磷酸肌醇3-激酶δ抑制剂Idelalisib的合成工艺研究

目的磷酸肌醇3-激酶δ抑制剂Idelalisib的合成工艺研究。方法以2-氟-6-硝基苯甲酸为起始原料,通过缩合、硝基还原、缩合、脱水环合脱保护、取代和重结晶最终得到目标产物Idelalisib。结果本路线共5步反应,反应总收率为40.1%,终产品HPLC含量质量分数为99.9%。目标产物和部分中间体结构均经MS、1H-NMR和13C-NMR确证。结论该路线具有原料易得,反应条件温和,对环境污染较小,操作简单等优点,适合工业化生产。

新型4-苯氧基吡啶类c-Met激酶抑制剂的合成和抗肿瘤活性研究

为了发现新型高活性c-Met激酶抑制剂,以2-氨基-4-氯吡啶为原料,经醚化、酰化、烷基化、还原和酰化等多步反应,制备了6种未见文献报道的4-苯氧基吡啶类化合物,化合物结构经红外光谱、核磁共振氢谱和质谱确证.生物活性测试结果显示,6种化合物对MKN-45、A549、H460和HT-294种肿瘤细胞株具有很好的抗增殖活性,两种化合物对c-Met激酶具有很好的抑制活性.其中化合物7b抑制MKN-45、A549、H460和HT-29细胞株的IC 50值分别为1.89、5.14、0.74、0.60μmol/L.该化合物在1000 nmol/L和200 nmol/L的浓度下对c-Met激酶的抑制率分别为96.2%和82.8%,显示出了优异的抗肿瘤活性.

小分子3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1抑制剂研究进展

3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1(PDK1)是AGC激酶家族中的成员之一,能激活AGC激酶家族中多种其他激酶。PDK1也是PI3K/Akt信号转导途径的重要成员,在细胞生长、增殖及代谢过程中发挥着重要作用,PDK1的异常活化与肿瘤的形成密切相关。因此,PDK1抑制剂的研究对癌症治疗新型药物的发现有一定推动作用。本文主要对近年以PDK1为靶标的小分子激酶抑制剂的研究进展进行综述。

磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂相关高血糖症1例并文献复习

目的探讨因使用阿培利司(Alpelisib,ALP)导致磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂(Phosphatidylinositol-3-Kinase Inhibitor,PI3Ki)相关高血糖症患者的临床特点。方法回顾分析1例确诊为PI3Ki相关高血糖症患者的临床资料,并复习相关文献。结果本例患者具有雌激素受体阳性(HR+)、人表皮生长因子受体2-阴性(HER2-)、PIK3CA突变乳腺癌病史,接受阿培利司治疗后,出现高血糖伴高胰岛素血症,入院予以二甲双胍、达格列净以及胰岛素治疗后,血糖控制可。结论PI3Ki相关高血糖症是阿培利司治疗最常见的副作用,建议使用阿培利司前行糖尿病危险因素筛查,并于治疗中密切监测血糖,尽早识别,及时干预,避免严重并发症发生。

靶向磷脂酰肌醇-3-激酶抗肿瘤转移的研究进展

肿瘤转移是肿瘤死亡的首要原因,约占肿瘤死亡的90%。目前临床上对肿瘤转移的治疗方法有限且收效甚微。磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)信号转导是细胞内最重要的通路之一,在肿瘤的发生、发展及转移中发挥至关重要的作用。因此PI3K抑制剂的研发得到国内外众多药企的广泛关注,目前已有5种PI3K抑制剂被批准上市,更多的抑制剂正在进行临床研究。迄今为止的临床试验结果表明PI3K抑制剂单独用药的抗肿瘤疗效并不理想,因此与其他药物的联合用药受到研究人员和临床医生的关注。本文概述了PI3K信号通路及其在肿瘤转移各个过程中的作用,总结了PI3K抑制剂单独及与其他药物联用抗肿瘤转移的研究进展,为PI3K抑制剂的进一步开发和应用提供参考。

