一例婴儿神经轴索营养不良的诊疗与基因检测分析

婴儿神经轴索营养不良(infantile neuroaxonal dystrophy,INAD)是一种罕见的常染色体隐性遗传神经退行性疾病,主要临床表现为早期肌张力降低,可快速进展为精神运动发育倒退、锥体束征阳性及痉挛型四肢瘫痪。本文报道1例中国INAD患儿,该患儿表现为肌张力降低,运动及语言发育迟缓,康复训练后得到改善。基因检测结果提示该患儿PLA2G6基因发生复合杂合变异,分别来自父亲携带的杂合子变异c.496dupG(p.Glu166fsTer32)及其母亲携带的杂合子变异c.2189T>G(p.Met730Arg)。变异p.Met730Arg尚未被报道,蛋白结构预测该变异蛋白结构稳定性可能发生改变,体外检测结果表明该变异蛋白表达量显著降低。本研究进一步丰富了PLA2G6基因变异谱,有助于提升临床医生对INAD疾病的诊断意识。

婴儿神经轴索营养不良患者PLA2G6基因的突变检测

目的辅助临床确诊1例婴儿神经轴索营养不良(infantile neuroaxonal dystrophy,INAD)家系,为患者家庭遗传咨询和产前诊断提供依据。方法收集患者临床资料,提取先证者及家系成员外周血基因组DNA,PCR扩增INAD致病基因PLA2G6编码序列并进行测序。对发现的突变位点在对照人群中进行验证及相关生物信息学分析。结果先证者表现为进行性智力发育及运动能力落后,头颅MRI显示小脑萎缩。测序结果发现患者PLA2G6基因存在复合性杂合突变,分别为父源性的c.668C>T(p.Pro223Leu)和母源性的c.1534T>A(p.Phe512Ile)突变,且二者在对照人群中未检测到。生物信息学分析显示两种突变均为致病性突变,可引起蛋白质二级结构和氨基酸亲水性改变。结论发现PLA2G6基因的新突变位点c.1534T>A,该突变可与已知致病突变c.668C>T共同导致常染色体隐性遗传病INAD的发生。

PLA2G6基因纯合突变致婴儿神经轴索营养不良1例报告

目的探讨婴儿神经轴索营养不良的临床特征和PLA2G6基因突变特点。方法回顾分析1例婴儿神经轴索营养不良患儿的临床资料。结果患儿,男,2岁,主要临床表现为行走、语言倒退,肌张力减低。血清总铁结合力稍低,天冬氨酸氨基转移酶和乳酸脱氢酶升高;肌电图检查示上下肢神经源性损害;彩色多普勒超声心动图、视频脑电图、颅脑磁共振均未见明显异常。基因检查结果提示患儿PLA2G6纯合突变c.1077G>A,其父母该位点均为杂合突变。结论 PLA2G6基因突变导致婴儿神经轴索营养不良。

两例同胞婴儿神经轴索营养不良临床特征及PLA2G6基因分析

目的探讨婴儿轴索营养不良(INAD)的临床特点及PLA2G6基因变异特征。方法回顾分析同患INAD的同胞姐弟的临床资料并分析PLA2G6基因变异。结果弟弟于2岁4个月、姐姐1岁2个月发病,起病前发育无异常,均以运动功能及语言功能倒退为主要表现。弟弟进展更快,3岁失去行走功能,5岁失去语言功能。姐姐进展较慢,5岁失去行走能力及语言能力。均有明显的肌张力增高及痉挛性瘫痪,但视力、听力及认知减退较轻;均发现小脑明显萎缩,累及蚓部及半球,姐姐可见苍白球铁沉积(T2像及FLAIR对称性高信号)。基因检测发现PLA2G6基因均发生c.1993A>G(遗传自父亲)和c.28dupA(遗传自母亲)杂合变异,为复合杂合突变。c.1993A>G变异导致第665号氨基酸由蛋氨酸(Met)变为缬氨酸(Val)(p.Met665Val),为错义变异。c.28dupA变异导致从第10号的苏氨酸(Thr)开始的氨基酸合成发生改变,并在改变后的第11个氨基酸终止(p.Thr 10Asnfs Ter11),为移码变异。三种软件预测上述变异均可导致蛋白质功能受到影响。结论发现PLA2G6基因的新突变位点c.1993A>G,可能与已知致病突变c.28dupA共同导致常染色体隐性遗传病INAD的发生。扩大了中国INAD患者的基因突变谱。

