神经胶质母细胞瘤靶点及相关药物研究进展

神经胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)是最常见的胶质瘤,也是恶性程度最高的胶质瘤;具有发病率高、复发率高、死亡率高和治愈率低等“三高一低”的特点,是全身肿瘤中治疗难度高且预后差的肿瘤之一。随着现代分子生物学的发展,分子靶向药已经取得巨大的发展。但目前没有一个有效的分子靶向药用于神经胶质母细胞瘤。该文将系统综述神经胶质母细胞瘤靶点(VEGF,IDH1/2,MGMT,EGFR,BRAF,TERT,NTRK,MET)及相关药物开发情况,以期增加对神经胶质母细胞靶点及相关药物开发认识,为神经胶质母细胞瘤的治疗提供一定的参考。

美国FDA批准IWILFIN(eflornithine/依氟鸟氨酸)用于降低高危神经母细胞瘤复发风险

美国FDA于2023年12月13日批准USWM公司(USWM, LLC)的药物eflornithine/依氟鸟氨酸(eflornithine hydrochloride/盐酸依氟鸟氨酸,商品名IWILFIN,192 mg口服片剂,1日2次,每次推荐剂量与患者体表面积相关联)用于成人和儿童降低高危神经母细胞瘤(high-risk neuroblastoma, HRNB)的复发风险,适用于之前对多药物综合治疗(包括抗GD2免疫疗法)至少有部分反应的患者。IWILFIN是一种鸟胺酸脱羧酶抑制剂类药物。这是FDA首次批准药物用于降低HRNB复发风险。IWILFIN最常见(发生率≥5%)的毒副作用有医学检验结果异常、中耳炎、腹泻、咳嗽、鼻窦炎、肺炎、上呼吸道感染、结膜炎、呕吐、发热、过敏性鼻炎、中性粒细胞水平降低、丙氨酸转氨酶升高、天冬氨酸转氨酶升高、听力下降或丧失、皮肤感染、尿路感染等。

中医芳香疗法缓解神经母细胞瘤患儿化疗期间预期性恶心呕吐的效果分析

目的:探讨中医芳香疗法对神经母细胞瘤患儿预期性化疗相关恶心呕吐的预防效果。方法:选取2019年4月-2020年3月就诊于北京儿童医院血液肿瘤中心需要接受大剂量药物联合化疗的神经母细胞瘤患儿为研究对象,根据随机数字表分为对照组和干预组,对照组使用常规止吐方案,干预组在常规止吐方案的基础上同时采用中医芳香疗法,使用中文版恶心、呕吐、干呕症状评估量表评价两组患儿恶心、呕吐和干呕3个症状的发生频率、经历时间和发生时的严重程度。结果:最终39例病人(209次化疗)纳入研究,其中干预组17例(化疗104次),对照组22例(化疗105次)。两组共出现4例次预期性恶心呕吐,其中干预组和对照组各2次;干预组患儿恶心、呕吐和干呕3种症状经历时间、发生频率、严重程度均低于对照组,其中在呕吐严重程度上差异有统计学意义(P<0.05);化疗期间,干预组干呕症状发生频率低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:尚不能认为中医芳香疗法可以降低患儿预期性恶心、呕吐的发生率,但可以缓解神经母细胞瘤患儿化疗期间呕吐严重程度和干呕发生频率。

TRAIL联合化疗药物诱导神经母细胞瘤细胞凋亡的研究

目的:探讨肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)联合化疗药物治疗神经母细胞瘤(NB)的作用及其可能机制。方法:不同浓度的TRAIL、化疗药物或TRAIL和化疗药物联合处理NB细胞株SMS-KCNR,应用四甲基偶氮唑蓝(MTT)法检测细胞毒作用,应用流式细胞仪(FCM)检测细胞凋亡率,透射电镜对凋亡细胞进行形态学观察。结果:KCNR细胞对TRAIL不敏感,对化疗药物相对敏感,存在剂量依赖性细胞毒效应;TRAIL与亚毒性浓度的化疗药物联用对细胞的杀伤作用显著增强;透射电镜可见到典型的细胞凋亡特征。结论:KCNR对TRAIL不敏感,但TRAIL与亚毒性浓度化疗药物联用可增强杀伤效应,这种细胞毒作用主要由凋亡介导。

