低碱性磷酸酶血症一家系临床与基因分析

目的探讨组织非特异性碱性磷酸酶(TNSALP)基因检测在低碱性磷酸酶血症(HPP)产前诊断中的作用。方法回顾分析1例新生儿HPP患儿的临床资料,以及全外显子组测序检测TNSALP基因结果;采集家系成员外周血,及患儿母亲第2胎孕17周胎儿的羊水细胞,进行候选基因突变的Sanger测序验证。结果患儿,男性、6日龄,主要表现为多发性骨折,肢体缩短弯曲,呼吸困难,生后9天死于呼吸衰竭;血清碱性磷酸酶下降,血钙轻度下降,血磷正常,血清25羟维生素-D和甲状旁腺激素均正常;X线显示全身骨骼严重矿化不良,长骨干骺端增大呈杯口状,多发性骨折;基因测序结果显示患儿TNSALP基因存在一复合杂合性错义突变,分别为位于第6外显子内的杂合性错义突变c.542C>T导致第181位氨基酸由丝氨酸突变为亮氨酸(p.S181L),第10外显子内杂合性错义突变c.1016G>A导致第339位氨基酸甘氨酸突变为谷氨酸(p.G339E);患儿父母表型均正常,c.542C>T突变遗传自父亲,c.1016G>A突变遗传自母亲。胎儿未检出这两种突变。结论 TNSALP基因分析可应用于HPP的诊断以及产前诊断。

低磷酸酶血症一家系组织非特异性碱性磷酸酶(TNSALP)基因突变分析

目的对1例儿童型低磷酸酶血症(HPP)患者及家系进行临床分析和基因突变检测,以探讨HPP的致病机制。方法针对1例罕见的HPP患者的典型临床特点,进行实验室检验及影像学检查。进而收集患者及其亲属外周血,提取基因组DNA。针对ALPL基因12个外显子及附近内含子区合成引物,经PCR扩增后,直接对产物测序检测突变。结果患者血碱性磷酸酶水平显著降低,骨骼具有佝偻病样改变;患者ALPL基因存在c.18delA及c.G407C两种突变。前者所致移码突变使得翻译提前终止,形成的截短蛋白(p.V7Yfs18X)丧失了发挥酶活性及骨骼矿化作用的重要区域;而c.G407C导致其编码的氨基酸由精氨酸变为脯氨酸(R136P)。进一步检索PubMed及ALPL基因突变数据库,以上突变在国内外均未见报道。临床表现正常的患者母亲及祖母、父亲分别携带c.18delA和c.G407C突变,该家系符合常染色体隐性遗传。结论 ALPL基因c.18delA和c.G407C两种新突变与HPP临床表现密切相关。

中国人低磷酸酶血症的基因突变特点及常见就诊原因

目的本研究旨在分析中国低磷酸酶血症患者的基因突变特点和常见就诊原因,提醒相关医生加以注意,以提高诊断效率。方法通过中国知网、维普中文科技期刊数据库、万方数据库、Pub Med、Ovid、Web of Science和Embase,检索截止到2015年12月31日的可能包含低磷酸酶血症的病例的文献。根据纳入与排除标准进行筛选和评价,然后提取所纳入文献中的就诊信息,进行归纳和统计分析。结果最终筛选出25篇包含中国低磷酸酶血症患者就诊信息的文献,共包含34位患者。笔者发现ALPL基因突变主要分布在5、10号外显子,其中75.0%为错义突变。34位患者中16位(47%)因乳牙早失就诊,12位(35%)因骨骼异常就诊。结论中国HP患者ALPL基因突变在外显子上的分布不同于其他种族,乳牙早失和骨骼异常是常见就诊原因。

婴儿型低磷酸酶血症1例报告及文献复习

目的加强对婴儿型低磷酸酶血症的认识。方法对1例婴儿型低磷酸酶血症的临床特点进行分析,并复习相关文献。结果婴儿型低磷酸酶血症多在生后最初6个月起病,表现为高钙血症、呼吸道感染、广泛的骨化不全及干骺端的佝偻病改变,病死率高。结论对婴儿型低磷酸酶血症应加强认识,争取早期诊断,及时治疗,以改善预后。

