基于FAERS的神经氨酸酶抑制剂药品不良事件信号挖掘

目的为临床安全使用神经氨酸酶抑制剂提供参考。方法采用OpenVigil 2.1平台检索美国食品和药物管理局不良事件报告系统(FAERS)中2004年第1季度至2022年第3季度奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦的相关药品不良事件(ADE)报告(其中帕拉米韦只有2015年至2022年的数据),采用报告比值比(ROR)法和英国药品和保健品管理局(MHRA)综合标准法挖掘ADE信号,采用《国际医学用语词典(25.0版)》(MedDRA 25.0)中的首选语(PT)对检索到的药品不良反应(ADR)进行编码,按系统器官分类(SOC)进行归类。结果共获得以神经氨酸酶抑制剂为首要怀疑药物的ADE报告14646份,其中奥司他韦12223份、扎那米韦2377份、帕拉米韦46份。共挖掘到ADE信号228个,涉及15个SOC,SOC主要集中在精神病类、胃肠系统疾病、各类神经系统疾病等。发生频次较多的ADR,奥司他韦为呕吐、异常行为、幻觉、失眠、意识模糊状态等,扎那米韦为异常行为、幻觉、谵妄、意识丧失、意识状态改变等,帕拉米韦为休克和急性肾损伤;信号强度较大的ADR,奥司他韦为婴儿痤疮、热性谵妄、病态人格、出血性小肠结肠炎、睡惊症等,扎那米韦为热性谵妄、热性惊厥、眼黏膜皮肤综合征、异常行为、梦话,帕拉米韦为休克和急性肾损伤;未列入药品说明书的ADR,奥司他韦有失眠、上腹痛、攻击、意识丧失、心动过缓等,扎那米韦有意识丧失、意识水平下降、惊厥发作、攻击、激越等。结论临床使用神经氨酸酶抑制剂时,应关注精神病类、胃肠系统疾病和各类神经系统疾病的ADR,以保障患者的用药安全。

布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂治疗原发中枢神经系统淋巴瘤16例临床分析

目的:分析应用布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂治疗原发中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)患者的临床特征,探讨影响疗效的因素及疗效不佳患者的后续治疗经验。方法:回顾性分析初诊应用BTK抑制剂(包括奥布替尼、泽布替尼)联合传统化疗诱导治疗的PCNSL患者的临床资料。结果:16例PCNSL患者中,男性13例,女性3例,中位年龄62.5岁。病灶数目以多发为主,占56%;病理分型以非生发中心B细胞(non-GCB)型为主,占62%;双表达型占38%;9例患者有初诊脑脊液生化数据,脑脊液蛋白升高者占78%;7例患者有基因测序结果,MYD88突变占57%,CD79B突变占43%;16例患者中9例(56%)接受奥布替尼联合传统化疗治疗,7例(44%)接受泽布替尼联合传统化疗治疗;16例患者的总体反应率(ORR)为69%。5例疗效不佳的患者中,4例为多发病灶,4例为双表达类型,3例具有MYD88突变;2例接受造血干细胞移植序贯嵌合抗原受体T细胞治疗(auto-HSCT+CAR-T),获得完全缓解。结论:BTK抑制剂联合传统化疗治疗PCNSL患者的ORR为69%,多发病灶、双表达、MYD88突变可能是疗效差的因素。auto-HSCT+CAR-T可能是BTK抑制剂联合传统化疗治疗PCNSL疗效不佳患者可行的后续治疗方案。

神经氨酸酶抑制剂治疗流行性感冒有效性及安全性的系统评价再评价

目的:对神经氨酸酶抑制剂(neuraminidase inhibitor,NAI)治疗流行性感冒(简称流感)有效性及安全性的系统评价/Meta分析(Systematic reviews/Meta analysis,SRs/MRs)进行再评价,以期为该药的临床应用提供循证依据。方法:系统检索中国知网(CNKI)、万方数据知识服务平台(Wanfang)、维普网(VIP)、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science数据库,收集NAI治疗流感的SRs/MRs,评价其原始研究质量,并分别采用AMSTAR-2量表及GRADE证据分级系统评价文献质量和证据质量。结果:共纳入11篇SRs/MRs,涉及78个结局指标。原始研究为高质量随机对照试验(randomized controlled trial,RCT),AMSTAR-2方法学质量评价为低级和极低级;GRADE证据质量评价显示,78个结局指标中级占10.3%,低级占53.8%,极低级占35.9%。结论:现有研究显示NAI治疗儿童、成人及老年人流感具有一定的疗效、安全性,但鉴于系统评价/Meta分析方法学质量及证据质量等级偏低,尚需开展更多高质量研究以获取高质量的研究结果去验证。

