成人型神经蜡样质脂褐素沉积症的分子发病机制和治疗进展

成人型神经蜡样质脂褐素沉积症faduitneumnalceroid—lipofuSCinosis，ANCLl，即Kufs病，是一组罕见的遗传性进行性神经系统变性病。平均发病年龄在30岁．可呈常染色体显性或隐性遗传。根据不同的临床表现．该病主要分为KufsA型和KufsB型．A型主要表现为伴有痴呆的进行性肌阵挛性癫痫．

晚期婴儿型神经元蜡样质脂褐素沉积病患者临床特点和基因改变

目的总结临床病理诊断为晚期婴儿型神经元蜡样质脂褐素沉积病(LINCL)患者的临床特点和基因改变。方法总结分析9例LINCL患者(其中3例为文献报道的患者)的临床特点,并对其中4例患者进行CLN2基因检测。结果癫痫是我国LINCL患者最主要的首发临床症状,其发作表现形式多样。CLN2基因检查结果显示,在两例患者分别发现位于第3内含子的IVS3-1G→A剪接突变和第6外显子的G217V杂合突变以及第13外显子的S538Y纯合突变,上述突变均为文献尚未报道过的新突变,在50名健康人中未发现这些基因突变。另两例患者CLN2基因检查正常。结论我国LINCL患者癫痫发作具有多种表现形式,肌阵挛癫痫不常见。我国CLN2基因的突变类型与其他国家或地区可能不同,也可能存在新的基因。

CLN6型神经元蜡样质脂褐素沉积病1例报告并文献复习

神经元蜡样质脂褐素沉积病（neuronal ceroid lipofuscinoses,NCL）是一种儿童常见的进行性遗传性中枢神经系统变性病,以自发荧光物质聚集在神经元细胞和其它类型细胞内为特点,多呈常染色体隐性遗传（除CLN4型）,临床特点为癫痫发作、智能减退、进行性运动功能下降、视力下降及早亡。

儿童神经元蜡样质脂褐素沉积病的MRI及MRS表现

目的:分析婴儿型和晚期婴儿型神经元蜡样质脂褐素沉积病(NCL)的MRI、磁共振波谱(1H-MRS)表现。方法:对2例婴儿型和8例晚期婴儿型NCL患儿行磁共振平扫和磁共振波谱检查。总结分析各种特征性影像表现及N-乙酰天门冬氨酸(NAA)、总肌酸(Cr)、胆碱复合物(Cho)、NAA/Cr、Cho/Cr比值的变化规律。结果:10例患儿都表现为逐渐进展的脑萎缩,婴儿型以大脑萎缩为早期表现,晚期婴儿型以小脑萎缩为早期表现。2例婴儿型病例及病史4～5年的晚期婴儿型患儿可见大脑半球白质的异常高信号,脑室旁白质最为明显。婴儿型病例见双侧丘脑和基底节核团T2WI低信号。8例发现颅骨板障明显增厚。磁共振波谱显示随着病程延长,晚期婴儿型病例的NAA/Cr比值逐渐降低,Cho/Cr值未见明显变化。婴儿型病例未观测到NAA峰,Cho/Cr水平降低,肌醇(mi)水平明显增高。结论:MRI和1H-MRS可以敏感地发现婴儿型和晚期婴儿型患儿脑内的异常改变,有助于NCL的诊断和分型,并可以评价疾病的严重程度,监测病情变化。

成年型神经元蜡样质脂褐质沉积症的临床和病理特征

目的 报道 2例成年型神经元蜡样质脂褐质沉积症 ( ANCL )临床特点和病理改变。方法 综合分析临床资料和病理结果。结果 患者临床表现为智能障碍、肌阵挛、运动障碍、行为异常及锥体外系症状。电镜下可见神经元及胶质细胞胞浆内有大量脂褐素体沉积。结论 根据起病年龄、临床表现及超微结构特征可诊断为成年型神经元蜡样质脂褐质沉积症 ,脑活检电镜检查是确诊本病的可靠方法。

