抑郁症与神经生长因子家族及其受体

阐述了抑郁症的现状、发病机制假说、神经生长因子家族及其受体与抑郁症发生的关系等方面的研究进展。并提出今后的研究工作可以从细胞、分子等不同水平进一步探讨抑郁症的发病机制。

神经生长因子家族及其受体研究进展

过去几年在神经营养因子、受体和神经元细胞程序性死亡的研究领域中取得了几项引人注目的进展：（１）神经生长因子（ＮＧＦ）基因家族的其他一些成员包括脑源性神经营养因子（ＢＤＮＦ）、神经营养素－３（ＮＴ－３）、神经营养素－４（ＮＴ－４）、神经营养素－５（ＮＴ－５）的发现；（２）神经生长因子三维结构及功能和进化之关系的阐明；（３）定性了两种神经生长因子受体ｐ７５（ＮＧＦＲ）和原癌基因ｐ１４０（ｔｒｋＡ）以及相关的ｔｒｋ家族的另外两个神经营养因子受体ｐ１４５（ｔｒｋＢ）及ｐ１４５（ｔｒｋＣ）。发现ＬＮＧＦＲ是相关细胞的致死基因；（４）确认ＮＧＦ等能用于神经退行性疾病的治疗。本文一并予以扼要介绍。

神经生长因子家族及其受体基因表达与内耳组织发育分化的关系

本文介绍了鼠胚胎内耳发育期及成年后耳蜗和前庭组织NGF家族成员及其受体的表达规律，胚胎早期，听囊的耳蜗区域表达NT－3，前庭区域表达BDNF，胚胎中晚期，NT－3、BDNF在耳蜗、前庭区域均表达，成年后，NT－3是螺旋器的主要神经营养因子，BDNF是前庭的主要神经营养因子。NT－3、BDNF与毛细胞的发育、分化相关。

神经生长因子家族及其受体在成年大鼠大脑皮质运动区的表达

目的探讨神经生长因子家族:NGF、BDNF、NT-3、NT-4及其受体TrkA、TrkB、TrkC在成年SD大鼠大脑皮质运动区的分布及表达情况。方法取成年SD大鼠大脑皮质运动区制成冰冻切片,行免疫组织化学ABC染色。光学显微镜下观察神经生长因子家族及其受体免疫阳性反应物在大脑皮质运动区的分布。结果神经生长因子家族及其受体均在大脑皮质运动区有分布,主要分布于锥体细胞层。结论大鼠大脑皮质运动区中存在神经生长因子家族及其受体表达,提示其在大脑皮质生理过程中发挥重要生物学作用。