草鱼丝氨酸蛋白粗酶的提取、酶学特性及大豆胰蛋白酶抑制剂对其活性的影响

【目的】探究草鱼(Ctenopharyngodon idellus)肌原纤维结合型丝氨酸蛋白酶(MBSP)粗酶的提取方法、酶学特性,以及大豆胰蛋白酶抑制剂(STI)对草鱼鱼糜凝胶品质的影响,为改善传统草鱼鱼糜制品品质提供理论基础。【方法】从草鱼背肌中提取MBSP粗酶液,探究提取过程中漂洗次数(1~5次)、热处理温度(35、40、45、50、55℃)、酸洗脱pH值(pH 4.0、pH 5.5)对提取液酶活性的影响,获得最佳提取条件;设置梯度实验探究所得酶的最适温度、pH、稳定性等酶学特性,最后探究大豆胰蛋白酶抑制剂对粗酶酶活性的影响及其对草鱼鱼糜凝胶性能的调控。【结果及结论】经3次漂洗、45℃热处理、pH 4.0酸洗脱后得到的草鱼MBSP粗酶液酶活性最高(P<0.05);所得MBSP最适pH值在9.0附近,最适温度为45℃,具有较好的温度稳定性(P<0.05),其活性可被Na^(+)在一定程度上抑制且被K+、Ca^(2+)激活(P<0.05);STI添加可以显著改善草鱼鱼糜质构,其对草鱼肌原纤维结合型丝氨酸蛋白酶有可逆竞争性抑制作用,半抑制质量浓度为10.85μg/mL,抑制常数Ki=0.24μmol/L。

酪氨酸激酶抑制剂在慢性粒细胞白血病的应用及进展

慢性粒细胞白血病(CML)是一种发生在多功能造血干细胞的主要涉及髓系的恶性骨髓增殖性肿瘤,简称慢粒。慢粒治疗应着重于慢性期早期,尽快获得细胞遗传学以及分子生物学水平的缓解,避免疾病转化,进入进展期的患者常常预后不佳。慢粒慢性期患者治疗首选酪氨酸激酶抑制剂(TKI),TKI极大地改善了疾病地整体预后,使绝大多数患者生存期接近正常人。本文主要对TKI在CML的应用进展进行综述。CML is a malignant myeloproliferative tumor occurring in multifunctional hematopoietic stem cells, mainly involving the myeloid lineage. The treatment of CML should focus on the early chronic phase, avoid disease transformation, obtain cytogenetic and molecular remission as soon as possible. Once in the progressive phase, the patients may have a poor prognosis. TKI is the first choice for treatment in chronic patients. With the development of TKI, the course of CML has changed greatly, and the survival of most patients is close to normal people. This paper mainly reviews the application progress of TKI in CML.

电生理视觉诱发电位检测联合血清脂肪特异性丝氨酸蛋白酶抑制剂表达在糖尿病视神经病变中的诊断价值

目的 研究电生理视觉诱发电位(VEP)检测联合血清脂肪特异性丝氨酸蛋白酶抑制剂(Vaspin)表达在糖尿病视神经病变(DON)中的诊断价值。方法 回顾性分析2020年1月至2022年7月南京医科大学附属逸夫医院收治的259例(518眼)2型糖尿病患者的临床资料,根据有无DON分为非DON组(238例,476眼)与DON组(21例,42眼)。分析糖尿病患者发生DON的影响因素,分析电生理VEP检测、血清Vaspin表达对DON的预测价值。结果 DON组糖尿病病程、P100潜时长于非DON组,血清Vaspin水平高于非DON组,P100波幅低于非DON组(P<0.05)。糖尿病病程(OR=4.289)、P100潜时(OR=2.838)、P100波幅(OR=0.328)、血清Vaspin(OR=3.466)为糖尿病患者发生DON的影响因素(P<0.05)。P100潜时、P100波幅联合血清Vaspin水平诊断DON的曲线下面积高于各项单独预测(P<0.05)。结论 电生理VEP检测(P100潜时、P100波幅)、血清Vaspin水平在诊断DON中具有重要价值,且三者联合具有更高的诊断价值。

布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂对原发性中枢神经系统淋巴瘤的疗效综述

原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是一种罕见的侵袭性淋巴结外非霍奇金淋巴瘤,目前基于甲氨蝶呤的大剂量化疗是新诊断的PCNSL的标准诱导治疗方案,但其在老年PCNSL的有效治疗仍不明确。随着临床试验的进行,不断出现新的药物和联合治疗方法,较多的临床试验证实BTK抑制剂在PCNSL的治疗中显示出良好的缓解率,本综述将重点介绍BTK抑制剂在PCNSL中的作用机制及现有临床试验结果,以期为真实世界原发性中枢神经系统淋巴瘤患者的个体化治疗提供参考依据。