经肝动脉化疗栓塞联合酪氨酸激酶抑制剂及程序性死亡受体-1抗体治疗中晚期不可切除肝细胞癌的临床疗效和安全性分析

目的 探讨经肝动脉化疗栓塞术(TACE)联合酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)及程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂治疗中晚期不可切除肝细胞癌(以下简称肝癌)的临床效果。方法 2020年1月~2022年1月我院收治的中晚期不可切除肝癌病人65例,均采用TACE+TKIs+PD-1抗体治疗。观察肿瘤反应、客观缓解率、疾病控制率、总生存时间、无进展生存时间、转化手术率和药物不良反应等。结果 65例病人的客观缓解率为49.2%(32/65),疾病控制率为89.2%(58/65),其中完全缓解2例,部分缓解30例,疾病稳定26例,疾病进展7例。65例病人中,18例转化为可切除肝癌,行R0手术切除,转化手术率为27.6%(18/65)。65例病人均获得随访,随访时间3~22.4个月,中位随访时间16.5个月。65例病人中位总体生存时间、中位疾病无进展生存时间分别为14.5个月(95%CI为12.3~16.6个月)、8.8个月(95%CI为6.9~10.6个月)。65例病人治疗后均出现栓塞后综合征(腹痛、发热、恶心、呕吐等症状),部分病人出现短暂的肝功能异常。3级以下药物不良反应均在1周内恢复。部分病人合并多种药物不良反应。其中1例(1.5%)因顽固性呕吐停用TACE治疗,5例因治疗过程中严重肝功能损伤停用仑伐替尼,2例因严重反应性毛细血管增生停用卡瑞利珠单抗,1例因严重甲状腺功能减退停用替雷利珠单抗,1例因顽固消化道出血停用仑伐替尼及信迪利单抗。其他治疗病人发生3~4级药物不良反应经药物减量及对症处理后均缓解。结论 TACE+TKIs+PD-1抗体治疗中晚期不可切除肝癌可靠、安全。

血清低氧诱导因子-1α与老年晚期非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂治疗期间左心功能的关系

目的 探讨血清低氧诱导因子(HIF)-1α与老年晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者表皮生长因子受体(EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗期间左心功能的关系。方法 入选2020年9月至2022年8月重庆医科大学附属大足医院收治的115例老年NSCLC患者作为病例组(NSCLC组);另以同期在医院接受体检的115例65岁以上老年体检者作为健康对照组。NSCLC组均接受吉非替尼治疗,21天为1个治疗周期,连续检查治疗前、治疗3周期、6周期时血清HIF-1α与左心功能,对照组仅在NSCLC组治疗前同步检查。比较不同治疗时期老年晚期NSCLC患者血清HIF-1α与左心功能,并分析血清HIF-1α与老年NSCLC患者EGFR-TKI治疗期间左心功能的关系。结果 NSCLC组患者血清HIF-1α、左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室收缩末期内径(LVESD)、左心室收缩末期容积(LVESV)均高于对照组,左心室射血分数(LVEF)、左心室舒张末期容积(LVEDV)低于对照组,差异均有显著性(P<0.05)。老年晚期NSCLC患者治疗3周期、6周期时LVEF、LVEDV均低于治疗前,血清HIF-1α、LVESV高于治疗前,治疗6周期时LVEDD、LVESD高于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05)。经Pearson相关性检验,老年晚期NSCLC患者EGFR-TKI治疗期间血清HIF-1α与LVEF、LVEDV呈负相关(r<0,P<0.05),与LVEDD、LVESD、LVESV呈正相关(r>0,P<0.05)。结论 血清HIF-1α在老年晚期NSCLC患者中表达上调,并且随着EGFR-TKI治疗周期延长血清HIF-1α表达处于升高趋势,血清HIF-1α表达上调与老年晚期NSCLC患者EGFR-TKI治疗期间左心功能障碍有关。

磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)δ抑制剂Idelalisib中间体(S)-2-(1-氨基丙基)-5-氟-3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮盐酸盐的合成及晶体结构表征