桥本甲状腺炎病儿血清肿瘤坏死因子受体相关因子6和神经生长因子受体水平与免疫水平及甲状腺功能的相关性

目的探究桥本甲状腺炎(HT)病儿血清肿瘤坏死因子受体相关因子6(TRAF6)和神经生长因子受体(NGFR)水平与免疫水平及甲状腺功能的相关性。方法选取2021年3月至2022年3月在承德市妇幼保健院就诊的HT病儿104例作为HT组,根据甲状腺功能分为HT亢进组30例,HT正常组38例,HT减退组36例。采用随机数字表法选取同期在儿科门诊体检健康的儿童95例作为对照组。采用酶联免疫吸附测定(ELISA)检测血清辅助型T细胞1(Th1)因子中的白细胞介素2(IL-2)、γ-干扰素(IFN-γ)、辅助型T细胞2(Th2)因子中的白细胞介素4(IL-4)以及TRAF6、NGFR水平;采用Pearson法分析血清TRAF6、NGFR表达以及二者与甲状腺功能指标、炎症因子的相关性。结果HT正常组、HT减退组和HT亢进组TRAF6的表达水平显著高于对照组[(25.12±3.36)µg/L、(28.16±3.48)µg/L、(22.65±3.27)µg/L比(19.25±2.42)µg/L],HT正常组和HT减退组表达水平显著高于HT亢进组,HT减退组显著高于HT正常组(P<0.05);HT正常组、HT减退组和HT亢进组NGFR的表达水平显著低于对照组[(27.36±3.48)µg/L、(25.02±3.42)µg/L、(29.74±3.56)µg/L比(32.04±3.71)µg/L],HT正常组和HT减退组表达水平显著低于HT亢进组,HT减退组显著低于HT正常组(P<0.05);Pearson相关性分析结果显示,HT病人血清中TRAF6和NGFR表达水平呈负相关(P<0.05);与对照组相比,HT组血清中IL-2、IFN-γ、TPOAb、TGAb、游离三碘甲状原氨酸、血清三碘甲状原氨酸、甲状腺素、甲状腺球蛋白水平显著升高,IL-4、游离甲状腺素水平显著降低(P<0.05);Pearson法分析显示,TRAF6水平与IL-2、IFN-γ、TPOAb、TGAb、游离三碘甲状原氨酸、血清三碘甲状原氨酸、甲状腺素、甲状腺球蛋白水平呈正相关,与IL-4、游离甲状腺素水平呈负相关(P<0.05),NGFR水平与IL-4、游离甲状腺素水平呈正相关,与IL-2、IFN-γ、TPOAb、TGAb、游离三碘甲状原氨酸、血清三碘甲状原氨酸、甲状腺素、甲状腺球蛋白水平呈负相关(P<0.05)。结论HT病人血清TRAF6表达水平异常升高,NGFR水平异常降低,均与免疫水平及甲状腺功能相关。

肾组织血小板反应蛋白1型结构7A域及神经表皮生长因子样蛋白-1 检测在M型磷脂酶A2受体阴性膜性肾病中的临床意义

目的探讨肾组织血小板反应蛋白1型结构7A域(THSD7A)及神经表皮生长因子样蛋白-1(NELL1)检测在M型磷脂酶A2受体(PLA2R)阴性膜性肾病中的诊断及治疗指导意义。方法选取浙江中医药大学附属杭州市中医院2014至2021年肾穿刺活检确诊为PLA2R阴性膜性肾病共116例,通过免疫组织化学方法检测肾组织THSD7A及NELL1的阳性表达情况,比较各组间临床病理特征及治疗与预后。结果116例PLA2R阴性膜性肾病中THSD7A阳性23例,NELL1阳性9例,其中两者双阳性1例。THSD7A阳性较阴性者IgG4阳性率更高(P=0.010);膜性肾病Ⅰ期占比更少,Ⅱ期占比更多(P=0.002);基底膜增厚更明显(P=0.034)。NELL1阳性较阴性者C1q及IgG2的阳性率更低(P=0.029,P=0.001);炎细胞浸润更多(P=0.033);多部位沉积物更少(P=0.001);基底膜增厚更不明显(P<0.001);不典型膜性肾病比例更低(P=0.010)。继发因素分析显示THSD7A阳性者有1例确诊为乙状结肠癌,NELL1阳性者均未发现恶性肿瘤。生存分析提示THSD7A阳性组肾病复合缓解率(完全缓解或部分缓解)显著低于阴性组(P=0.016),而NELL1阳性组肾病复合缓解率显著优于阴性组(P=0.015),两指标单一阳性组间比较显示NELL1单一阳性组肾病复合缓解率显著优于THSD7A单一阳性组(P<0.001)。结论THSD7A及NELL1阳性膜性肾病更倾向于原发性膜性肾病,且无恶性肿瘤提示价值,但对膜性肾病患者的预后具有一定的预测价值。