青少年型神经元蜡样质脂褐素沉积病6例的临床特点和基因分析

目的报告6例经病理诊断为青少年型神经元蜡样质脂褐素沉积病（juvenlie neuronal ceroid lipofuscinosis，JNCL）患者的临床特点以及部分患者的基因研究结果。方法总结分析6例JNCL患者的临床特点，并对其中3例患者进行CLN3基因检查。结果6例患者，发病年龄为2—7岁，首发症状4例主要为癫痫，2例为视力下降。主要临床表现包括癫痫、视力下降、智能减退。基因检查3例患者均没有发现国外常见的CLN3基因的大片断缺失，在1例患者发现位于第一外显子的c3G→T杂合突变。结论国人JNCL具有自己的特点，在CLN3基因的突变类型方面和其他地区的病例可能不完全相同，也可能存在新的基因。

神经元蜡样质脂褐质沉积症─比较脑、周围神经及肌活检的诊断价值

本文对４例青少年型ＮＣＬ的脑、周围神经及肌活检进行了超微结构的对比研究。４例脑皮层神经元和胶质细胞胞浆内，可见大量脂褐素体和指纹体，而在周围神经及肌组织内，均未见具有诊断意义的沉积物，与以往文献报道不尽一致。指出周围神经及肌活检，诊断ＮＣＬ的价值尚需进一步观察。

神经元蜡样脂褐质沉积症3例临床及基因变异分析

目的探讨神经元蜡样脂褐质沉积症(NCL)的临床和基因变异特征。方法回顾分析3例NCL患儿的临床资料和基因检测结果。结果3例女性患儿,多表现为认知和运动倒退、不同程度的癫痫发作、视力受累。全外显子测序发现,例1的PPT1基因存在c.124+1G>A及c.413C>T复合杂合变异,其中c.124+1G>A遗传自父亲,c.413C>T遗传自母亲;例2及其哥哥PPT1基因存在c.181C>T及c.536+1G>A复合杂合变异,其中c.181C>T遗传自父亲,c.536+1G>A遗传自母亲;例3的CLN8基因存在c.768G>T及c.209G>T复合杂合变异,其中c.768G>T遗传自父亲,c.209G>T遗传自母亲。c.768G>T和c.209G>T是既往未见报道的新的变异位点。结论基因检测有助NCL的诊断及遗传咨询;PPT1基因变异可呈现不同的临床表现,即使是同一家系具有相同变异位点的个体临床表现也各不相同。

一例青少年型神经元蜡样脂褐质沉积症的基因诊断

目的对一例青少年型神经元蜡样脂褐质沉积症(JNCL)的患者进行临床诊断和遗传学分析,为阐明JNCL遗传机制提供线索和方向。方法对患者进行临床诊断和家系分析,提取患者及其父母DNA,通过全外显子组测序(WES)技术对患者进行基因突变分析,同时对患者及其父母进行Sanger测序验证、突变致病性分析和蛋白序列同源性比对。结果 CLN3存在c.1001G>A(p.Arg334His)和c.154T>C(p.Tyr52His)复合杂合突变,分别遗传其父亲和母亲,突变致病性分析均为有害和致病,蛋白序列同源性比对中同源区域均为高度保守。结论患者可能是由CLN3复合杂合突变导致的青少年型神经元蜡样脂褐质沉积症,其中c.154T>C(p.Tyr52His)位点突变尚未见报道。全外显子组测序技术可作为发现JNCL的诊断手段,可为临床表型复杂的疾病确诊提供依据。

基于基因检测诊断晚婴型神经元蜡样脂褐质沉积症1例

对1例晚婴型神经元蜡样脂褐质沉积症(LINCL)患儿进行临床诊断和遗传学分析。该患儿TPP1存在c.1424C>T(p.Ser475Leu)和c.962A>G(p.His321Arg)复合杂合突变,分别遗传其父亲和母亲,突变致病性分析均为有害和致病,蛋白序列同源性比对中同源区域均为高度保守。患儿可能是由TPP1复合杂合突变导致的晚婴型神经元蜡样脂褐质沉积症,其中c.962A>G(p.His321Arg)位点突变尚未见报道,新突变基因的发现扩大了该基因的突变谱,为阐明LINCL遗传机制提供线索和方向。全外显子组测序技术(WES)可作为发现LINCL的诊断手段,可为临床表型复杂的疾病确诊提供依据。