一个低磷酸酶血症家系的基因突变分析

目的筛查低磷酸酶血症患者的致病基因突变,丰富该疾病的基因突变数据库,进一步从基因水平上确定患者的临床诊断并探讨其发病机制。方法提取家系中患者的外周静脉血基因组DNA,在UCSC Genome Browser Home网站获得人类肝/骨/肾碱性磷酸酶(ALPL)基因的DNA序列,针对该基因编码区设计引物,PCR扩增目的片段,采用测序分析的方法查找致病基因突变。结果在先证者的ALPL基因编码区第12外显子筛查到1个杂合突变c.1366G>A(p.G456R),其母亲也存在相同的基因突变。结论初步认为本研究中检测到的c.1366G>A突变,是该家系中患者临床表型的致病因素。

组织非特异性碱性磷酸酶基因突变与低磷酸酶血症:2个新突变位点

目的：对2例低磷酸酶血症（HPP）患者及家系进行分析和基因突变检测，拓展国人HPP致病基因库，探讨HPP的致病机制。方法对HPP家系先证者和其父母进行生化指标[血常规、肝肾功能、碱性磷酸酶（ALP）、甲状旁腺素（PTH）、钙、磷等]和骨密度检测。同时对所有研究对象进行alkaline phospatase，live/bone/kidney（ALPL）基因全部12个外显子和外显子内含子交界区直接测序。结果来自家系1的先证者为36岁成年男性，身高131.0cm，体重35.0kg。X线提示多发性胸腰椎骨折和骨盆畸形，生化检测示血清ALP27U/L。测序发现ALPL基因6号外显子532位杂合突变（c.532T＞C），致ALPL成熟多肽中酪氨酸被组氨酸替代。该先证者母亲身高140.5cm，体重39.5kg，血清ALP30U/L，基因测序证明也是该杂合突变携带者。来自家系2的先证者5岁，其外祖父母为近亲结婚。该患儿身高100.0cm，体重18kg。血清ALP55U/L[低于同龄儿童正常范围（＜10岁）75～344U/L]，牙齿发育不良并脱落，有左股骨中下端骨折史。测序发现该患儿存在ALPL基因2个错义突变，其中9号外显子c.871G＞A突变。4号外显子269位突变（c.269A＞G）是一个新的错义突变，该突变导致成熟ALPL多肽中天冬氨酸被甘氨酸所替代。该患儿母亲亦是4号外显子c.269A＞G错义突变携带者，但其生化指标正常，无骨骼和牙齿异常。结论ALPL基因6号外显子c.532T＞C突变和4号外显子c.269A＞G突变是以往未曾报道过的新错义突变，为上述2例HPP患者致病基因。

婴幼儿暂时性高磷酸酶血症的研究进展

婴幼儿暂时性高磷酸酶血症(THI)通常在健康或患轻微疾病的儿童中偶然被发现。THI患儿的显著特征是其血清碱性磷酸酶(ALP)活性异常升高,且ALP活性一般在数月内可自行恢复至正常水平。THI并不威胁患者的生命,是一种良性现象,其预后良好。现对THI的病因、发病机制以及诊疗等方面的研究进展进行综述,旨在加深对THI的认识,从而避免对其误诊误治。

原发性高磷酸酶血症患儿骨骼X线异常表现

目的观察原发性高磷酸酶血症患儿骨骼X线异常表现。方法分析21例原发性高磷酸酶血症患儿骨骼异常X线表现。结果双侧长管状骨骨干增粗、对称性弯曲(21/21,100%),皮质增厚分层(14/21,66.67%),骨干骨皮质变薄、骨质吸收并髓腔增宽呈多囊状(7/21,33.33%),骨密度增高(17/21,80.95%)或减低(4/21,19.05%),并见多发骨折(5/21,23.81%)。掌、指骨(13/13,100%)和跖、趾骨呈"长方框"状(12/12,100%),掌、指骨(5/13,38.46%),跖、趾骨(3/12,25.00%)梭形增粗。颅骨见多发圆形骨质吸收区(12/15,80.00%),颅板增厚呈磨玻璃样(13/15,86.67%),异常增大(11/13,84.62%),颅底骨增厚硬化(13/13,100%)及牙槽骨骨硬板骨质疏松或消失(8/13,61.54%)。胸腰椎塌陷变扁(18/18,100%)或呈"夹心椎"(16/18,88.89%);骨盆骨质软化、髋臼内陷、呈小骨盆腔变形(5/5,100%);锁骨、肩胛骨增粗、膨大(7/12,58.33%),肋骨增宽、皮质与髓腔界限不清(8/12,66.67%),肋间隙变窄(5/12,41.67%),可见肋骨骨折(1/12,8.33%)。结论高磷酸酶血症患儿骨骼异常X线表现有一定特征。