不同表面活性剂对酪氨酸酶活性的抑制性能测试

本文通过测定阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂和非离子表面活性剂作用下,黑色素细胞增殖抑制率、黑色素含量、酪氨酸酶活性、黑色素细胞生长率与黑色素合成抑制率,测试不同表面活性剂对酪氨酸酶活性的抑制性能。结果表明:3种表面活性剂对酪氨酸酶活性有很好的抑制作用,可降低黑色素含量,对黑色素细胞的生长有不同程度的抑制作用,黑色素细胞生长率降低,黑色素合成抑制率升高,浓度越高,抑制效果越好,吐温-80抑制效果最好,非离子表面活性剂对黑色素细胞的抑制作用最好。

神经源性丝氨酸蛋白酶抑制剂在自发性脑出血患者中的表达与作用

目的 探讨自发性脑出血患者神经源性丝氨酸蛋白酶抑制剂(NSP)的表达与其预后的关系。方法 选取发病24 h之内的自发性脑出血住院患者65例,用双抗体夹心酶联免疫分析法测定其入院次日血清NSP水平,收集患者的基线资料,所有患者随访至起病后3个月,并通过改良Rankin量表(mRS)评估神经功能恢复情况,将mRS≥2分者作为预后不良组(n=25),mRS<2分为预后良好组(n=37)。同时选择50例健康体检者为对照组。结果 脑出血组入院时NSP浓度较健康对照组明显升高(P<0.001)。对预后不同两组分析,入院时NIHSS评分、发病时收缩压水平、发病时有无意识障碍、脑出血量、入院时NSP浓度均存在统计学差异(P<0.05),预后良好组入院时NSP浓度高于预后不良组。对两组差异有统计学意义的指标进行Logistic回归分析显示,入院时NIHSS评分、脑出血量是影响自发性脑出血患者预后的独立因素,NSP浓度暂未得统计学意义,可能与样本量较小有一定关系。结论 自发性脑出血患者发病时NSP水平升高,对其预后可能有一定保护作用。

基于文献计量分析酪氨酸酶抑制剂研究现状与发展趋势

为深入了解我国酪氨酸酶抑制剂的研究现状及发展趋势,以中国知网(CNKI)数据库为文献来源,检索2002年-2022年与酪氨酸酶抑制剂研究有关的文献,利用数据库自带的可视化分析功能,对检索到的文献进行分析。结果表明:国内近20年酪氨酸酶抑制剂文献年发文量总体呈现上升的趋势。高校是研究酪氨酸酶抑制剂的主力。我国酪氨酸酶抑制剂研究的高频关键词为酪氨酸酶、抑制剂、酪氨酸酶抑制、酪氨酸酶抑制剂活性、化学成分等,而有关酪氨酸酶抑制剂生理功能作用机制的研究文献较少。本研究为酪氨酸酶抑制剂后续的研究方向提供科学依据,并为其在医学领域的应用提供有力的参考。

酪氨酸激酶抑制剂联合化疗治疗Ph阳性急性淋巴细胞白血病的分子学疗效与预后

目的 探讨酪氨酸激酶抑制剂时代化疗联合酪氨酸激酶抑制(TKI)治疗Ph阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)的分子学疗效及预后因素。方法 回顾性分析2010年7月至2019年2月赣南医学院第一附属医院血液科收治的初诊Ph+ALL 35例患者,选取在化疗初期开始连续应用TKI联合化疗,后续未续贯移植治疗的35例患者,分析不同时间节点患者的临床和分子生物学特征及预后。结果 35例患者中男20例,女15例;中位年龄(15~66)岁;完全缓解(CR)率为100%,其中1个疗程CR率为89%;35例患者治疗前BCR/ABLmRNA均值为113.6%(13.32%~367.6%),BCR/ABL mRNA水平随化疗疗程的增多而显著下降;35例患者中26例复发,中位复发时间7.0(2.8~13.9)个月,初诊时白细胞数(WBC)≧30×10^(9)/L,化疗6个月时微小残留病变灶(MRD)水平对复发的影响差异有统计学意义;35例患者2年总生存(OS)率和无事件生存(EFS)率分别为(40.0±8.3)%和(22.9±7.1)%;Cox多因素分析结果显示,WBC≧30×10^(9)/L[OR=0.142,95%CI:(0.039,0.513),P<0.05]及化疗6个月时MRD水平是否达到主要分子生物学缓解(MMR)[OR=15.845,95%CI:(1.914,131.156),P<0.05],是影响2年OS的独立危险因素,WBC≧30×10^(9)/L [OR=0.167,95%CI:(0.044,0.633),P<0.05],也是影响2年EFS率的独立危险因素。结论 TKI可显著加深Ph+ALL患者治疗后的分子生物学反应的深度。TKI时代,MRD6个月的水平和MRD是否达到MMR对Ph+ALL患者复发有影响,化疗后初诊白细胞计数≧30×10^(9)/L及化疗6个月MRD是否达到MMR是影响Ph+ALL远期预后的独立危险因素。