背根神经节和脊髓表皮生长因子受体在多种疼痛中的表达及作用差异

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)是最早发现的酪氨酸激酶家族的受体之一,其能被许多内源性配体激活,促进组织生长、分化和修复,在癌症治疗领域被认为是重要的靶点。既往EGFR在治疗癌性疼痛中的作用已得到广泛关注,近期研究提示EGFR在外周和中枢神经系统中均有表达,其在神经病理性疼痛、炎性痛、骨癌痛等多种疼痛发生和发展中发挥重要作用。为了更好地了解EGFR参与疼痛的机制,为后期镇痛药物的开发提供参考,本文以EGFR结构为基础,介绍了其功能特点、分布特性以及调节疼痛机制的相关研究进展,论述了其在不同类型的疼痛模型中差异表达及相关机制,以期为临床研发相关镇痛药物寻找潜在靶点。

Th1/Th2平衡对寒凝血瘀证原发性痛经大鼠神经生长因子及其受体的影响

目的 探究1型辅助性T细胞/2型辅助性T细胞(Type 1 helper T cells/type 2 helper T cells, Th1/Th2)平衡偏移对寒凝血瘀证原发性痛经(Primary dysmenorrhea, PD)大鼠子宫组织神经生长因子(Nerve growth factor, NGF)及其受体的影响,进一步揭示PD的发病机制。方法 将32只雌性大鼠,按随机数字表法分为空白组、模型组、Th1偏移组、Th2偏移组,每组各8只。建立寒凝血瘀证PD大鼠模型,在此模型基础上建立Th1偏移PD模型及Th2偏移PD模型。比较各组大鼠扭体反应,检测各组大鼠子宫组织中神经生长因子(Nerve growth factor, NGF)、酪氨酸激酶受体A(Tropomyosin-receptor kinase, TrkA)及p75营养因子受体(p75 neurotrophin receptor, p75NTR)蛋白含量及mRNA转录水平。结果 扭体潜伏时间:与模型组比较,Th1偏移组和Th2偏移组,差异无统计学意义(P>0.05);Th2偏移组较Th1偏移组缩短,差异有统计学意义(P<0.05)。30 min内扭体次数:与模型组比较,Th1偏移组明显减少,差异有统计学意义(P<0.01),Th2偏移组明显增加,差异有统计学意义(P<0.01)。与空白组比较,模型组大鼠NGF、TrkA及p75NTR蛋白表达及mRNA水平均升高,差异有统计学意义(P<0.05,P<0.01);与模型组比较,Th1偏移组NGF、TrkA蛋白表达及mRNA水平降低,差异有统计学意义(P<0.05,P<0.01),p75NTR mRNA水平降低,差异有统计学意义(P<0.01);Th2偏移组NGF、TrkA及p75NTR蛋白表达及mRNA水平均升高,差异有统计学意义(P<0.05,P<0.01)。结论 Th1/Th2细胞平衡干预NGF及其受体表达可能是寒凝血瘀证PD的发病机制之一。

神经生长因子/原肌球蛋白受体激酶A信号通路与骨折疼痛和骨折愈合的关系研究进展

骨折是骨科最常见的一类疾病。疼痛是骨折患者的首发症状,且较剧烈。临床上常用的止痛药物——非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drug,NSAID)和麻醉性镇痛药均能有效缓解骨折疼痛,但是症状容易反复,而且上述药物具有一定程度的不良反应。近年来的研究显示,神经生长因子(nerve growth factor,NGF)/原肌球蛋白受体激酶A(tropomyosin receptor kinase A,TRKA)信号通路与骨折疼痛的产生与传导密切相关,阻断或抑制该信号通路能明显缓解骨折疼痛,但该信号通路与骨折愈合的关系尚不明确。目前针对NGF/TRKA信号通路研发的药物表现出较好的缓解骨折疼痛的作用,有望成为临床上治疗骨折疼痛的新选择。本文就NGF/TRKA信号通路与骨折疼痛和骨折愈合之间关系的研究进展进行了综述。

