磷酸二酯酶4抑制剂在中枢神经系统疾病中的作用研究进展

磷酸二酯酶(PDE)通过催化细胞内的环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)的水解参与调节神经元可塑性、突触发生、突触传递、记忆形成和认知功能等细胞生理过程及功能发挥。大量基础和临床研究证明PDE4抑制剂主要通过抑制cAMP水解、提高cAMP含量,增强其下游效应,从而改善中枢神经系统疾病的发生和发展。PDE4抑制剂可提高长时程增强效应、海马神经元cAMP反应元件结合蛋白(CREB)的磷酸化和记忆相关Arc基因的表达,从而改善认知和记忆障碍以及阿尔茨海默病样症状;通过减轻α-突触核蛋白诱导的细胞毒性,增加miR-124-3p对细胞活性的作用而抵抗帕金森病的发生发展;可激活cAMP/PKA/CREB通路,从而减弱神经炎症和氧化应激,增强神经可塑性,改善精神分裂症;通过抑制海马的晚期糖基化终末产物受体(RAGE)、Toll样受体4和NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3通路降低小胶质细胞激活和IL-1β产生,下调HMGB1/RAGE信号通路和抑制炎症因子,在抑郁症中发挥作用;通过减少小脑神经胶质细胞损伤,增加伤害性感受阈值,改善相互学习和记忆缺陷,从而在孤独症谱系障碍的治疗中发挥作用;通过调节cAMP含量影响脆性X智力低下蛋白表达,有望应用于脆性X染色体综合征治疗;促进少突胶质祖细胞分化并增强髓鞘形成而影响多发性硬化症治疗。PDE4与双向情感障碍也有关,可能作为治疗靶点之一。目前还有不少PDE4抑制剂处于中枢神经系统疾病的临床试验阶段。本文综述了PDE4抑制剂治疗中枢神经系统疾病的基础研究和临床试验进展,以期为中枢神经系统疾病的预防和治疗提供新的思路,为中枢神经系统药物的研发提供新策略。

磷酸二酯酶-4抑制剂治疗白癜风的研究进展

白癜风是一种自身免疫性皮肤病,目前主要以药物治疗为主。磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂是一种抑制PDE-4活性的药物,主要用于治疗银屑病、特应性皮炎等。目前有临床报道PDE-4抑制剂可通过作用于相关细胞及通路治疗白癜风,且其有容易吸收,不良反应极少等特点,在临床应用中有良好前景。本文通过归纳PDE-4抑制剂在白癜风治疗中作用机制、临床数据及研究进展,为皮肤科医生治疗白癜风提供参考。

药桑、两色金鸡菊、刺山柑提取物对α-葡萄糖苷酶的抑制作用研究

以三种新疆特色食药两用资源药桑、两色金鸡菊、刺山柑为研究对象,以临床糖尿病常用的药物阿卡波糖为阳性对照,用经典α-葡萄糖苷酶活性测定方法,对其水提物及醇提物进行酶抑制活性筛选,并对其中抑制作用最强的提取物进行了酶促反应动力学分析。药桑、两色金鸡菊、刺山柑提取物对α-葡萄糖苷酶均有明显的抑制作用,药桑醇提物IC_(50)为2.636μg·mL^(-1)、药桑水提物IC50为7.948μg·mL^(-1)、两色金鸡菊醇提物IC_(50)为0.000645μg·mL^(-1)、两色金鸡菊水提物IC_(50)为6.962μg·mL^(-1)、刺山柑醇提物IC_(50)为78.11μg·mL^(-1)、刺山柑水提物IC50为88.5μg·mL^(-1)、阿卡波糖IC_(50)为24.68μg·mL^(-1);由酶动力学实验结果得到,两色金鸡菊醇提物对α-葡萄糖苷酶的抑制作用表现为可逆竞争性抑制。两色金鸡菊及药桑的水及醇提物具有较好的α-葡萄糖苷酶抑制活性,可作为潜在的抑制α葡萄糖苷酶、降低餐后血糖的食药两用资源,具有较高的研究价值。

