神经调节蛋白4与代谢疾病关系的研究进展

随着现代生活水平的提高,代谢性疾病病人数量呈逐年增加的趋势,代谢性疾病已经成为目前世界上最受关注的疾病之一,其相关研究非常广泛。神经调节蛋白4属于细胞外配体的表皮生长因子家族,是组织生长因子,在棕色脂肪组织中含量丰富,在控制能量平衡、增加胰岛素敏感性和减少脂肪肝的产生等方面有重要作用。本文对神经调节蛋白4与代谢性疾病的关系进行综述。

神经调节素治疗小鼠脑缺血再灌注损伤的机制(英文)

目的:研究神经调节素-1β(NRG-1β)对小鼠脑缺血再灌注后神经行为功能、脑geng梗死体积、脑组织含水量、神经细胞凋亡以及胶质细胞水通道蛋白-4(AQP-4)表达的影响和神经保护作用机制。方法:应用线栓法建立小鼠大脑中动脉闭塞再灌注(MCAO/R)模型,经颈内动脉微量注射NRG-1β(2μg/kg)干预治疗,Bed-erson法评价动物的神经行为功能,氯化三苯基四氮唑(TTC)染色观察脑梗死体积,干湿重法测定脑组织含水量,免疫荧光染色检测神经细胞凋亡,免疫组织化学检测AQP-4的表达。结果:脑缺血再灌注损伤后,动物均表现神经行为功能障碍,缺血侧出现脑梗塞病灶,脑组织含水量、神经细胞凋亡数量和胶质细胞AQP-4表达均高于假手术对照组。与MCAO/R组相比较,MCAO/R+NRG-1β治疗组缺血24h动物神经行为功能损伤明显改善、凋亡神经细胞数明显减少、脑梗塞体积显著缩小,P<0.05;但脑组织含水量和AQP-4表达与MCAO/R组比较无显著差异,P>0.05。缺血再灌注22h、46h和70h组,上述5项指标较相应的MCAO/R组均有显著差异,P<0.05。结论:NRG-1β可能通过下调脑缺血再灌注损伤诱导的胶质细胞AQP-4表达和抑制细胞凋亡,以减轻脑水肿和缩小梗死体积,从而改善动物的神经行为功能。

神经调节因子对MDA-MB-231细胞mtp53和HIF-1α的影响及意义

目的:探讨在ErbB2非过表达乳腺癌细胞MDA-MB-231中,神经调节因子(NRGs)/ErbB2信号通路对突变型p53(mtp53)和缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)的影响及意义。方法:免疫细胞化学法和Western blotting检测MDA-MB-231细胞中神经调节因子(NRG)的表达。应用ErbB2受体功能抑制剂AG825处理MDA-MB-231细胞,MTT法检测细胞的增殖抑制作用;流式细胞术检测细胞周期和细胞凋亡;Western blotting检测mtp53、HIF-1α蛋白表达;RT-PCR检测HIF-1α mRNA的表达。结果:神经调节因子在乳腺癌细胞MDA-MB-231呈显著表达,Western blotting实验可见分子量44kD的NRG抗体阳性反应条带。应用ErbB2受体功能抑制剂AG825后,MDA-MB-231细胞生长受到抑制,作用呈时效、量效依赖关系(P<0.01);细胞周期阻滞在G0/G1期;细胞凋亡增加(P<0.05);mtp53、HIF-1α蛋白表达减少(P<0.05);HIF-1α mRNA表达减少(P<0.05)。结论:ErbB2非过表达乳腺癌细胞MDA-MB-231存在神经调节因子分泌,可能通过神经调节因子自分泌或旁分泌配体作用方式使ErbB2受体信号转导处于激活状态,上调mtp53和HIF-1α的表达,促进肿瘤细胞的增殖、存活能力和抑制凋亡。

神经调节因子与乳腺癌

神经调节因子（NRGs）是一类表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）类蛋白，其受体属于ErbB酪氨酸激酶型受体。NRGs在多种组织中都有表达，对神经系统、心脏和乳腺等器官的发育具有重要的调节作用。现已证实，NRGs在乳腺癌中有广泛表达，对乳腺癌发生、发展、侵袭、转移起着重要的作用。