婴儿神经轴索营养不良1例临床和PLA2G6基因突变分析

目的探讨婴儿神经轴索营养不良(INAD)的临床和PLA2G6基因突变特征。方法回顾分析1例经基因检测确诊的INAD患儿的临床资料。结果患儿,男,1岁9个月,主要临床表现为精神运动发育倒退、肌张力减低、病理征阳性;肌电图显示神经源性损害;1岁时查头颅磁共振成像(MRI)未见异常,1岁9个月复查头颅MRI显示小脑萎缩。应用目标序列捕获和第二代测序检测发现,患儿PLA2G6基因外显子区域两处杂合突变点c.1933C>T和c.911T>C,分别引起氨基酸变化p.R645X和p.L304P;Sanger测序验证结果显示2个突变分别来源于母亲和父亲,为复合杂合突变。c.1933C>T位点已报道为致病突变,c.911T>C为首次报道,且在正常人群中未检测到。结论二代测序技术可准确检测PLA2G6基因突变,可作为INAD的首选确诊手段。本报道扩大了中国INAD患者的基因突变谱。

婴儿神经轴索营养不良的临床特点及PLA2G6基因分析

婴儿神经轴索营养不良(INAD)是一种罕见的神经退行性疾病。该文报道2例男性患儿,年龄分别为3岁、4岁2个月,均以精神运动发育落后/倒退就诊,出生史无异常,目前肌力、肌张力均低下,其中1例患儿已不能独站,且视力下降。肌电图示神经源性损害;头颅MRI示小脑萎缩。全外显子组测序发现2例患儿PLA2G6基因均存在复合杂合突变,其中1例患儿携带的IVS11-1G > T、c.1984C > G突变为新突变,免疫组化示该患儿肌肉组织中PLA2G6蛋白表达量降低。INAD主要临床表现为精神运动发育落后/倒退、小脑萎缩等,基因测序可协助临床确诊。

婴儿神经轴索营养不良1例临床和基因变异分析

目的探讨婴儿神经轴索营养不良(INAD)的临床特点和PLA2G6基因变异特征。方法回顾分析1例经基因检测确诊的INAD患儿的临床资料。结果患儿,女性,2岁。1岁7个月发病,临床表现为精神运动发育倒退、肌张力减低、病理征阳性。头颅磁共振成像(MRI)示双侧小脑萎缩;肌电图未见异常;2 h视频脑电图未见异常。基因检测示患儿PLA2G6基因两处变异c.150_153 del、c.799T>C,分别遗传自母亲和父亲,为复合杂合变异,均未在正常人群中检测到。c.150_153 del变异导致从第51号苏氨酸开始的氨基酸合成发生改变,并在改变后的第30个氨基酸终止(p.Pro51Thrfs*30),为移码变异;c.799T>C变异致第267号氨基酸由半胱氨酸变为精氨酸(p.Cys 267 Arg),为错义变异;Poly-Phen 2预测上述变异可导致蛋白质功能受到影响。结论二代测序技术可准确检测PLA2G6基因变异,扩大了中国INAD患者的基因变异谱。

PLA2G6基因纯合变异致典型神经轴索营养不良1例

本文报告1例以精神及运动功能倒退为主要临床特征的婴儿神经轴索营养不良(infantile neuroaxonal dystrophy,INAD)。患儿为2岁2月女孩,家长在其1岁2月时发现女孩与人眼神交流少,并逐渐产生语言及运动功能倒退。体格检查发现患儿四肢肌力Ⅲ级,双侧膝腱反射亢进,病理征未引出。头颅磁共振显示小脑萎缩,脑电图呈现出大量快节律脑电波,全外显子基因检测到PLA2G6基因发生c668C>T纯合变异。由于INAD目前尚缺乏有效治疗措施,本例患儿予甲钴胺片、维生素B1口服以及对症康复治疗,疗效欠佳。该病例有助于提高临床医生对INAD的认识,对于精神及运动功能发育倒退的儿童,应尽早完成遗传检测并提供准确的遗传咨询。