电针对骶上脊髓损伤后神经源性膀胱大鼠脊髓组织中神经生长因子和酪氨酸激酶受体A表达的影响

目的:观察电针对骶上脊髓损伤后神经源性膀胱大鼠脊髓组织内神经生长因子(NGF)及其酪氨酸激酶受体A(Trk A)表达的影响,以探讨电针治疗该病的可能机制。方法:SD雌性大鼠40只,随机抽取10只为空白组,其余造模后随机分为模型组、电针穴位组和电针对照点组,每组10只。术后第15天起按组电针大鼠"次髎"、"中极"、"三阴交"三穴,分别施以7次治疗,治疗结束后取脊髓组织行Western blot检测NGF及其受体Trk A在脊髓组织中的表达。结果:电针治疗7天后,脊髓组织中NGF及受体Trk A的表达均提高,而且针刺穴位组效果明显优于针刺对照点组。结论:电针骶上脊髓损伤后神经源性膀胱大鼠"次髎"、"中极"、"三阴交"三穴可显著提高脊髓组织中NGF及受体Trk A的表达,并可能通过提高NGF及受体Trk A的表达而达到抑制膀胱逼尿肌亢进,恢复膀胱功能活动的目的。

神经生长因子及其两种受体与子宫颈原位癌的相关性研究

目的 探讨神经生长因子 (NGF)及两种受体 (p75和 Trk A)与子宫颈原位癌的关系。方法 采用免疫组化 S- P法和原位杂交法检测石蜡包埋子宫颈组织中 NGF、p75和 Trk A的蛋白和 m RNA的表达 ,包括研究组子宫颈鳞状上皮原位癌 (SCIS) 30例 ,对照组正常上皮组织 (NSE) 13例 ,中、重度不典型增生 (DSEH) 13例和浸润癌(ISEC) 14例。结果 NGF及其两种受体蛋白随着子宫颈病变进展其共表达逐渐减少 ,在 ISEC组其共同阳性表达率下降为 14 .3% ,与 NSE、DSEH、SCIS各组相比差异均有显著性 (P<0 .0 5 ) ;NGF与 p75蛋白以及 Trk A与 p75蛋白的共同阳性表达率在 ISEC组中分别下降为 4 2 .9%和 14 .3% ,SCIS组与 ISEC组相比差异有显著性 (P<0 .0 5 )。NGF、p75和 Trk A的 m RNA在各组组织中的表达率差异均无显著性。结论 子宫颈原位癌是癌变过程中一个相对特殊阶段的癌。 NGF及其受体的表达缺失程度、NGF- p75和 p75 - Trk

神经生长因子受体活性中草药及其成分的筛选

一些神经元退行性病变Alzheimer’s病，是导致早衰的重要原因之一，其发生和发展与缺乏神经生长因子的营养作用有关。而神经生长因子对神经元的营养支持作用主要是由受体介导的，本文采用神经生长因子受体竞争结合实验模型对14种传统抗衰老中草药的神经生长因子受体活性进行了筛选，并从牛膝中筛选出一种特异性抑制神经生长因子与其受体结合的活性物质，其IC50为6．18±3．43μg／ml。

神经生长因子（NGF）对基底前脑NGF－受体阳性神经元损伤后的保护作用

切断老年鼠（２４月龄）左侧穹窿海马伞，造成隔海马胆碱能系统损伤模型。用免疫组化方法分析脑室注射ＮＧＦ对基底前脑神经生长因子受体（ＮＧＦ－Ｒ）阳性神经元损伤的影响、实验证明损伤一个月后，损伤对照组损伤例内侧隔核和斜角带核垂直支ＮＧＦ－Ｒ阳性神经元数量分别减少了５９．４％和３７．２４％，残存的神经元发生萎缩及表面受体含量增加。ＮＧＦ治疗组，损伤侧的内侧隔核和斜角带核垂直支的ＮＧＦ－Ｒ阳性神经元数量只减少４．４７％和２．３６％，细胞形态学参数及受体灰度值都类似于正常。提示ＮＧＦ对基底前脑ＮＧＦ－Ｒ阳性神经元损伤后有较好的保护作用。