阿司匹林对表皮生长因子受体酪氨酸酶抑制剂诱导小鼠皮疹的改善作用及其机制

目的 探讨阿司匹林对表皮生长因子受体酪氨酸酶抑制剂(EGFR-TKI)诱导的小鼠皮疹的改善作用,并探讨其可能的机制。方法 将给予EGFR-TKI靶向药物厄洛替尼成功建立皮疹模型的40只雄性Balb/c小鼠随机分为模型组及阿司匹林高、中、低剂量组,每组10只,另取正常雄性Balb/c小鼠10只作为对照组。阿司匹林高、中、低剂量组分别灌胃给予阿司匹林1.13、0.75、0.38 mg,对照组灌胃给予100 mg/kg蒸馏水,1次/天,共30 d。记录各组小鼠皮肤情况及饮食、饮水、排尿、排便、精神状态、瘙痒等情况,皮肤水分测试分析仪检测皮肤水分,并进行皮肤炎症情况评分。处死后取背部皮肤,HE染色后观察皮肤病理改变,ELISA法检测血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1β(IL-1β)水平。结果 对照组小鼠皮肤及一般情况均正常;模型组、阿司匹林低剂量组小鼠背部皮肤出现皮疹、结痂、脱屑,从第1周开始出现饮食减少、饮水增多、排尿增多、排便减少等情况,伴随焦躁不安、抓挠背部等行为;阿司匹林高、中剂量组小鼠皮肤皮疹、结痂、脱屑等均较模型组好转,从第2周开始饮食慢慢恢复正常。仅模型组小鼠出现轻度瘙痒,其余各组小鼠均未出现瘙痒。对照组小鼠皮肤组织表皮各层未见异常改变;模型组小鼠皮肤组织有表皮增厚现象,真皮内大量炎症细胞浸润;阿司匹林高、中剂量组有轻微表皮增厚现象,真皮浅层有少量炎症细胞浸润,阿司匹林低剂量组真皮浅层有较多炎症细胞浸润,但三组炎症情况均较模型组减轻。各组皮肤水分比较差异无统计学意义(P<0.05)。红疹部位、脱屑、渗出、皮肤增厚评分及血清TNF-α、IL-1β水平:对照组<阿司匹林高剂量组<阿司匹林中剂量组<阿司匹林低剂量组、模型组(P均<0.05)。结论 阿司匹林可减轻EGFR-TKI诱导的小鼠皮疹情况,其机制可能与降低血清TNF-α、IL-1β水平从而抑制炎症反应有关。

流感病毒神经氨酸酶抑制剂筛选模型的建立和应用

目的 建立适用于高通量筛选的流感病毒神经氨酸酶 (neuraminidase ,NA)抑制剂筛选模型。方法 从甲型及乙型流感病毒中制备神经氨酸酶 ,以 2′ (4 methylumbelliferyl) α D N acetylneuraminicacid(MUNANA)作为底物 ,建立检测神经氨酸酶活性的荧光测定法及其抑制剂体外筛选方法 ,用高通量筛选系统对 12 0 0个化合物与提取物进行初筛。结果 神经氨酸酶酶促反应以pH 3 5 ,二价阳离子浓度为 2～ 6mmol·L- 1 及 37℃孵育时酶活性最佳 ;甲、乙型流感病毒不同株神经氨酸酶的米氏常数 (Km)的范围为 (4 89～ 5 94) μmol·L- 1 ;初筛发现 12个化合物对流感病毒神经氨酸酶有可重复的抑制活性。结论 优化了神经氨酸酶反应体系 ,建立的体外模型可用于抗甲、乙型流感病毒药物的高通量筛选及酶抑制动力学的研究。