婴儿神经轴索营养不良致病基因PLA2G6突变分析

目的探讨婴儿神经轴索营养不良(INAD)PLA2G6基因突变的致病特点,丰富INAD的基因突变谱,为INAD相关遗传咨询提供依据。方法收集1例先证者的家系相关临床资料,采用三人家系全外显子组测序对先证者及其父母进行测序分析,筛选可能的致病突变位点,Sanger测序验证突变位点,结合生物信息学分析对突变位点的致病性进行预测,最后通过羊水穿刺检查为孕妇提供产前诊断。结果全外显子测序结果显示临床表现为精神运动发育倒退的先证者为PLA2G6基因c.1A>G(p.M1?)和c.2242G>A(p.A748T)复合杂合突变,其父亲为c.1A>G(p.M1?)杂合突变携带者,母亲为c.2242G>A(p.A748T)杂合突变携带者。根据美国医学遗传学与基因组学学会变异评级相关指南,c.1A>G(p.M1?)为致病性突变,c.2242G>A(p.A748T)为意义未明突变。产前诊断胎儿为c.1A>G(p.M1?)杂合突变携带者,现该孕妇已足月顺产一男活婴,产后随访7个多月生长状况良好。结论PLA2G6基因c.1A>G(p.M1?)和c.2242G>A(p.A748T)复合杂合突变为该先证者患INAD的遗传病因,其中c.2242G>A(p.A748T)为新发现的变异位点,这扩大了INAD的基因突变图谱,全外显子测序数据为该家系提供了精准的遗传咨询和产前诊断。

中国婴儿神经轴索营养不良患儿临床随访及分子遗传学研究

目的通过分析26例中国婴儿神经轴索营养不良(INAD)患儿的临床表型及遗传学特点,为开展该病的分子诊断及遗传咨询打下基础。方法对临床诊断的INAD患儿进行临床特点分析,并于首次就诊后10个月～8 a进行临床随访,以了解其运动认知功能进展。运动功能评估采用脑性瘫痪(脑瘫)粗大运动功能分级系统(GMFCS)中文版。PLA2G6基因突变及拷贝数异常的检测分别通过直接测序和高密度寡核苷酸比较基因组杂交芯片技术(aCGH)进行。结果 2003年9月-2011年8月共收集INAD 26例。1.表型特点:起病前智力运动发育多正常,起病年龄平均1岁3个月,均表现为快速智力运动倒退。首次就诊时平均病程1.41 a,多数已存在严重运动功能障碍,其中GMFCSⅤ级11例,Ⅳ级12例,Ⅲ级1例,Ⅱ级2例。多数患儿病理征阳性。肌电图提示神经源性损害,头颅MRI显示小脑萎缩。对23例患儿进行临床随访,随访时平均病程3.88 a,2例死亡,其余21例运动功能严重倒退,其中18例GMFCSⅤ级。2.基因型特点:23例通过测序检测到PLA2G6基因突变,其中7例仅发现1个等位基因的突变。共发现突变24种,其中12种为新突变。对于仅检测到1个等位基因突变及突变阴性的患者,通过aCGH检测未发现存在该基因拷贝数异常。结论该研究为国内最大数量的INAD病例总结,发现了12种未报道的新突变,扩大了PLA2G6基因的突变谱,为提高国内儿科医师对该病的认识及遗传咨询产前诊断奠定基础。