隔药饼灸对环磷酰胺诱导免疫抑制兔共刺激分子CTLA-4、4-1BB、CD28的影响

目的探讨隔药饼灸对环磷酰胺诱导免疫抑制兔共刺激分子细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)、4-1BB、CD28的影响。方法选择大耳白兔32只,随机分为空白组、模型组、艾条灸组和隔药饼灸组,每组8只。模型组、艾条灸组和隔药饼灸组予环磷酰胺诱导免疫抑制模型。模型制备成功次日,艾条灸组和隔药饼灸组分别予艾条灸和隔药饼灸,隔日1次,共10次。空白组和模型组不予艾灸。艾条灸组和隔药饼灸组末次干预次日,空白组和模型组同时间,采集腹腔静脉血,离心留取血清,采用ELISA法检测血清CTLA-4、4-1BB、CD28;腹腔静脉取血后,摘取脾脏和肝脏,免疫组化法检测脾脏和肝脏组织CTLA-4、4-1BB蛋白表达。结果模型组血清CTLA-4、CD28水平均高于空白组,血清4-1BB水平低于空白组(P均<0.05);与模型组比较,艾条灸组和隔药饼灸组血清CTLA-4、CD28水平均降低,血清4-1BB水平均升高(P均<0.05);与艾条灸组比较,隔药饼灸组血清CTLA-4、CD28水平均降低,血清4-1BB水平升高(P均<0.05)。模型组脾脏和肝脏组织CTLA-4阳性表达均高于空白组,4-1BB阳性表达均低于空白组(P均<0.05)。与模型组比较,艾条灸组脾脏和肝脏组织CTLA-4阳性表达均降低(P均<0.05),肝脏组织4-1BB阳性表达升高(P<0.05),而脾脏组织4-1BB阳性表达升高不明显(P>0.05);隔药饼灸组脾脏和肝脏组织CTLA-4阳性表达均降低(P均<0.05),4-1BB阳性表达均升高(P均<0.05)。艾条灸组与隔药饼灸组脾脏和肝脏组织CTLA-4、4-1BB阳性表达比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。结论隔药饼灸能够通过调节共刺激分子CTLA-4、4-1BB、CD28而改善环磷酰胺诱导免疫抑制兔的免疫功能,其效果优于艾条灸。

磷酸二酯酶4及其抑制剂在创伤性脑损伤中的研究进展

创伤性脑损伤(TBI)患者的数量日益剧增,造成了严重的经济负担,寻找其新型、有效的治疗方式一直是研究的热点。近年来,由于可以有效减轻实验动物脑外伤后的炎症反应,并改善神经元之间的突触功能障碍,逆转其学习及记忆缺陷,选择性磷酸二酯酶4抑制剂(PDE4I)得到越来越多的关注。本文回顾了磷酸二酯酶4(PDE4)的生物学特性,TBI后cAMP和PDE4的变化及联系,以及靶向PDE4治疗TBI的研究进展,为TBI的治疗提供新思路。

磷酸二酯酶-4抑制剂在支气管哮喘和慢性阻塞性肺病中的临床研究进展

目的选择性磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂通过增加细胞内的环腺嘌呤核糖核酸(cAM P)的浓度来发挥其在哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)中的抗炎作用。现在认为PDE-4抑制剂的治疗作用取决于它们对磷酸二酯酶受体亚型的选择性,PDE-4抑制剂与PDE-4B亚型结合发挥的主要作用是抗炎作用。C ilom ilast和R oflum ilast是近期正在进行Ⅲ期临床试验的两个主要的PDE-4抑制剂的口服剂型。R oflum ilast具有较高的选择性和较强的治疗效果。现有的药物临床试验结论不一,但均能明显减少COPD急性发作频率和改善患者的生活质量,在肺功能的指标上也有轻微的改善,PDE-4抑制剂能减少过敏原和运动所诱发的哮喘急性发作。R oflum ilast比cilom ilast有较高的安全性和耐受性,其不良反应轻微。对于PDE-4抑制剂在COPD和哮喘的临床试验结果应持谨慎的乐观,现有的临床试验资料还有待完善。随后的研究重点应突出解决PDE-4抑制剂作为口服的非甾体类的抗炎药物对COPD和哮喘的治疗作用及其在COPD和哮喘防治中的地位。