海洋来源链霉菌FIM090041产生的神经氨酸酶抑制剂

目的筛选神经氨酸酶抑制剂,发现潜在的抗流感药物先导化合物。方法利用神经氨酸酶抑制剂高通量筛选方法,从海洋微生物菌库中筛选产生神经氨酸酶抑制剂的菌株,采用多种色谱技术分离纯化获得活性化合物,通过紫外、质谱、核磁共振等现代波谱学方法鉴定其结构。结果分离到两个吲哚生物碱类活性化合物1和化合物2,结构解析确定它们分别与SF2583 A和SF2583 B同质,对神经氨酸酶的IC50为67.8μmol/L和122.8μmol/L,Ki为13.5μmol/L和21.6μmol/L。结论本文首次报道该化学结构类型化合物对神经氨酸酶具有一定的抑制作用。

吡咯烷类神经氨酸酶抑制剂的设计、合成与初步活性研究

目的合成新型吡咯烷类神经氨酸酶抑制剂,并测定其抑制神经氨酸酶的活性。方法以L-羟脯氨酸为原料,合成一系列神经氨酸酶抑制剂,并用高通量活性筛选方法检测其对神经氨酸酶的抑制活性。结果设计、合成了18个新型的吡咯烷类化合物,其结构经核磁共振氢谱及质谱确定,并发现了几个具有较好活性的化合物。结论吡咯烷类化合物对神经氨酸酶有较高的抑制活性,值得进一步研究。

半胱氨酸蛋白酶抑制剂对大鼠脑出血后神经元凋亡的影响

目的 探讨半胱氨酸蛋白酶 (Caspase)抑制剂zVADfmk对大鼠脑出血 (ICH)后Caspase 3激活及神经元凋亡的影响。方法 应用立体定向技术 ,将自体不凝血 5 0 μl注入大鼠尾状核区制备ICH模型 ,并侧脑室注入zVADfmk,分别在不同时间点断头取脑 ,连续切片作TUNEL染色和Caspase 3免疫组化染色。结果 ICH后血肿周围组织Caspase 3表达明显增强 ,TUNEL阳性细胞数明显增加 ,与假手术组相比差异显著 (P <0 0 1)。zVADfmk治疗组Caspase 3及TUNEL阳性细胞数较对照组明显减少 (P <0 0 5 )。结论 Caspase抑制剂能明显抑制Caspase 3的激活 ,减少神经元的凋亡 ,对出血性脑损伤有保护作用。

三维全息原子场作用矢量(3D-HoVAIF)用于神经氨酸酶抑制剂的结构表征与设计及定量构效关系(QSAR)研究

对100个神经氨酸酶抑制剂抗禽流感药物结构并与其活性建立定量构效关系模型。采用本实验室提出的三维全息原子场作用矢量(3D-HoVAIF)对100个神经氨酸酶抑制剂进行结构表征,然后采用逐步回归对变量进行筛选后,运用偏最小二乘建立3D-HoVAIF描述子与神经氨酸酶抑制剂活性之间的QSAR模型。结果表明:复相关系数(R),交互校验的复相关系数(Q2)和模型的标准偏差(SD)分别为R2=0.805、Q2=0.657和SD=0.936,模型具有良好的稳定性和预测能力,并对文献中23个药物和设计的32个化合物进行了预测。表明三维全息原子场作用矢量能较好表征该类分子结构信息值得进一步推广应用。

新型抗流感病毒神经氨酸酶抑制剂帕拉米韦研究进展

神经氨酸酶(NA)抑制剂是近年来开发的一类抗流感病毒药物,具有对各亚型流感病毒广谱的有效性、低耐药性、良好的患者耐受性等优点,成为当前抗击人感染高致病性禽流感和新型甲型H1N1流感病毒最主要的一类药物。帕拉米韦作为一种新型NA抑制剂,可以抑制多种甲、乙型流感病毒的NA活性,已进入临床研究阶段,但存在口服生物利用度不高的问题。此文介绍了帕拉米韦的研发历程、理化性质、NA抑制作用及其药动学、药效学及临床实验等研究状况。

流感病毒神经氨酸酶抑制剂的合成筛选

总结流感神经氨酸酶抑制剂有效的结构特点及其结晶结构 ,对神经氨酸酶抑制剂进行了合成探索和构效关系研究 ,共设计合成 6个未见报道的新化合物 ,其中 3个为目标物 ,3个为中间体 ,通过MS ,1 H NMR证明其结构 ,并测定了它们的抑酶活性 ,结果所有化合物对神经氨酸酶都显示一定活性。同时还测定了这几个化合物抗流感病毒株粤防 72 2 4 3的活性及体外抗HIV 1整合酶活性。

唾液酸类神经氨酸酶抑制剂的研究进展

对结构基于唾液酸类的神经氨酸酶抑制剂在抗流感病毒药物研究中的进展进行了综述。