以(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酸和2-氨基-6-氟苯甲酸为起始原料,经环合,然后与苯胺反应,再在盐酸的作用下,脱Boc、成盐酸盐,即得(S)-2-(1-氨基丙基)-5-氟-3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮盐酸盐。目标产物经核磁共振氢谱(^(1)H NMR)、碳谱(^(13)C NMR)、质谱(MS)、红外光谱(IR)进行了表征,再经挥发得到了本品的单晶,并通过X单晶衍射分析表征了其结构。

小分子化合物表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂联合放化疗对表皮生长因子受体基因突变型非小细胞肺癌患者的影响

目的:探讨小分子化合物表皮生长因子受体(EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)联合放化疗治疗EGFR基因突变型非小细胞肺癌(NSCLC)的临床效果。方法:选取2019年9月—2022年9月武汉科技大学医学院收治的EGFR基因突变型NSCLC患者96例作为研究对象,利用随机数字表分为对照组(采用常规放化疗)和研究组(在对照组基础上加用EGFR-TKI方案治疗),各48例。比较两组临床疗效、血液因子水平、预后及治疗安全性情况。结果:研究组客观缓解率、疾病控制率高于对照组(P<0.05);治疗后,两组细胞角蛋白19片段抗原21、癌胚抗原、金属基质蛋白酶-9、血管内皮生长因子水平下降,且研究组低于对照组(P<0.05);随访后,研究组与对照组的中位无进展生存期分别为21个月、18个月,中位总生存期分别为27个月、22个月;两组治疗安全性比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论:小分子化合物EGFR-TKI联合放化疗治疗EGFR基因突变型NSCLC的效果显著,可有效降低患者血液相关因子水平,控制肿瘤进展和延长总生存期,安全性较高。

贝伐珠单抗辅助PD-1抑制剂治疗胃癌对血清miR-20a-5p和miR-515-3p的影响研究

背景与目的:二线化疗方案治疗胃癌疗效欠佳,贝伐珠单抗属于抗血管生成分子靶向抗癌药物,信迪利单抗是一种国产的程序性死亡蛋白-1(programmed death-1,PD-1)抑制剂,两者结合是临床治疗胃癌的新方向。本研究旨在探究贝伐珠单抗辅助PD-1抑制剂治疗胃癌对血清miR-20a-5p和miR-515-3p的影响。方法:选取2019年1月—2021年7月于南京医科大学第四附属医院就诊的84例胃癌患者进行回顾性研究,根据治疗方案的不同将其分为观察组和对照组(每组各42例),对照组给予二线化疗方案治疗,观察组在对照组基础上给予贝伐珠单抗联合PD-1抑制剂(信迪利单抗)治疗,比较两组的客观缓解率(objective response rate,ORR)、疾病控制率(disease control rate,DCR)、血清肿瘤标志物、免疫功能指标、血清miR-20a-5p、miR-515-3p及不良反应总发生率。本研究已通过南京医科大学第四附属医院伦理委员会的伦理审批(批件号:20230531--K061)。结果:观察组的ORR(69.05%)和DCR(85.71%)均高于对照组(40.48%、64.29%)。观察组治疗后的血清糖类抗原12-5(carbohydrate antigen 12-5,CA12-5)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)及细胞角蛋白19片段抗原21-1(cytokerantin-19-fragment antigen 21-1,CYFRA21-1)水平均低于对照组。观察组治疗后的CD4^(+)T淋巴细胞、CD4^(+)/CD8^(+)T淋巴细胞比值均高于对照组,CD8^(+)T淋巴细胞低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。观察组治疗后的血清miR-20a-5p、miR-515-3p水平均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。观察组(28.57%)的不良反应总发生率与对照组(38.10%)相比,差异无统计学意义(P>0.05)。结论:贝伐珠单抗辅助信迪利单抗可有效地提高胃癌治疗效率,改善免疫功能,降低血清miR-20a-5p、miR-515-3p及肿瘤标志物表达量,且不会增加不良反应,效果显著。