神经生长因子及其受体在下颌骨骨折愈合中的表达及意义

目的:探讨神经生长因子(nerve growth factor,NGF)及其受体(p75和TrkA)在骨折愈合过程的表达及其对骨折愈合的影响。方法:将32只白兔随机分为8组(每组4只),4只无骨折作为健康对照组2,8只制作右下颌骨骨折模型,立即行钛板固定。术后实验组动物分别在1、3、5、7、14、21、28 d各取4只处死。切取下颌骨脱钙后制作骨组织切片,行HE染色、NGF及受体的免疫组化染色。结果:NGF在骨折愈合过程中表达阳性3,～5 d达到高峰,在未骨折组仅有轻度阳性表达。NGFR-TrkA在骨折愈合过程中表达强阳性7,d达到高峰,到21 d时软骨细胞强阳性。NGFR-p75在骨折愈合过程中表达阳性,5～7 d达到高峰,到21 d时仍为阳性表达。结论:在骨折愈合过程中NGF、p75和TrkA共同调节骨细胞活性,对骨的修复重建起到重要作用。

神经生长因子受体TrkA在新生鼠、幼鼠及成鼠脊髓表达差异的研究

为了探讨神经生长因子 ( NGF)受体 Trk A在新生鼠、幼鼠及成鼠脊髓的分布状况、进而分析 NGF的作用机制 ,用免疫组化技术检测了新生鼠、幼鼠及成鼠脊髓 NGF受体 Trk A的表达。结果显示 ,新生鼠脊髓前角运动神经元只有胞核 Trk A表达明显 ,胞浆及胞膜无表达 ,中间带、背角均无表达。幼鼠前角运动神经元胞浆 Trk A表达明显 ,胞核少量表达 ,胞膜无表达 ;部分中间带、背角神经元胞浆有表达。成鼠前角运动神经元胞浆及部分胞膜都有 Trk A表达 ,胞核无表达 ,中间带、背角神经元胞浆以及胶质细胞也明显表达。推论 ,新生鼠时胞核中 Trk A可与配体结合引起神经元的生物效应 ;成鼠 Trk

针康法对脑缺血大鼠神经功能和缺血半暗区皮层血管内皮生长因子受体表达的影响

目的观察针康法对脑缺血大鼠神经功能和缺血半暗区皮层血管内皮生长因子受体Flt-1、Flk-1蛋白表达的影响。方法90只雄性Sprague-Dawley大鼠随机分入假手术组、模型组、针刺组、康复组和针康组,每组再分为术后3 d、7 d、14 d三个亚组(n=6)。模型组、针刺组、康复组和针康组用线栓法制备永久性局灶性脑缺血模型。假手术组和模型组不进行治疗,针刺组采用头穴丛刺针法治疗,康复组给予跑台训练,针康组采用头穴丛刺结合跑台训练治疗。术后各时间点,采用改良神经损害严重程度评分(m NSS)进行评定,Western blotting法检测缺血半暗区皮层Flt-1、Flk-1表达。结果与模型组比较,各治疗组术后各时间点m NSS评分降低(P<0.05);术后7 d、14 d,与针刺组、康复组比较,针康组评分进一步降低(P<0.05)。与模型组比较,各治疗组术后各时间点Flt-1、Flk-1蛋白表达升高(P<0.05);与针刺组、康复组比较,针康组Flt-1、Flk-1蛋白表达水平进一步升高(P<0.05)。结论针康法治疗可进一步改善脑缺血大鼠神经行为,可能与其持续促进缺血半暗区皮层Flt-1、Flk-1蛋白表达有关。