芳香疗法在高危神经母细胞瘤患儿化疗相关恶心呕吐中的应用研究

[目的]探讨芳香疗法对高危神经母细胞瘤(NB)患儿化疗相关恶心呕吐(CINV)的影响。[方法]选取2015年11月—2016年7月就诊于北京儿童医院血液肿瘤中心需要接受大剂量药物联合化疗的高危NB患儿为研究对象,化疗方案包括CAV方案(环磷酰胺+阿霉素+长春新碱)或CVP方案(顺铂+依托泊苷),采用自身前后对照,根据随机数字表将使用相同化疗方案的同一例患儿分别归入试验组和对照组,试验组在药物止吐的基础上给予芳香疗法,对照组仅给予药物止吐,干预及评估天数为5d,使用中文版恶心、呕吐、干呕症状评估量表评价两组患儿恶心、呕吐和干呕3个症状的发生频率、经历时间和发生时的严重程度,评估患儿使用芳香疗法后恶心呕吐的自评结果和患儿对此疗法的可接受程度。[结果]39例患儿纳入研究,共进行化疗76例次,有效72例次,试验组36例次,对照组36例次,应用CAV方案46例次,CVP方案26例次。患儿CINV的经历时间、发生频率和症状严重程度逐渐加重,在化疗第3天~第4天达到高峰,但试验组均低于对照组(除当日外)。试验组恶心呕吐、干呕的症状经历时间、发生频率、严重程度低于对照组,其中症状严重程度差异有统计学意义(P<0.05)。应用CAV化疗期间,两组患儿CINV比较差异无统计学意义(P>0.05);应用CVP方案期间,试验组第3天恶心的经历时间和发生频率低于对照组(P<0.05),第3天~第5天呕吐的严重程度低于对照组(P<0.05);第3天~第5天干呕的经历时间和严重程度低于对照组(P<0.05)。家长自评结果:5例次(13.9%)患儿使用芳香疗法后恶心呕吐明显好转,25例次(69.4%)好转,4例次(11.1%)没有变化,2例次(5.6%)觉得更加恶心想吐;接受程度上,19例次(52.8%)患儿家长认为芳香疗法非常简单,17例次(47.2%)认为很简单;9例次(25.0%)家长对芳香疗法非常满意,22例次(61.1%)很满意,4例次(11.1%)认为一般,1例次(2.8%)不满意;8例次(22.2%)家长非常希望继续使用,20例次(55.6%)很希望继续使用,7例次(19.4%)一般,1例次(2.8%)不希望继续使用。未见过敏反应。[结论]高危NB患儿CINV在化疗结束当日至结束后1d内发生率最高且最严重,以延迟性恶心呕吐为主;芳香疗法可以缓解高危NB患儿恶心呕吐的严重程度,尤其是缓解CVP化疗期间第3天~第5天干呕的经历时间、严重程度和呕吐的严重程度,家长和年长患儿可以接受。

REST显著调节基因对腹部神经母细胞瘤敏感性药物选择的作用研究

目的:探讨根据REST显著调节基因的表达量选择腹部神经母细胞瘤敏感性药物的方法。方法:神经母细胞瘤细胞株的基因表达信息和药物敏感性数据从Genomics of Drug Sensitivity in Cancer数据库获得,应用生物信息学技术分析REST显著调节基因的表达量和IC50的关系。结果:29种神经母细胞瘤细胞株可根据REST显著调节基因的表达量(RESTscore)进行分类,Bryostatin.1和NVP.BEZ235对RESTscore高的神经母细胞瘤细胞株作用效果明显,而ABT.263和Sunitinib对REST score低的神经母细胞瘤细胞株作用明显。结论:可以根据REST显著调节基因表达量的不同选择对神经母细胞瘤敏感的化疗药物,为神经母细胞瘤的个体化治疗提供理论基础。