侯仰韶治疗肺癌患者表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂相关性皮疹经验

文章总结导师侯仰韶主任医师治疗肺癌患者表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(Epidermal Growth Factor Receptor–tyrosine Kinase Inhibitors,EGFR-TKIs)相关性皮疹经验。肺癌是世界上常见恶性肿瘤之一,我国肺癌患者的发病率和病死率逐年上升。随着肺癌治疗药物不断的更新换代,EGFR-TKIs已成为表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)基因突变肺癌患者的常规治疗手段,在临床中广泛使用。EGFR-TKIs与传统化疗药物相比,具有更长的生存期、更少的不良反应等优势。但伴随EGFR-TKIs治疗出现的皮疹、瘙痒等不良反应,仍影响着患者的生活质量和服药依从性。中药在肺癌治疗中有独特的优势,能够缓解放化疗、靶向治疗、免疫治疗的不良反应,改善患者症状,延长生存周期。侯仰韶主任医师认为,肺癌患者热毒蕴结于肺,素体亏虚,EGFR-TKIs治疗后,药物毒邪伤及肺脾,湿热内生,透表可发为皮疹。EGFR-TKIs治疗后的肺癌患者主要证型可归属于湿热内蕴兼肺脾气虚证。因此,侯仰韶主任医师以清热解毒、燥湿止痒、健脾益肺为治则,自拟“扶正解毒抑瘤方”,应用于临床。此外,导师在肺癌的治疗中,重视“同病类证类治”的治疗理念,临床中根据患者症状,在自拟方扶正解毒抑瘤方的基础上进行加减化裁,取得良好治疗效果。文章就导师侯仰韶主任医师临床治疗EGFR-TKIs相关性皮疹经验做简要阐述,并附病例1则,予以佐证。

基于磷脂酰肌醇3激酶与苏氨酸蛋白激酶1信号通路小檗碱调节巨噬细胞极化机制研究

目的探究小檗碱对氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)诱导的人髓系白血病单核细胞(THP-1)巨噬细胞极化的影响和可能作用机制。方法采用佛波酯(PMA)将THP-1细胞诱导成巨噬细胞,加入不同浓度的小檗碱,分别为对照组、小檗碱5μmol/L组、小檗碱10μmol/L组、小檗碱20μmol/L组、小檗碱40μmol/L组、小檗碱50μmol/L组,干预24 h或48 h。采用细胞计数8试剂盒检测细胞活力,筛选小檗碱最佳浓度和时间。将PMA诱导的THP-1巨噬细胞分为空白组、模型组、小檗碱组、抑制剂组、小檗碱+抑制剂组。酶联免疫吸附测定检测诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和转化生长因子β_(1)(TGF-β_(1))的含量;定量聚合酶链反应检测肿瘤坏死因子α(TNF-α)、精氨酸酶1(Arg1)、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、苏氨酸蛋白激酶1(Akt1)mRNA表达情况;Western blot检测Akt1和磷酸化Akt1(p-Akt1)抗体蛋白含量。结果干预24 h时,与对照组比较,小檗碱40μmol/L组和50μmol/L组巨噬细胞活性降低(P<0.05);干预48 h时,小檗碱5μmol/L组、小檗碱10μmol/L组、小檗碱20μmol/L组、小檗碱40μmol/L组、小檗碱50μmol/L组巨噬细胞活性均低于对照组[(0.89±0.02)%、(0.82±0.03)%、(0.71±0.02)%、(0.62±0.03)%、(0.53±0.02)%vs(1.01±0.01)%,P<0.05]。小檗碱20μmol/L组处理24 h时对细胞活力影响不大,作为最佳浓度和时间。与空白组比较,模型组iNOS含量和TNF-αmRNA水平升高,TGF-β_(1)含量、Arg1 mRNA、PI3K mRNA、Akt1 mRNA及p-Akt1/Akt1蛋白表达水平降低(P<0.05);与模型组比较,小檗碱组iNOS含量和TNF-αmRNA水平降低,TGF-β_(1)含量、Arg1 mRNA、PI3K mRNA、Akt1 mRNA及p-Akt1/Akt1蛋白表达水平升高(P<0.05);与小檗碱组比较,小檗碱+抑制剂组iNOS含量和TNF-αmRNA水平升高,Arg1 mRNA、PI3K mRNA、Akt1 mRNA及p-Akt1/Akt1蛋白表达水平降低(P<0.05)。结论小檗碱可通过激活PI3K/Akt1通路,抑制ox-LDL诱导的THP-1巨噬细胞炎性反应,并抑制巨噬细胞向M1型极化,促进其向M2型极化。