以癫发作为首发症状的晚期婴儿型神经元蜡样质脂褐质沉积病一例

患儿女性,5岁3个月,因间断性无热抽搐发作2年,肢体抖动、行走不稳1.50年,于2016年4月24日入院。患儿2年前玩耍时左侧额部轻微碰撞墙角后哭闹,继而出现双眼左侧斜视、呼之不应、四肢发软、口唇发绀,2～3 min后出现恶心、干呕,持续约10 min后自行缓解,缓解后哭闹入睡,急诊至当地医院,头部CT未见明显异常,未予特殊处理。

CLN6基因复合杂合突变导致神经元蜡样脂褐质沉积症一家系遗传学研究

目的:探讨一个常染色体隐性遗传神经元蜡样脂褐质沉积症(NCL)家系的遗传学原因。方法:应用目标区捕获高通量靶向测序对先证者进行候选基因突变筛查,并通过PCR测序在先证者及其父母中对突变位点进行验证;RT-PCR及TA克隆测序考察上述两种突变是否影响剪接。结果:测序结果显示先证者存在CLN6:c.486+2T>C和c.486+4A>T复合杂合突变,分别来自父母双方。RT-PCR及TA克隆测序提示两种突变均可导致两种异常剪接。结论:CLN6:c.486+2T>C和c.486+4A>T复合杂合突变很可能为该NCL家系患者的遗传学病因,新突变基因丰富了CLN6基因突变谱。

青少年型神经元蜡样脂褐质沉积症的基因诊断

目的对疑似青少年型神经元蜡样脂褐质沉积症(JNCL)患者进行临床症状及遗传分析,检测其基因型及临床表型,寻求以眼科表现为首发症状的JNCL患者精确诊断的线索。方法采用病例对照研究方法,纳入2013和2017年在温州医科大学附属眼视光医院就诊的2个汉族疑似JNCL家系,收集患者眼部及全身病史资料及家系信息,测定受检者最佳矫正视力(BCVA),采用彩色眼底照相和光相干断层扫描(OCT)检查患者眼底表现,采用视觉电生理检查评估患者视觉功能变化。采集该2个家系3例首诊于眼科的疑似JNCL患者及5名健康家系成员的血液标本各3 ml,并提取DNA,应用高通量测序法筛选致病基因,针对检测出的变异位点进行生物信息学分析、Sanger测序验证以及家系共分离。结果所有患者眼底均呈现典型牛眼征以及视网膜色素紊乱,OCT影像显示外层视网膜明显变薄。2个家系均在CLN3基因上检测到致病突变,F1家系2位患者为c.154T>C(p.Y52H)和c.982G>C(p.A328P)复合杂合突变,其中c.982G>C(p.A328P)位点为本研究首次报道;F2家系先证者为c.906+5G>A剪切位点纯合突变,此位点为已知致病位点。家系共分离以及全面的致病性分析显示,F1家系复合杂合突变以及F2家系剪切位点纯合突变是导致其表型的遗传学病因。结论本研究发现了JNCL家系的一个新突变,丰富了CLN3基因的突变谱。高通量测序以及Sanger直接测序技术对于JNCL的精确诊断、指导个性化治疗以及判断预后非常重要。