IFN-γ增强细胞毒类药物对神经母细胞瘤的诱导凋亡作用

目的探讨细胞毒类药物对神经母细胞瘤细胞株SH-SY5Y(SY5Y)细胞的作用及γ-干扰素(IFN-γ)对其抗瘤活性的影响。方法应用逆转录酶-聚合酶链反应(RT-PCR)方法检测IFN-γ作用前后半胱-天冬氨酸蛋白酶8(Caspase8)mRNA的表达;应用流式细胞仪检测细胞毒类药物[阿霉素、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)]及IFN-γ联合细胞毒类药物对SY5Y细胞的诱导凋亡作用;应用比色法测定Caspase8相对活性。结果SY5Y细胞不表达Caspase8,经IFN-γ作用后Caspase8mRNA表达明显增加。SY5Y细胞对阿霉素相对敏感,对TNF-α和TRAIL不敏感;经IFN-γ预处理后,表达Caspase8的SY5Y细胞对三种细胞毒类药物的诱导凋亡作用敏感并伴随Caspase8活性增高,此作用可被Caspase8抑制剂所阻断。结论IFN-γ通过上调Caspase8表达而增强细胞毒类药物对神经母细胞瘤细胞的诱导凋亡作用。

拓扑替康联合环磷酰胺治疗儿童神经母细胞瘤

目的：观察评价拓扑替康联合环磷酰胺治疗神经母细胞瘤的疗效和毒性。方法：14例神经母细胞瘤患儿，应用拓扑替康联舍环磷酰胺联合静脉用药。大剂量应用环磷酰胺[70mg／（kg·d）×2d]和拓扑替康[2mg／（m^2·d）×3d]。其中12例治疗2～13个周期，进行疗效和不良反应评价。结果：12例患者中，进展3例，稳定及缓解9例，总有效率为75％。不良反应主要为骨髓抑制和消化道反应，但对症治疗后，无相关性死亡。结论：拓扑替康联合环磷酰胺治疗儿童神经母细胞瘤安全有效。

晚期神经母细胞瘤的日本综合疗法

目的 探讨日本治疗方案 :强烈诱导化疗、自体骨髓移植及维A酸对晚期神经母细胞瘤疗效。方法 观察 5例Ⅳ期神经母细胞瘤患儿 ,<1岁 1例 ,为筛查出病例 ,年龄最大 5岁 ,发病时间 7d～ 4个月 ;原发于肾上腺 4例 ,腹膜后 1例 ;均有多处转移 ;尿中 3甲 4羟 苦杏仁酸 /肌酐升高 2例 ,5例血清神经元特异性烯醇酶均升高 ,MYCN致癌基因扩增 >1 0倍 3例。均采用诱导化疗、手术、放疗、自体骨髓移植及维A酸综合治疗。结果 所有患儿于诱导化疗结束后均达完全缓解。随访 4～33个月 ,5例均持续完全缓解状态 ,其中 ,3例无病生存 ,2例轻度肾功能不全。结论 以强烈诱导化疗、自体骨髓移植及维A酸为主综合疗法是治疗晚期神经母细胞瘤的有效方法。

神经母细胞瘤的分子生物学特性和靶向药物临床研究进展

神经母细胞瘤(neuroblastoma,NB)起源于神经嵴,是儿童和婴儿最常见的颅外实体肿瘤。NB在组织分布、临床特征和病理分子生物学上有较大差异,部分低危NB患儿5年生存率约95%,但高危NB患儿生存率仅40%~50%。因此,对于复发和难治的NB治疗仍面临巨大挑战。随着分子生物学进步,对NB的病理分子生物学特点认识进一步提高,出现了许多NB治疗方法和预后标志物,特别是许多用于治疗高危和复发、难治的NB靶向药物。本文对NB的分子生物学特点和靶向药物的临床治疗进行综述。