JAK-STAT信号通路抑制剂在皮肤病治疗中的应用

Janus激酶-信号转导及转录激活因子(JAK-STAT)信号通路可参与众多炎症性皮肤病的发病,大量临床研究证明,该通路抑制剂可用于银屑病、特应性皮炎(AD)、斑秃、白癜风等皮肤病的治疗。本文就其在上述疾病发病机制中的作用及应用进展进行综述。

3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1激活AGC家族激酶的机制研究进展

3磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1(3phosphoinositidedependentproteinkinase1,PDK1PDPK1)是蛋白激酶B(proteinkinaseB,PKBCAKT)的上游激酶,通过与3,4,5三磷酸磷脂酰肌醇[PtdIns(3,4,5)P3]作用激活相邻的PKB分子.同时,PDK1被称为AGC激酶的掌管者(master),能够激活包含PKB在内的一系列的AGC激酶家族成员.PDK1磷酸化这些激酶的保守区域Tloop区,使它们充分激活,从而调节细胞代谢,生长,扩散,生存,抗凋亡等诸多生理过程.本文就PDK1调节AGC激酶的活性,与功能上命名的PDK2的关系,PDK1分子自身的调节,PH结构域对自身活性及AGC激酶活性的影响,PDK1定位以及作为一个新药物靶标等方面做了综述.

酪氨酸激酶抑制剂A77-1726阻断IL-13介导STAT6磷酸化和c-fos表达

目的研究酪氨酸激酶抑制剂A77-1726对IL-13介导Dami细胞STAT6磷酸化和c-fos表达的影响,为A77-1726的临床应用和IL-13的信号通路研究提供新的实验依据。方法提取Dami细胞总RNA,RT-PCR检测c-fos mRNA表达。提取Dami细胞总蛋白,Western blot检测磷酸化STAT6和c-fos蛋白表达。凝胶定量软件Quantity One检测电泳条带光密度,统计学分析。结果100μg·L-1IL-13作用Dami细胞,可见STAT6磷酸化,50μmol·L-1A77-1726可阻断IL-13诱导的Dami细胞STAT6磷酸化。IL-13作用Dami细胞,c-fos mRNA表达增高(P<0.05),50μmol·L-1A77-1726阻断了IL-13诱导的Dami细胞c-fos mRNA的表达(P<0.05)。IL-13促进Dami细胞c-fos蛋白表达(P<0.05),50μmol·L-1A77-1726作用Dami细胞,阻断了IL-13诱导的c-fos蛋白表达(P<0.05)。结论酪氨酸激酶抑制剂A77-1726阻断了IL-13介导的白血病Dami细胞STAT6磷酸化和c-fos表达,JAK/STAT6通路是IL-13信号通路之一,IL-13诱导的c-fos表达与STAT6通路相关。