CLN5基因复合杂合突变致青少年型神经元腊样脂褐质沉积症的临床特征及基因分析

目的报道及分析CLN5基因复合杂合突变致青少年型神经元腊样脂褐质沉积症(JNCL)患者的临床特征和基因突变类型。方法观察分析1例JNCL病人的临床表现、影像学、脑电图改变,进行全外显子组基因测序,并对其家庭成员进行相关基因检测和临床检查。结果患者于6岁开始视力减退及智力倒退,9岁出现肌阵挛发作、行走不稳。头颅MRI显示小脑明显萎缩,大脑皮质和脑干轻度萎缩。视频脑电图显示弥漫性2.5~3.5 Hz慢活动及颞区尖波。全外显子测序发现患者CLN5等位基因上1个来源于父亲的错义突变:exon2 c.376T>C,以及1个来源于母亲的无义突变:exon3 c.595 C>T。患儿父亲及弟弟均有c.376 T>C突变,两人体查均发现水平性及旋转性眼震,该位点突变目前尚未见报道。结论 CLN5基因c.376T>C和c.595C>T的复合杂合突变可以引起JNCL临床症状、影像学和脑电图改变。对于NCL可疑病例应该对患者及家族成员及早进行相关基因测序明确其基因型,并实施生育指导。

晚婴型神经元蜡样脂褐质沉积症二例

目的探讨经典的晚婴型神经元蜡样脂褐质沉积症(LINCL)患者的临床特点。方法收集本院经基因确诊的2例患者临床资料、EEG及MRI资料,分析LINCL患者的特点。结果 2例患者均3岁起病,以癫痫发作为主要症状,均表现为药物难治性癫痫,例1起病1年内出现进行性运动及智能倒退,头颅MRI提示小脑萎缩,基因检测发现TPPI复合杂合突变,TPPI酶活性明显低于正常。例2起病后发展为进行性肌阵挛癫痫,出现进行性运动、智力和视力倒退,最终发展为植物状态。头颅MRI提示进行性大脑及小脑萎缩,基因检测发现TPPI复合杂合突变。结论本文2例经典的LINCL是一种由于CLN2基因突变所致的致命性溶酶体贮积病,进行性大脑及小脑萎缩,主要表现为视力丧失、共济失调、癫痫以及精神运动倒退。

神经元蜡样脂褐质沉积病5例的脑电与临床表现

目的：对5例DNA测序证实的神经元蜡样脂褐质沉积病（neuronal ceroid lipofuscinosis，NCL）患儿的临床和视频脑电图（V—EEG）进行分析，探索临床和EEG的对应关系。方法：对5例NCL患儿进行详细病史询问。神经学查体，行常规VEEG2h监测，观察临床特点和EEG的对应关系。结果：本组5例NCL患儿中，发现在1例病情较轻的患儿EEG表现为局限性慢波和慢波后尖慢波，视频未见抽搐发作；病情重的4例（肌力≤Ⅱ级）患儿中．3例有抽搐发作（1例有侧别优势，其对侧额区周期性痫样放电明显），其中1例在EEG低平的状态下抽搐，2例的周期性痫样放电与抽搐无固定锁时关系；另1例未见明显抽搐（无任何动作）。结论：EEG中特征性的周期性痫样放电发生于NCL病情重的患儿，这些患儿中有的甚至出现头皮EEG低平活动。

不同临床表现的成人型神经元蜡样质脂褐质沉积征

目的 :报道 4例成人型神经元蜡样质脂褐质沉积症 (Kufs病 )的临床、超微结构及影像学特点。方法 :对 4例Kufs病患者进行临床、脑活检超微结构及影像学观察。结果 :4例患者中 3例为B型 ,1例为A型 ;均有不同程度的智力倒退和运动障碍 ,3例有精神障碍 ,1例有癫痫发作 ,1例有视力下降 ;超微结构检查有神经细胞萎缩和脂褐素体沉积 ;头颅MRI 2例未见异常 ,2例见颅内广泛病灶。结论 :Kufs病的诊断主要依据脑活检超微结构检查结果。

婴儿型神经元蜡样质脂褐质沉积病(附1例报告)

报告1例经脑活检、组化及电镜证实的婴儿型神经元蜡样质脂褐质沉积病。电镜检查见脑皮层神经细胞及胶质细胞胞浆内,除有大量脂褐质体沉积外,还发现有典型指纹体。首次提出指纹体也可存在于婴儿型的观点。