婴儿神经轴索营养不良临床与分子遗传学研究

目的分析中国婴儿神经轴索营养不良患儿的临床及遗传学特点,为在国内开展此病的准确分子诊断提供科学依据,为将来给患者家庭提供准确的遗传咨询及产前检查打基础。方法2003—2007年北京大学第一医院按照Aicardi和Castelein提出的临床诊断标准收集病例。对收集到的病例,进行(1)临床特点分析:包括病史、体征、辅助检查特点;(2)PLA2G6基因突变分析:对临床诊断婴儿神经轴索营养不良的患儿进行PLA2G6基因直接测序,阳性发现者进行酶切验证,并进一步对患儿父母进行检测。如发现的突变是未见报道的新突变,则对50例正常人DNA进行该突变的检测。结果共收集该病例3例。临床特点:7个月至2岁起病,进行性智力、运动倒退,无惊厥发作;3例均双侧锥体束征(+);头颅MRI均提示明显小脑萎缩,2例系列MRI复查提示脑萎缩呈进行性;所有病例肌电图均提示神经源性改变;2例行活检者(皮肤、腓肠神经或肌肉)可见巨大神经轴索。遗传学分析:3例患者中共发现PLA2G6基因的5种突变,其中4种为国外未报道过的新突变,均位于高度保守区,50例正常对照中均未发现上述突变。5种突变分别为:c.1A>G(起始密码异常);c.109C>T(R37X),无义突变;c.1111G>A(V371M);c.1117G>A(G373R);c.1633A>G(K545E)。患者均为复合杂合突变,除1例无父母标本外,2例患者的突变均分别来自其父母双方之一。结论本研究在国内首次通过遗传学方法确诊了婴儿神经轴索营养不良,并且发现了4种国际上未见报道的新突变。上述PLA2G6基因突变检测结果明显扩展了该基因的突变谱(目前国外共报道突变仅40余种)。基因突变检测较肌肉活检具有创伤小、准确性高的特点,因此有望将来以检测PLA2G6基因突变代替神经肌肉活检确诊婴儿神经轴索营养不良,并可以为患儿家庭提供遗传咨询和产前诊断。

PLA2G6基因纯合突变致婴儿神经轴索营养不良一例

目的对1例临床诊断为婴儿神经轴索营养不良的患儿的临床特点及PLA2G6基因序列进行分析。方法收集患儿的临床资料，采集患儿及其父母的外周血DNA，用直接测序法分析PLA2G6基因的潜在突变。结果患儿表现为进行性智力、运动功能倒退，肌张力下降。基因测序显示PLA2G6基因纯合突变G68A（Arg23Gln），其父母该位点均为杂合突变。结论该患儿神经轴索营养不良的病因为PLA2G6基因纯合突变G68A（Arg23Gln）。

婴儿神经轴索营养不良的诊断学特征

目的探讨婴儿神经轴索营养不良的诊断学特征。方法回顾性分析2020年5月15日济宁市第一人民医院儿童康复科收治的1例婴儿神经轴索营养不良患儿的临床资料,并复习相关文献。结果患儿女性,13月龄,主要临床表现为精神运动发育倒退,肌张力减低,双侧巴宾斯基征阳性;颅脑磁共振成像T2加权像显示双侧苍白球高信号,肌电图显示神经源性损害。应用家系全外显子测序检测发现,患儿磷脂酶A2第6型(PLA2G6)基因外显子区域存在两处变异位点:c.1771 C>T(p.R591W)和c.2150 T>C(p.L717P),确诊为婴儿神经轴索营养不良。Sanger测序验证显示2个突变分别来源于母亲和父亲,为复合杂合突变;c.1771 C>T为已报道的致病性突变,c.2150 T>C为首次报道,且在正常人群中未检测到,软件预测有害。结论婴儿神经轴索营养不良主要表现为精神运动发育倒退,肌张力减低和病理征阳性,高通量测序技术可作为婴儿神经轴索营养不良的首选确诊手段。

一个婴儿神经轴索营养不良家系的基因变异分析

目的对1个临床拟诊婴儿神经轴索营养不良(infantile neuroaxonal dystrophy,INAD)家系的患儿及父母进行基因变异分析,明确其致病原因为遗传咨询及产前诊断提供依据。方法应用高通量测序方法对患儿相关致病基因进行初步筛查,再通过直接测序对患儿及父母可疑致病基因进行验证,寻找可能的致病突变位点,采用SIFT及PolyPhen-2生物信息学软件对变异位点进行致病性预测。结果高通量测序筛查显示患儿PLA2G6基因第5和第16外显子存在可疑致病突变;Sanger测序结果显示患儿PLA2G6基因第5外显子c.668C>A(p.Pro223Gln)和第16外显子c.2266C>T(p.Gln756Ter)复合杂合变异,父亲携带c.668C>A杂合变异,母亲携带c.2266C>T杂合变异。c.668C>A变异导致PLA2G6基因编码的第223位脯氨酸被谷氨酰胺替代,为已报道的致病变异;c.2266C>T变异导致编译第756位谷氨酰胺的密码子变为终止密码,使肽链合成提前终止,该变异尚未见文献报道,蛋白功能预测为有害变异;患儿的复合杂合变异分别来自父母。结论PLA2G6基因第5外显子c.668C>A(p.Pro223Gln)和第16外显子c.2266C>T(p.Gln756Ter)变异可能是患儿的致病原因,新变异的发现丰富了PLA2G6基因变异谱。