11例小儿孤立性高磷酸酶血症临床特点与诊疗分析

目的分析小儿孤立性高磷酸酶血症的临床特点与诊疗过程,为临床诊断提供参考。方法采用回顾性研究的方法,通过实验室信息系统检索北京协和医院2016年1月至2021年12月期间年龄小于10岁且无明确原因碱性磷酸酶(ALP)>1000U/L患者,查阅病历与电话回访,对其临床表现、实验室指标、诊疗过程及预后进行回顾性分析。结果共搜集无明确病因小儿ALP升高11例,其中儿科7例、内分泌科3例、心内科1例。患者年龄(3.5±2)岁,男5例,女6例。因查体发现ALP升高就诊3例,其余分别因身材矮小(2例)、腹痛(2例)、皮肌炎(1例)、肺动脉高压(1例)、大动脉炎(1例)、骨纤维异样增殖(1例)就诊过程中发现。ALP升高至儿童参考区间上限的2.5~12.7倍,未行针对性治疗2周到8月恢复正常。其他实验室指标无明显异常。其中4例进行了超声检查,1例进行了骨显像检查。就诊后1~5年电话随访,11名患者生长发育正常,无其他异常表现。其中8位患者家长表示就诊时未明确ALP升高原因而受困扰。11个病例均符合婴幼儿暂时性高磷酸酶血症(THI)诊断标准。结论小儿孤立性ALP显著升高在大型综合医院比较罕见而不易诊断,应提高对THI的知晓率以缩短诊断周期,减少反复就诊,防止过度检查。

婴幼儿暂时性高磷酸酶血症2例并文献复习

婴幼儿暂时性高磷酸酶血症（transient hyperphosphatasemia of infancy and early childhood,THI）是指婴幼儿在无肝或骨疾病的情况下出现血碱性磷酸酶（ALP）暂时性、孤立性升高。虽临床报道不多,但其在婴幼儿可能为一种相对常见现象,对儿童生命无威胁,为一种良性现象。下面本文就通过两例病例介绍及相关文献复习与大家共同学习THI的病因、发病机制及诊疗相关知识。

全身疼痛-高碱性磷酸酶血症-超级骨显像：恶性肿瘤骨转移一例

患者男性，49岁，主因＂全身酸痛4个月＂入院。4个月前，患者无明显诱因出现全身酸痛，以颈肩部、双上肢为著，无发热、咳嗽、盗汗、关节肿痛。自行服用NSAIDs类药物，疼痛无改善。1个月前于当地医院查：血红蛋白89 g/L；血钙2.15 mmol/L（白蛋白38 g/L，

婴儿型低磷酸酶血症组织非特异性碱性磷酸酶基因突变检测

目的 对1例婴儿型低磷酸酶血症患者及其父母进行临床分析和基因突变检测,以探讨该病的致病机制.方法 针对1例罕见的婴儿型低磷酸酶血症患者进行实验室检验及影像学检查.进而提取患儿及其亲属外周血基因组DNA,采用针对组织非特异性碱性磷酸酶ALPL基因调控区及编码区的特异性引物进行PCR扩增,直接对产物进行测序,并对所鉴定的突变在无关人群中进行验证.结果 患儿血碱性磷酸酶水平显著降低,同时存在高钙血症、中度贫血及双肾钙化；骨骼具有佝偻病样改变.ALPL基因测序结果显示患儿为复合杂合突变,同时携带位于第7外显子的c.814C ＞T （p.R272C）错义突变及位于第9外显子的c.1101_1103 delCTC （p.S368 del）碱基缺失突变.临床表现正常的患儿母亲、父亲为杂合子,分别携带c.1101_1103 delCTC （p.S368del）碱基缺失突变及c.814C ＞T （p.R272C）错义突变.该家系符合常染色体隐性遗传,50例无关健康个体验证未发现上述两种突变存在.结论 ALPL基因c.814C＞T（p.R272C）和c.1101_1103 delCTC（p.S368del）突变与该家系婴儿型低磷酸酶血症临床表现密切相关.