神经母细胞瘤患儿应用铂类药物毒性反应监测及其与药物基因多态性的关联性研究

目的总结神经母细胞瘤(NB)患儿应用铂类药物化疗后毒性反应和药物基因多态性检测结果,探索二者之间的关联性,为指导临床个体化治疗提供依据。方法连续纳入2016年2月1日-2017年5月31日期间,北京儿童医院血液肿瘤中心确诊并系统治疗的NB患儿。依据BCH-NB-2007危险度分组标准,分为低危、中危、高危组,接受含顺铂或卡铂方案化疗。化疗前留取外周血,采用荧光杂交方法对两种铂类化疗药物基因组DNA进行检测,化疗后记录患儿各系统毒副反应,并按国立癌症研究所常规毒性标准(NCI-CTCAE 5.0中文版)进行分级。进一步将3/4级毒性反应与药物基因检测结果进行关联性分析。结果共纳入98例NB患儿,男50例,女48例。中位年龄为46(5~115)个月。中低危组单用卡铂者36例(36.7%)。高危组62例(63.3%),其中单用顺铂者46例,顺铂+卡铂者16例。所有NB患儿在病初时留取血标本检测GSTP1基因多态性,AA型61例(62.2%),AG型33例(33.7%),GG型4例(4.1%);部分患儿(51例)还进行了XPC基因多态性的检测,其中GG型8例(15.7%),GT型24例(47.1%),TT型19例(37.3%)。所有NB患儿中,出现3/4级毒性反应共61例(62.2%),其中以3/4级血液毒性最为常见(55例,56.1%);3/4级恶心呕吐、肝损害及电解质紊乱各2例,共占6%。分析3/4级毒副反应与所检测的两种药物基因多态性之间的相关性,GSTP1基因多态性与3/4级毒性反应相关,组间差异具有显著性,AA型毒副反应重于AG型和GG型(P<0.05);XPC基因多态性与3/4级毒性反应相关性差异无显著性。结论NB患儿应用铂类化疗毒性反应以血液系统毒性、消化道毒性为主,GSTP1基因多态性与3/4级毒性反应相关,AA型毒副反应最重;XPC基因多态性与3/4级毒性反应无相关性,有待扩大样本量加以验证。

异环磷酰胺联合卡铂治疗复发和难治性神经母细胞瘤的疗效分析

背景与目的:约30%的神经母细胞瘤患者一线化疗疗效欠佳或在治疗中进展,而且尽管采用综合治疗可使晚期神经母细胞瘤患者获得完全缓解(completeresponse,CR),仍有不少患者最终复发。本研究采用异环磷酰胺/卡铂(IC)方案治疗复发和难治性神经母细胞瘤,探讨复发和难治神经母细胞瘤的挽救化疗方案。方法:9例难治和23例复发性神经母细胞瘤患者接受IC方案化疗:卡铂(carboplatin,CBP)400mg/m2静脉滴注,第1天;异环磷酰胺(ifosfamide,IFO)1.5g/m2,静脉滴注,第1～5天,同时予美斯钠解毒,用法为用IFO后第0、4、8h,各静脉注射1次,每次剂量为IFO剂量的20%。每2～3周重复。结果:部分缓解(partialresponse,PR)19例(59.4%),无CR病例。有效患者中位缓解时间4.2(1～28)个月。8例(25%)患者化疗后获得手术切除肿瘤。主要不良反应有:Ⅲ～Ⅳ度白细胞下降发生率44.7%;Ⅲ～Ⅳ度血小板下降发生率53.1%;粒细胞缺乏合并感染发生率18.8%;Ⅰ度肝功能异常发生率12.5%;出血性膀胱炎发生率9.4%。结论:IC方案治疗复发/难治性神经母细胞瘤近期有效率较高,毒性可耐受。但远期预后较差,仍需探讨一些积极有效的治疗方法以提高其远期生存率。