骶神经电针刺激对脊髓全横断损伤后神经源性膀胱大鼠脊髓神经生长因子NGF及其受体TrkA表达的影响

目的观察电针刺激骶2神经对脊髓全横断损伤后神经源性膀胱大鼠膀胱重量、排尿量、神经生长因子(nerve growth factor,NGF)及其酪氨酸激酶受体(TrkA)的影响,探讨骶神经电针刺激治疗脊髓全横断损伤后神经源性膀胱的机制。方法以尖刀横断T9脊髓方式建立大鼠脊髓全横断损伤后神经源性膀胱模型,通过膀胱重量、排尿量的测量观察空白组、模型组、电针组大鼠的膀胱功能变化;通过Western blot方法观察各组大鼠脊髓内NGF及TrkA表达情况,并统计分析各组间的差异。结果治疗4周后,与空白组比较,模型组和电针组膀胱重量均明显增高(P<0.05)。与模型组比较,电针组膀胱重量降低(P>0.05)。与空白组比较,模型组手法排尿量增加(P<0.05)。与空白组比较,电针组手法排尿量增加(P>0.05)。与模型组比较,电针组手法排尿量减少(P>0.05)。空白组和电针组的NGF及TrkA的表达明显高于模型组(P<0.05)。电针组的NGF高于空白组,TrkA的表达低于空白组(P>0.05)。结论骶神经电针刺激治疗可以通过提高损伤脊髓局部神经生长因子NGF及其高亲和力受体TrkA的表达,抑制脊髓损伤局部神经细胞凋亡,保护神经细胞并促进损伤神经的恢复。同时电针刺激促进排尿反射的协调进行,改善SCI后NB的膀胱功能。

牙齿发育中神经生长因子及其受体表达的免疫组化研究

目的：探讨神经生长因子在牙齿发育中的作用。方法：制备人牙齿发育各阶段标本，进行神经生长因子及其受体的免疫组化研究。结果：两者在牙齿发育中有各自的时空表达。结论：神经生长因子不仅参与牙齿神经支配的建立，而且调控细胞的增殖分化和牙胚的发育。

涎腺腺样囊性癌组织中神经生长因子及其受体的表达

目的 研究涎腺腺样囊性癌 (adenoidcysticcarcinoma ,ACC)组织中NGF及其受体 (p75 ,TrKA)的表达 ,旨在探讨调节ACC浸润生长及分化的机理。方法 应用免疫组织化学方法检测了 42例ACC标本及周围正常腺体的NGF、p75与TrKA的表达 ,并对不同病理类型ACC中NGF及其受体的表达进行统计学分析。结果 NGF及 p75在筛状型ACC和管状型ACC中的表达明显高于在实性型ACC的表达 ,差异有高度统计学意义 ,而筛状型ACC与管状型ACC中NGF及 p75的表达差异无统计学意义 ;TrKA在筛状型ACC和管状型ACC中的表达也高于其在实性型ACC中的表达 ,差异有统计学意义 ,筛状型ACC与管状型ACC间TrKA表达无显著差异。NGF在正常涎腺闰管细胞 ,排泄管上皮细胞均有高效表达。结论 ①ACC可能通过自泌和旁泌NGF机制调节分化 ;②ACC组织中p75和NGF间相互作用可能是ACC高浸润性的生物学基础 ,同时可能也是ACC嗜神经生长机理。

形觉剥夺性近视豚鼠视网膜中神经生长因子及其受体的表达

目的探讨视网膜神经生长因子(NGF)及其受体(TrkA)在豚鼠形觉剥夺性近视(FDM)视网膜中的表达。方法对出生7d豚鼠以半透明眼罩遮盖右眼2个月制备FDM动物模型,左眼作为对照。遮盖前及遮盖2、4、8周后,检影验光检测双眼屈光度,A型超声测量双眼眼轴长度。免疫组织化学和逆转录-聚合酶链式反应(RT-PCR)检测视网膜NGF和TrkA的表达变化。结果形觉剥夺使豚鼠眼轴增长,近视屈光度增加,遮盖眼与对照眼相比屈光度差异有统计学意义(P<0.01)。遮盖眼NGF与TrkA免疫活性逐渐降低,NGF与TrkAmRNA表达下调,与对照组比较差异有统计学意义(P<0.01)。结论NGF和TrkA可能参与调控FDM的形成。