磷酸二酯酶10A及其研究进展

磷酸二酯酶10A(PDE10A)是磷酸二酯酶第10家族中的唯一成员,水解第2信使c AMP和c GMP,从而参与许多细胞内信号转导通路的调节。PDE10A在大脑纹状体中的高表达,提示其参与纹状体功能障碍相关疾病的发病过程;此外,PDE10A在某些外周疾病相关组织细胞中的表达升高;因此,PDE10A可能在多种疾病的发生和发展过程中发挥着重要作用。尽管PDE10A在医学研究和药物开发中越来越受到关注,但其结构、功能及生理/病理调节机制的研究仍存在诸多问题,特别是PDE10A的选择性抑制剂PF-2545920(MP-10)在治疗精神分裂症临床Ⅱ期试验的失败,促使人们重新审视PDE10A在中枢内的功能以及PDE10A能否真正成为治疗靶点。鉴于此,该文从PDE10A的基本特征、结构与功能和相关疾病等方面进行总结,以期指导对其进行进一步的研究和应用。

磷酸二酯酶10A抑制剂与精神分裂症

精神分裂症(SZ)在临床上发病率约1%,临床症状主要包括阳性症状、阴性症状以及认知障碍。治疗SZ的药物有经典和非经典抗精神病药2类。经典抗精神病药可改善阳性症状,但对其他症状无效;非经典抗精神病药则常常引起血糖、血脂异常等不良反应。因此,研发安全且改善多种SZ症状的新药极为重要。近年来,越来越多的研究表明磷酸二酯酶10A(PDE10A)可能在SZ的治疗中发挥作用,依据如下:(1)哺乳动物纹状体和黑质中的中型棘神经元中大量表达PDE10A,且参与了基底核神经节信息的整合;(2)PDE10A抑制剂通过抑制cAMP水解进而提高胞内cAMP水平,与激活多巴胺D1受体和拮抗D2受体的效果相同;(3)已有PDE10A抑制剂在临床前的试验结果表明,PDE10A抑制剂能够改善SZ的各种症状。本文综述PDE 10A与SZ的关系及其抑制剂在SZ治疗中的作用。