PLA2G6复合杂合突变所致不典型神经轴索营养不良一家系分析

目的探讨1个中国不典型神经轴索营养不良家系临床表现、影像学特点及基因突变情况。方法收集2016年7月至河南省人民医院就诊的1个神经轴索营养不良家系,分析该家系中患者的临床表现及影像学特点,同时对先证者进行全外显子基因检测,捕获致病位点,对致病位点进行一代测序验证,并对家系中其他4名成员、100名家系外正常个体进行突变位点验证。结果该家系中先证者(Ⅱ3)发病年龄17岁,临床主要表现为走路不稳,智力障碍、言语不清、肌张力障碍、癫痫、自主神经功能障碍,影像学表现为小脑萎缩、基底节区异常铁沉积。基因检测发现PLA2G6基因第3号外显子发生p.A80T,第7号外显子发生p.D331Y复合杂合突变,先证者两位姐姐(Ⅱ1,Ⅱ2)亦存在相同突变,先证者父亲携带p.A80T突变,母亲携带p.D331Y突变。先证者大姐(Ⅱ1)10岁左右发病,症状与先证者相似;先证者二姐(Ⅱ2)24岁开始出现步态异常;先证者两位姐姐(Ⅱ1,Ⅱ2)影像学均表现为小脑萎缩。结论我们在中国人群中发现了PLA2G6基因复合杂合突变相关的不典型神经轴索营养不良家系,即p.A80T与p.D331Y突变,此突变很可能与该家系的发病相关。

非钙依赖型磷脂酶A2相关性神经变性病5例并国内文献复习

目的探讨国内非钙依赖型磷脂酶A2相关性神经变性病(PLAN)临床表型和PLA2G6基因型特点。方法回顾性收集2016年6月至2019年5月复旦大学附属儿科医院确诊PLAN患儿的临床资料,并以"PLA2G6"和"脑组织铁沉积神经变性病"为检索词在"中国知网、万方、维普、Pubmed"数据库检索2006年1月至2020年3月我国学者报道PLAN病例的文献,总结分析国内PLAN表型和基因型特点。结果 5例患儿均为婴儿神经轴索营养不良(INAD),发病年龄中位数18月龄,首发症状中4例为发育倒退,1例为步态不稳,1例合并癫痫,表现为痉挛和局灶性发作。神经系统查体中除1例肌力正常外,4例肌力为1~4级,1例病理征阳性,4例深反射活跃,1例深反射亢进。头颅磁共振成像(MRI)检查中3例小脑萎缩。3例行肌电图均提示神经源性损害改变。4例进行随访,现存肌力0~3级,3例完全丧失语言能力。本组5例均具有PLA2G6复合杂合变异,共有10种不同变异,错义变异(50%),7种未在人类基因突变数据库(HGMD)中报道。文献复习:14年间共检索到12篇文献,报道43例PLAN,其中36例(83.7%)为INAD,3例(7.0%)为不典型INAD,4例(9.3%)为PLA2G6相关性肌张力障碍-帕金森综合征(PLAN-DP)。6例(14.0%)合并癫痫,5例癫痫发作类型为局灶性发作或全面性强直。10例临床诊断INAD,33例经分子遗传学明确诊断。43例共检测到PLA2G6基因49种变异类型,其中错义变异27种(55.1%)。结论 INAD是PLAN最常见的临床表型,同时存在周围神经和中枢神经损害,且病情进展迅速是其主要特点。PLA2G6以错义变异为主,未发现热点变异位点,目前尚无有效治疗方法。