磷脂酰肌醇3激酶抑制剂对17β-雌二醇作用下Ishikawa、HEC-1A细胞增殖和凋亡的影响

目的:观察磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)抑制剂LY294002对17β-雌二醇(E2)作用下子宫内膜癌细胞增殖、凋亡和细胞周期的影响,初步探讨阻断PI3K/Akt通路治疗子宫内膜癌的可能性。方法:应用MTT法(10-10mol/L、10-8mol/L、10-6mol/L、10-4mol/L的E2或10-6mol/LE2及0.1μmol/L、1μmol/L、10μmol/L、50μmol/L的LY294002)、流式细胞技术(0mol/L、10-8mol/L、10-6mol/LE2或10-6mol/LE2及0μmol/L、1μmol/L、50μmol/LLY294002)观察LY294002对E2作用下子宫内膜癌细胞Ishikawa、HEC-1A增殖、凋亡和细胞周期的影响。结果:随着E2浓度的增加,Ishikawa细胞A(570nm)值逐渐升高并呈时间依赖性(F=3.915,P=0.043),G0-G1期比例下降(F=50.926,P≤0.001),S期比例升高(F=17.836,P=0.001);而HEC-1A细胞周期各期比例无变化(P>0.05)。随着LY294002浓度的增加,2种细胞A(570nm)值逐渐下降并呈现时间依赖性(F=10.398,P=0.001;F=5.542,P=0.043),而且G0-G1期比例(F=32.024,P≤0.005;F=14.725,P≤0.017)升高,S期(F=30.132,P≤0.001;F=24.72,P≤0.01)比例下降。50μmol/L和100μmol/LLY294002作用2种细胞48h后,凋亡细胞百分比均增加(P<0.001)。结论:LY294002可以抑制E2对子宫内膜癌细胞的增殖,促使其发生凋亡,抑制细胞周期进展,使细胞周期停滞在G1期。PI3K/Akt信号传导通路可作为治疗子宫内膜癌的新靶点。

3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1结构和功能

PDK1可调节AGC激酶家族中一些重要蛋白激酶。这些激酶包括蛋白激酶B(PKB/Akt)、p70 核小体S6激酶(p70 ribosomal S6 kinase,S6K)、血清和糖皮质激素诱导激酶(SGK)和蛋白激酶C(PKC)等, 它们在细胞代谢、生长、增殖和存活等生理过程中具有重要作用。因此,了解PDK1生物学特性可能对其调节的AGC激酶持续活化的癌症治疗具有一定推动作用。本文对PDK1的结构、遗传和生化特点进行了综述。

3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1基因敲除对心肌梗死诱导心力衰竭小鼠心血管重构的影响及其机制研究

目的:研究3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1(PDK1)基因敲除对心肌梗死诱导的心力衰竭小鼠心血管重构的影响,并探讨其潜在的机制。方法:随机选取15只野生型雄性昆明小鼠作为对照组,20只野生型雄性昆明小鼠(模型组)和20只心肌组织PDK1敲除雄性昆明小鼠(PDK1组)通过结扎小鼠冠状动脉前降支制备心肌梗死诱导的心力衰竭模型。对照组小鼠仅开胸而不结扎动脉。术后1周,模型组存活15只,PDK1组存活15只,对照组存活15只。术后4周,观察并比较三组小鼠心电图(P波、QRS波宽度、S波),血流动力学指标[左心室收缩压(LVSP)、左室舒张末压(LVEDP)、左室最大压力下降速率(-dp/dtmax)和左室最大压力上升速率(+dp/dtmax)],心室重构指标(心重指数、心肌细胞横截面积),血清和心肌组织炎性因子含量[肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素1β(IL-1β)、白细胞介素10(IL-10)]及脑钠肽(BNP)的含量。结果:术后4周,与对照组相比,模型组小鼠心电图S-T段升高明显,其中P波高度和QRS波宽度显著降低(均P<0.05),而P波宽度、S波宽度和高度均显著升高(均P<0.05);与对照组比较,模型组和PDK1组血流动力学指标LVEDP显著升高(P<0.05),而LVSP、+dp/dtmax和-dp/dtmax均显著降低(均P<0.05);与对照组小鼠相比,模型组和PDK1组小鼠心重指数、心肌细胞横截面积均显著升高(均P<0.05),并且PDK1组小鼠心重指数、心肌细胞横截面积均显著高于模型组小鼠(均P<0.05);与对照组小鼠相比,模型组和PDK1组小鼠血清和心肌组织TNF-α、IL-1β和BNP均显著升高(均P<0.05),而IL-10含量却显著下降(P<0.05)。此外,PDK1组小鼠血清和心肌组织TNF-α、IL-1β和BNP含量均显著高于模型组小鼠,而IL-10含量却显著低于模型组小鼠(均P<0.05)。结论:PDK1基因敲除加重心肌梗死诱导的心力衰竭而小鼠心血管重构,其机制可能与PDK1基因敲除加重炎性反应有关。