44例嗅神经母细胞瘤的临床分析

【目的】探讨嗅神经母细胞瘤的临床特征、治疗模式及预后。【方法】回顾分析1986-2007年收治的44例嗅神经母细胞瘤,其中A/B期19例,C/D期25例。全组单纯手术9例,单纯放疗6例,单纯化疗3例,手术+放疗10例,化疗+手术1例,化放综合治疗15例(化疗+放疗11例,化疗+放疗+化疗3例,放疗+化疗1例)。【结果】A/B期患者接受手术与非手术治疗相比,5年局部控制率分别为62.5%和50.0%(P=0.06),5年总生存率分别为51.9%和16.7%(P=0.03),5年无进展生存率分别为38.5%和16.7%;手术+放疗者与单纯手术相比,5年局部控制率分别为80.0%和47.6%,5年总生存率分别为60.0%和46.9%,5年无进展生存率分别为60.0%和25.0%。C/D期患者的疗效综合治疗优于单一治疗手段。首程单纯化疗或诱导化疗的可评价疗效的18例中,16例(94.1%)获得部分缓解,总有效率达100%。7例颈淋巴结转移者行颈部放疗,无照射野内复发;33例无颈部淋巴转移、未行颈部引流区预防照射者,随访中5例(15.2%)出现颈淋巴结复发,其中C期4例(25.0%);80%颈淋巴结复发发生在颈部Ib、II、III区。【结论】手术+术后放疗可能是早期嗅神经母细胞瘤的最佳治疗选择;晚期嗅神经母细胞瘤宜以化疗为基础的综合治疗;放疗可有效控制颈淋巴结转移,对于无颈淋巴结转移的C期患者,建议行双侧上颈部预防照射。

高效液相色谱法检测尿中儿茶酚胺代谢产物含量在神经母细胞瘤早期诊断中的价值

目的 尿中香草扁桃酸 (VMA)及高香草酸 (HVA)的检测是目前早期诊断神经母细胞瘤 (NB)的重要指标 ,以前的检测方法干扰因素多 ,结果不够准确。该文探讨高效液相色谱法 (HPLC)检测随机尿中VMA、HVA的含量在NB诊断和早期诊断中的价值。方法 用HPLC方法 (流动相 pH4 .3,甲醇含量 2 % ,正辛烷磺酸钠溶液 3.0mmol/L)检测 5 0例正常儿童 (正常对照组 )、2 7例NB患儿 (NB组 )及 1 5例急性淋巴细胞性白血病患儿(ALL组 )随机尿中VMA、HVA浓度。用比色法测定同一样品中肌酐浓度。以VMA、HVA与肌酐的比值表示VMA、HVA含量。结果 NB组患儿随机尿VMA/Cr及HVA/Cr的含量 (5 1 .6 0± 4 .5 3μmol/ μmolCr,5 8.0 0±3.75 μmol/ μmolCr)明显高于正常对照组 (8.4 2± 3.6 1 μmol/ μmolCr,1 0 .1 2± 3.88μmol/ μmolCr)及ALL组患儿(8.78± 3.5 0 μmol/ μmolCr,1 1 .5 0± 2 .6 8μmol/ μmolCr) ,其差异均有显著性 (P <0 .0 5 )。以正常对照组儿童随机尿中VMA/Cr及HVA/Cr均值加 2 .5个标准差为异常判定值 ,分别为 1 7.5、1 9.8μmol/ μmolCr,超过此值为异常 ,则尿VMA/Cr或HVA/Cr异常对NB的诊断效率为 96 .3%。结论 HPLC同时测定随机尿中VMA、HVA含量 ,能为NB的早期诊断提供可靠的实验依据 。