磷酸二酯酶-4抑制剂治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病的研究进展

选择性磷酸二酯酶(PDE)-4抑制剂具有抗炎、调节免疫、松弛气道平滑肌等作用。PDE-4抑制剂罗氟司特(raflumilast)治疗哮喘疗效好,且对目前治疗药物匮乏的慢性阻塞性肺疾病(COPD)疗效也很显著。PDE-4抑制剂的开发为呼吸系统难治性疾病提供了新的治疗药物。

磷酸二酯酶抑制剂吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮类衍生物的研究

目的寻找新型磷酸二酯酶抑制剂 ,设计合成未见文献报道的吡唑并 [4 ,3 d]嘧啶 7 酮类衍生物。方法合成了 8个新的衍生物 ,结构经IR、1H NMR和MS确证 ,并进行离体主动脉条和离体气管螺旋条药理实验。结果目标化合物均具有一定的血管扩张作用和支气管扩张作用 ,其中 ,Ⅸc的血管扩张作用优于对照药维拉帕米 ,Ⅸa的支气管扩张作用强于对照药氨茶碱。结论吡唑并[4 ,3 d]嘧啶 7

磷酸二酯酶4抑制剂治疗银屑病的研究进展

银屑病是一种遗传、环境、免疫等多种因素共同作用下发生的炎症性皮肤疾病,白细胞介素-23(IL-23)/T辅助细胞17(T helper cell 17,Th17)通路是当前临床有关银屑病发病机制的一项重要研究成果。磷酸二酯酶4(phosphodiesterase 4,PDE4)抑制剂对环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)水解过程有良好的阻断作用,有效影响IL-23的分泌。本文对银屑病的发病机制、PDE4抑制剂治疗银屑病的机制及相关PDE4抑制剂药物治疗银屑病的进展进行简单总结。

磷酸二酯酶-4:酒精依赖的潜在药物治疗靶点

酒精依赖作为一种神经精神疾病,已成为公共健康和社会安全的严重隐患。近年来神经生物学研究显示,细胞内环腺苷酸(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)信号转导通路的功能在酒精依赖的形成和发展过程中发挥重要的调节作用。磷酸二酯酶-4(phosphodiesterase-4,PDE4)作为PDE超家族的一员,对细胞内cAMP浓度及其下行信号转导具有选择性和关键性的调控作用,一系列研究显示其可能是酒精依赖的新型药物治疗靶点。PDE4抑制剂的研发技术不断成熟,为其临床应用奠定了良好基础。基于PDE4及其抑制剂的深入研究,对新型酒精依赖治疗药物的开发具有重要意义。该文结合国内外最新研究进展,就PDE4作为药物靶点应用于酒精依赖治疗的可行性依据进行了综述。

磷酸二酯酶-4抑制剂的研究进展

目的综述磷酸二酯酶-4(phosphodiesterase-4,PDE-4)的生理活性及其抑制剂的研究进展。方法查阅近年来国内外相关文献31篇,对其进行归纳、总结和分析。结果 PDE-4抑制剂通过对PDE-4的抑制作用,阻止环磷酸腺苷的水解,在哮喘和慢性阻塞性肺炎等炎症疾病方面作用显著。目前,罗氟司特已经通过美国FDA批准上市,许多活性较强、不良反应较少的PDE-4抑制剂相继进入了临床阶段。结论 PDE-4作为重要的炎症靶点之一得到了深入的研究,其抑制剂发展迅速,具有良好的开发前景。