重组人纽兰格林对心力衰竭大鼠线粒体功能的影响

目的观察重组人纽兰格林(neuregulin,NRG)对心力衰竭(HF)大鼠线粒体功能的影响,并探讨其机制。方法雄性Wister大鼠40只,结扎大鼠左冠状动脉建立缺血性HF模型。4周后,建模成功的24只大鼠随机分为NRG组[NRG 10μg/(kg·d)],AG825组[AG825 50μg/(kg·d)]及HF组,各组8只,另6只大鼠作为假手术组(Sham组)。各组干预10 d,于实验结束时提取左心室梗死区外心肌线粒体,测定线粒体膜电位(MMP)、呼吸控制率(RCR)及组织ATP酶活性,同时测定活性氧水平及谷胱甘肽过氧化物酶(GSHPX)mRNA水平。结果与Sham组比较,HF组大鼠线粒体功能受损,MMP下降、RCR及ATP酶活性降低,活性氧生成增加,GSHPX mRNA表达减少。与HF组比较,NRG组大鼠MMP增高,线粒体RCR改善,ATP酶活性增多,活性氧生成减少,GSHPXmRNA表达增加,而AG825组RCR、MMP和ATP酶活性均明显降低(P<0.05,P<0.01)。结论 NRG明显改善衰竭大鼠线粒体功能,NRG对衰竭心肌线粒体功能的保护作用,可能与其抗氧化应激作用有关。

神经调节素对大鼠脑缺血再灌注损伤的神经保护作用及机制

目的观察大鼠脑缺血再灌注损伤基质金属蛋白酶-9（matrixmetalloproteinases，MMP-9）表达及神经调节素-1p（neuregulin-1p，NRG-1β）的干预作用。方法成年健康雄性Wistar大鼠200只，应用线栓法经颈外-颈内动脉插线建立大脑中动脉闭塞再灌注（modelsofmiddlecerebralarteryocclusion／reperfusion，MCAO／R）动物模型，治疗组经颈内动脉单剂量注射1．5％NRG-1β5μl干预。氯化三苯基四氮唑（TrC）染色测定脑梗死体积，原位脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的缺口末端标记（TUNEL）方法检测细胞凋亡，免疫组织化学、免疫荧光双标记法和免疫印迹法观察脑组织MMP-9表达。结果脑缺血再灌注损伤可诱导大脑皮质和纹状体区脑组织细胞凋亡和MMP-9表达。随着缺血缺氧时间的延长，对照组皮质区细胞凋亡数量自缺血0、0．5、1．0、1．5和2．0h逐渐增加，分别为1．78±0．15、5．78±0．51、10．35±0．77、21．50±1．19和32．00±1．78；而纹状体区细胞凋亡数量自缺血0、0．5、1．0、1．5和2．0h也逐渐增加，分别为1．464-0．21、4．12±0．54、7．33±0．71、16．54±1．63和19．03±1．44（t=9．31～37．78，P〈0．01）；对照组MMP-9蛋白表达逐渐增加（t=7．73—27．75，P〈0．01）。应用NRG-1β后，皮质区细胞凋亡数量自缺血0、0．5、1．0、1．5和2．0h明显减少，分别为1．66±0．11、4．80±0．61、5．63±0．56、9．75±1．22和13．54±1．26；而纹状体区细胞凋亡数量自缺血0、0．5、1．0、1．5和2．0h也明显减少，分别为1．34±0．14、3．35±0．32、4．55±0．50、7．63±1．41和10．46±0．98（t=2．74—18．93，P〈0．05）；MMP-9表达水平较对照组同一时间点相应脑区显著降低（t=3．85—12．09，P〈0．01）；脑梗死体积明显缩小（t=4．645～13．043，P〈0．01）。结论脑缺血后MMP-9表达增强，参与了脑缺血再灌注损伤后的炎症反应过程。NRG-113可能通过下调MMP-9的表达而抑制脑缺血再灌注损伤后炎症反应诱发的细胞凋亡。

NRG-1β对缺血再灌注损伤大鼠视网膜细胞凋亡及Bax表达影响

目的探讨神经调节蛋白-1β（NRG-1β）对大鼠视网膜缺血再灌注损伤后的保护作用及对Bax表达的影响。方法制备大鼠视网膜缺血再灌注模型。将33只Wistar大鼠随机分为正常组（3只）、对照组（15只）、实验组（15只）,于缺血再灌注开始时实验组大鼠玻璃体腔注射5μL的NRG-1β,对照组大鼠玻璃体腔注射平衡盐溶液5μL。用核苷酸末端转移酶介导的dUTP末端标记法检测视网膜神细胞凋亡的变化,同时利用免疫组化方法检测Bax表达情况的变化。结果凋亡细胞主要出现在视网膜内核层及神经节细胞层,而外核层几乎无阳性表达。与对照组比较,实验组再灌注各时间点视网膜细胞凋亡数目显著减少（t=2.57-6.25,P〈0.01）,实验组再灌注各时间点Bax蛋白的表达显著降低（t=3.84-11.97,P〈0.01）。结论NRG-1β对视网膜缺血再灌注损伤具有明显保护作用,NRG-1β抑制Bax的表达可能是其抑制视网膜缺血再灌注损伤后细胞凋亡的机制之一。