低磷酸酶血症研究新进展

低磷酸酶血症(HPP)是由编码组织非特异性碱性磷酸酶的基因——肝-骨-肾碱性磷酸酶基因功能失活变异所致。它是以碱性磷酸酶的活性降低为主要特征,引起骨骼和(或)牙齿的矿化障碍、钙磷代谢紊乱、维生素B6依赖性癫痫发作以及肌无力等。从宫内或围生期的死亡到单纯牙齿早脱,HPP的临床表现和严重程度差异很大。酶替代治疗是国际上公认的针对病因治疗的方法,对于小年龄的患儿以及症状明显的HPP患者,酶替代治疗可以作为首选治疗方式。

牙型低碱性磷酸酶血症1例家系基因突变分析

低碱性磷酸酶血症（hypophosphatasia，HPP）是一种罕见的遗传代谢性骨病，以组织非特异性碱性磷酸酶缺乏或活性降低，骨和牙齿矿化不全为主要临床特征。该病临床表现变异较大，严重者可致胎儿死亡，轻型可仅表现为乳牙早脱。

低磷酸酶血症的研究进展

低磷酸酶血症（HPP）是一种罕见的以骨和（或）牙齿矿化障碍,伴有血清碱性磷酸酶活性降低为特征的遗传性疾病.该病临床异质性强,容易造成漏诊和误诊.诊断主要依赖于临床表现、血清碱性磷酸酶降低及影像学特征.ALPL基因突变是诊断低磷酸酶血症必不可少的条件.HPP患者不建议使用维生素D和双膦酸盐.酶替代疗法将是未来几年最有前景的治疗方法.

一例婴儿型低磷酸酶血症ALPL基因变异分析

目的对1例表现为骨骼和牙齿矿化不全、乳牙早脱、佝偻病、身材矮小女性患儿的ALPL基因进行变异分析,明确其可能的遗传学病因。方法采集患儿及其正常表型亲代外周血样,提取基因组DNA,应用高通量测序技术进行变异检测,对疑似致病变异进行Sanger测序、家系分析和生物信息学分析。结果测序结果显示患儿的ALPL基因第10外显子存在c.1130C>T(p.Ala377Val)和第11外显子c.1300G>A(p.Val434Met)复合杂合变异,其中c.1130C>T(p.Ala377Val)遗传自父亲,为已报道的致病变异,c.1300G>A(p.Val434Met)遗传自母亲,尚未见文献报道,生物信息分析软件预测有害,美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南评级为可能致病(PM2+PM5+PP3+PP4)。结论ALPL基因第10外显子c.1130C>T(p.Ala377Val)和第11外显子c.1300G>A(p.Val434Met)复合杂合变异可能是患儿的致病原因,新变异的发现丰富了ALPL基因变异谱。

低磷酸酶血症治疗新进展

低磷酸酶血症(HPP)是由编码组织非特异性碱性磷酸酶(TNSALP)的基因变异导致功能缺失引起的。HPP的症状、体征和并发症非常多变,包括骨骼低矿化、钙和磷酸盐代谢障碍、反复发生的骨折、疼痛、活动受限、牙齿过早脱落、生长发育迟缓和癫痫等。针对HPP有不同的治疗尝试,Asfotase alfa是一种骨靶向重组TNSALP,能够显著降低围生期和婴儿HPP患者的发病率和病死率,同时可改善生长发育、运动功能及生活质量。这种酶替代疗法耐受性良好,大多数不良反应为轻中度。现就近年来对该疾病的治疗新进展进行综述。