ⅲ期临床试验阶段。两家公司的分析家坚信，这一新药将会在2013年进入市场。