α-倒捻子素衍生物合成及其抑制磷酸二酯酶4活性研究

以α-倒捻子素为先导化合物设计合成一系列衍生物并测试其对磷酸二酯酶4(PDE4,phosphodiesterase 4)的抑制活性。首先α-倒捻子素在DDQ作用下氧化环合得到中间体1,然后经烷基化、还原、水解、酰化等化学反应合成6-位取代的目标化合物;采用[3H]标记液体闪烁计数法测试了衍生物体外抑制PDE4活性。最终设计、合成了11个目标化合物,其结构经1H NMR、13C NMR、HRMS等波谱数据分析确证。活性测试结果表明7个化合物(4a、4b、5、6、8、11和13)的PDE4抑制活性强于α-倒捻子素,其中化合物5的活性最强(IC_(50)=247 nmol/L)。

苯甲酰胺类磷酸二酯酶-4抑制剂的设计与合成

目的合成6个苯甲酰胺类磷酸二酯酶-4抑制剂。方法以异香兰素为原料,经过成醚反应、氧化反应、SchottenBaumann反应等制备目标化合物。结果成功制备了6个目标化合物:Benzoic acid,4-[[3-(isobutoxy)-4-methoxybenzoyl]amino](T1),Benzamide,4-[[3-(isobutoxy)-4-methoxybenzoyl]amino](T2),Benzamide,4-(isobutoxy)-3-methoxy-N-[4-[[(1-methylethyl)amino]sulfonyl]phenyl](T3),Benzoicacid,4-[[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxybenzoyl]amino](T4),Benzamide,4-[[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxybenzoyl]amino](T5),Benzamide,4-(cyclopentyloxy)-3-methoxy-N-[4-[[(1-methylethyl)amino]sulfonyl]phenyl](T6),收率分别为66.7%、65.7%、18.4%、46.7%、76.8%和12.4%,其中化合物T1、T2、T3、T5、T6为新化合物。结论所得产物的化学结构经1H-NMR、MS谱确证,与目标化合物相符。

标准化治疗附加5型磷酸二酯酶抑制药治疗肺动脉高压伴顽固性全身水肿24例

众所周知，5型磷酸二酯酶抑制药（PDE5）可以扩张肺血管，美国食品药品管理局于2005年6月6日批准PDE5西地那非可用于肺动脉高压，而他达拉非可以广泛用于治疗肺动脉高压。我们应用PDE5治疗肺动脉高压引起的顽固性全身水肿伴利尿药抵抗患者24例，效果满意。现报道如下：

消癌平注射液对多西紫杉醇在大鼠体内的药代动力学及体外CYP450酶活性的影响研究

目的探讨消癌平注射液(XAP)对大鼠体内多西紫杉醇(DOC)药代动力学与体外细胞色素P450(CYP450)酶活性的影响。方法对24只SD雄性大鼠实施体内研究,随机分为A组(DOC对照组)、B组(XAP+DOC组)、C组[(咪达唑仑(MDZ)对照组)]、D组(XAP+MDZ组)共4组。借助超高效液相色谱串联质谱法检测给药后5、10、20、30 min和1、2、3、4、6、8、12、24 h大鼠血清中DOC/MDZ浓度,计算药代动力学参数。通过重组CYP450酶3A4(CYP3A4)的体外反应体系展开研究,制备人肝微粒体,以MDZ为底物探究XAP对CYP450酶活性的抑制作用,考察XAP对DOC代谢的影响。结果体内药代动力学结果显示,XAP可使DOC的C max和AUC 0→t分别增加150%(P<0.01)和60%(P<0.05);t 1/2和MRT分别为(4.24±1.78)h、(3.92±1.14)h,较DOC对照组显著延长;XAP可使MDZ的消除延长,半衰期t 1/2延长至(0.962±0.19)h,MRT延长至(1.008±0.13)h,药时曲线下面积(AUC 0→∞)为(1510.078±242.11)ng·h/ml,均显著高于MDZ对照组(P<0.05)。以MDZ为底物进行的体外抑制实验表明,XAP(10~100 mg/ml)和C 21总甾体提取物(10~50μg/ml)能明显抑制人肝微粒体CYP3A4活性。结论XAP与DOC联合使用后,DOC的血药浓度升高,DOC的多个药代动力学参数明显改变,XAP对DOC的消除有抑制效能,同时其作用机制可能与CYP3A4受抑制有关。