嗅神经母细胞瘤和嗅神经上皮瘤的临床特点和治疗评价

背景与目的:随着电镜和免疫组化诊断技术的提高,关于嗅神经母细胞瘤和嗅神经上皮瘤的报道逐渐增多。本研究回顾性分析嗅神经母细胞瘤和嗅神经上皮瘤的临床特点和治疗效果,探讨其治疗方法。方法:嗅神经母细胞瘤和嗅神经上皮瘤在临床上被认为是同一种疾病,故将经病理证实的19例嗅神经母细胞瘤和10例嗅神经上皮瘤共同分析。其中单纯放疗10例,术前放疗15例,术后放疗4例。根据Kad ish分期标准,A期3例,B期8例,C期18例。生存分析采用Kap lan-m e ier法及Log rank检验。结果:患者表现为单侧鼻塞、单侧鼻衄或两者兼有者有26例,为89.66%。初次就诊时有颈淋巴结转移者5例,为17.24%。全组5年生存率、5年无瘤生存率分别为70.76%、66.48%。病理诊断为嗅神经母细胞瘤和嗅神经上皮瘤患者5年生存率及5年无瘤生存率比较差异无显著性。A/B期、C期5年生存率分别为100.00%、54.32%。有颈淋巴结转移者(N+)和无颈淋巴结转移者(N0)4年无瘤生存率分别为60.00%、71.05%(P<0.05)。结论:淋巴结转移是一个预后不良的因素,随着内镜手术的使用,放疗成为嗅神经母细胞瘤(嗅神经上皮瘤)的主要治疗方法。

儿童Ⅳ期神经母细胞瘤手术治疗的效果分析

神经母细胞瘤（neuroblastoma,NB）为儿童常见实体肿瘤之一,占儿童恶性肿瘤的8%-12%,占儿童癌症病因的15%,有原发部位隐匿、早期诊断困难、发展迅速、恶性程度高和早期转移等特点。大剂量强化疗、外科手术、放疗联合治疗有助于提高患儿的生存率,但Ⅳ期儿童NB预后仍差。

细胞角蛋白检测对儿童ALL药物性肝损伤预测价值

目的探究血清细胞角蛋白18-M30(CK18-M30)和18-M65(CK18-M65)对儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)治疗后发生药物性肝损伤(DILI)的预测价值。方法2019年3月—2022年2月,新乡医学院第一附属医院收治ALL病儿66例,依据DILI分为观察组49例(发生)和对照组17例(未发生),观察组依据DILI病情分为轻度、中度和重度亚组。收集病儿相关临床资料,检测血清CK18-M30和CK18-M65活力。分析发生DILI的影响因素及血清CK18-M30和CK18-M65表达对并发DILI的预测价值。结果观察组血清CK18-M30和CK18-M65活力高于对照组(t=14.230、12.735,P<0.05)。DILI病情越严重,血清CK18-M30和CK18-M65活力越高(F=20.122、5.551,P<0.05)。ALL疾病危险程度、感染、输血、血清CK18-M30和CK18-M65活力等均为ALL病儿发生DILI的危险因素(OR=1.869~2.866,95%CI=(1.205~1.799)~(2.773~4.257),P<0.05),保肝药应用则为发生DILI的保护因素(OR=0.522,95%CI=0.395~0.670,P<0.05)。血清CK18-M30和CK18-M65预测ALL病儿发生DILI的受试者工作特征曲线下面积(AUC)分别为0.739和0.699,两者联合预测效能更高。结论ALL病儿血清CK18-M30和CK18-M65活力可作为发生DILI的预测指标。

晚期嗅神经母细胞瘤治疗经验

晚期嗅神经母细胞瘤治疗经验张虹陶远孝廖文满王朝晖吴宇平樊晋川陈建超王桃仙郎锦义嗅神经母细胞瘤是鼻腔较少见的恶性肿瘤，好发于筛窦、鼻腔。可向眼眶、前颅底、额叶、上颌窦等处扩展。我科从１９８４～１９９４年共收治４例嗅神经母细胞瘤患者，皆行颅面联合进路根治...

嗅神经母细胞瘤治疗分析

目的 探讨嗅母细胞瘤临床特点及治疗方法、预后。方法 根据收治病例及文献报道病例进行回顾性分析手术、放射治疗和化疗的意义。结果与结论 单纯手术切除易术后复发 ,手术、放疗。