磷脂酰肌醇-3激酶抑制剂LY294002增加紫杉醇对肺癌裸鼠移植瘤的治疗作用

背景与目的目前越来越多的证据表明PI3K/AKT的异常活化参与人类肿瘤的发生发展,因此针对PI3K/AKT路径有望成为肿瘤治疗的策略。此研究旨在观察PI3K抑制剂LY294002联合紫杉醇对肺癌裸鼠移植瘤的抗肿瘤作用,初步探讨其可能的作用机制,为临床有效治疗肺癌提供实验资料。方法将实验动物随机分为3组,即肺癌模型组、紫杉醇治疗组及LY294002与紫杉醇联合治疗组。皮下接种A549肺腺癌细胞建立肺癌裸鼠皮下移植瘤模型,定期测量动物体重及肿瘤直径;应用免疫组织化学方法分析CyclinD1及bcl-2,bax蛋白水平的表达。结果LY294002与紫杉醇联合治疗组对肺癌裸鼠移植瘤抑制作用较对照组及紫杉醇治疗组均明显增强(P<0.01);瘤组织bax蛋白表达水平较对照组及紫杉醇治疗组均增强(P=0.021,P=0.001),而bcl-2蛋白表达水平较对照组明显降低(P=0.014)。CyclinD1表达较对照组及紫杉醇治疗组均明显降低(P=0.000,P=0.002)。结论LY294002可显著增强紫杉醇对肺癌的治疗作用。LY294002增强bax、抑制CyclinD1表达可能是肿瘤细胞增殖受抑的重要原因。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂联合FMS样酪氨酸激酶-3抑制剂对FLT3-ITD突变白血病细胞增殖、凋亡和周期的影响

目的 探讨组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)联合FMS样酪氨酸激酶-3(FLT3)抑制剂对FLT3-ITD突变的急性髓系白血病(AML)细胞系增殖抑制作用及其相关机制。方法 将西达本胺(Chidamide)和奎扎替尼(Quizartinib,AC220)以不同浓度单药或联合作用于MV4-11、MOLM-13细胞系48 h后,CCK8检测细胞增殖能力;Compusyn 1.0软件分析两药联合作用的协同效应;流式细胞计数法测定各组细胞凋亡率、增殖周期;蛋白质印迹法测定P53、Bcl-2、Bax、FLT3、磷酸化FLT3(p-FLT3)及磷酸化AKT(p-AKT)蛋白表达水平。结果 随西达本胺及奎扎替尼单药或联合作用浓度升高,对MV4-11及MOLM-13细胞系的48h增殖抑制率均显著升高(P<0.05),并且两药具有协同抑制效应(均CI值<1)。在奎扎替尼1.0 nmol/L+西达本胺1.0μmol/L作用48 h后,细胞凋亡率MV4-11细胞株为31.697%±5.648%,MOLM-13细胞株为18.500%±1.751%,细胞周期阻滞于G0/G1期的比例MV4-11细胞株为78.493%±1.285%,MOLM-13细胞株为89.850%±1.072%,两药联合较奎扎替尼1.0 nmol/L或西达本胺1.0μmol/L单药使用可明显促进MV4-11及MOLM-13细胞系的凋亡和周期阻滞(P<0.05)。奎扎替尼1.0 nmol/L联合西达本胺1.0μmol/L治疗较单药能更明显上调P53、BAX促凋亡蛋白,下调p-FLT3、抗凋亡蛋白BCL-2及PI3K/AKT信号通路关键下游因子p-AKT。结论 西达本胺与奎扎替尼联合应用可通过下调p-FLT3、p-AKT、Bcl-2蛋白表达,上调P53、Bax蛋白表达,促进FLT3-ITD突变白血病细胞系的凋亡及周期阻滞,抑制AML细胞的增殖活性。