新型磷酸二酯酶4抑制剂ZL-n-91对人神经胶质瘤细胞增殖、周期及凋亡的影响

目的探讨新型磷酸二酯酶4抑制剂ZL-n-91对人神经胶质瘤U87细胞增殖、周期及凋亡的影响。方法体外实验,CCK-8法检测不同浓度的ZL-n-91作用U87细胞48 h后细胞增殖抑制情况;流式细胞术检测U87细胞周期和凋亡变化;Western blot检测细胞周期蛋白CDK2、CDK4、Cyclin D1及凋亡蛋白Bax和Bcl-2的表达;体内实验,构建U87皮下移植瘤模型,检测5 mg·kg^(-1) ZL-n-91对神经胶质瘤的治疗作用。结果ZL-n-91呈浓度依赖性抑制U87细胞增殖(P<0.01),IC50值为274.5μmol·L^(-1);与对照组相比,经ZL-n-91处理后U87细胞出现明显的G0/G1期阻滞(P<0.01),并呈现剂量依赖性诱导细胞凋亡(P<0.05);Western blot结果表明,ZL-n-91降低了胶质瘤细胞CDK2、CDK4、Cyclin D1、Bcl-2蛋白的表达(P<0.05);体内实验表明,ZL-n-91显著抑制U87皮下移植瘤的生长(P<0.05)。结论新型PDE4抑制剂ZL-n-91显著抑制神经胶质瘤U87细胞的增殖,将细胞阻滞在G0/G1期,可能通过Bcl-2/Bax途径诱导细胞凋亡。

高效液相色谱-离子阱飞行时间串联质谱法快速筛查保健食品中非法添加的磷酸二酯酶-5抑制剂及其类似物

采用离子阱飞行时间串联质谱（LC-MS-IT-TOF）技术对保健食品中非法添加的西地那非、他达那非和红地那非等28种磷酸二酯酶-5抑制剂（PDE-5）及其类似物进行快速筛查和确证.建立了此28种化合物的精确分子质量数和多级质谱碎片离子数据库.样品经甲醇超声提取,以C18色谱柱（150 mm ＆#215;4.6 mm,3.5 μm）分离,乙腈-0.1％乙酸为流动相梯度洗脱.结果显示,28种化合物的筛查检出限为0.2～7.0μg/L,定量下限为0.04～1.18 mg/kg（胶囊样品）和0.007～0.235 mg/L（口服液）.以定量下限浓度为加标水平的平均回收率为31.0％～114.0％,相对标准偏差（RSD）为2.5％～14.9％.利用精确质量数匹配和自建标准谱库检索,实现快速筛查;结合保留时间、同位素丰度和多级特征碎片离子对目标化合物进行确证.该方法具有简便、快速、准确、灵敏度高等优点,适用于保健食品中非法添加的磷酸二酯酶-5抑制剂（PDE-5）及其类似物的高通量筛查和定性鉴定.根据裂解规律的归纳总结,还可应用于其未知衍生物及结构类似物的分子式预测和结构推导.

柴胡疏肝散对肝郁证模型大鼠脑海马磷酸二酯酶-4及其亚型表达的影响

目的:研究柴胡疏肝散对肝郁证模型大鼠脑海马磷酸二酯酶-4及其亚型表达的影响。方法:将大鼠分为空白对照组、肝郁模型组、柴胡疏肝散组,运用模具束缚结合孤养的方法制备肝气郁结证候动物模型,采用qRT-PCR法检测大鼠脑海马PDE4A、PDE4B及PDE4D表达的影响。结果:模型组大鼠脑海马PDE4A、PDE4B及PDE4D的mRNA表达较正常组降低(P<0.05),柴胡疏肝散组大鼠脑海马PDE4A、PDE4B及PDE4D的mRNA表达较模型组升高(P<0.05)。结论:柴胡疏肝散抗肝郁作用的机制可能与通过上调肝郁大鼠脑海马PDE4及其亚型的mRNA表达而起到保护受损神经元,改善大脑功能,缓解肝郁症状的作用。