钙离子阻断剂保护慢性肾脏病机制的研究进展

钙离子阻断剂（calcium channel blocker,CCB）由于其降压效果肯定,对脂质代谢等影响小,在临床上一直被广泛应用。近年研究发现,CCB对慢性肾脏病（chronic kidney disease,CKD）有一定的益处,可通过多种途径来延缓CKD的进展。肾脏内钙离子通道主要分布于肾血管和肾小管。

类噻唑烷酮离子阻断剂药物毒理学安全性评价

本研究对实验室合成的一种用于治疗动物腹泻的药物囊性纤维化跨膜传导调节因子(cystic fibrosis transmem-brane conductance regulator,CFTR)抑制剂——类噻唑烷酮进行了毒理学安全性评价。将受试物通过灌胃给予试验动物,通过全身毒性试验、小鼠精子致变试验、小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验和Ames试验进行安全性评价。结果显示,受试物没有全身急性毒性;在体内没有对生殖细胞致突变作用;不会对染色体和细胞有丝分裂造成损伤;没有诱变性。本研究为进一步将该类噻唑烷酮应用于治疗仔猪腹泻提供可靠的试验依据。

血管紧张素受体抑制剂以及钙离子阻断剂应用于高血压合并阵发性房颤的治疗效果对比

目的:对比血管紧张素受体拮抗剂抑制剂以及钙离子阻断剂应用于高血压合并阵发性房颤的治疗效果.方法:选取我院收治的90例高血压合并阵发性房颤患者,将其随机分为观察组以及对照组,每组45例,其中观察组给予替米沙坦进行治疗,对照组给予硝苯地平进行治疗,比较两组患者治疗前后的血压控制、超声心动图结果以及心脏各波群变化情况.结果:两组治疗后血压均较治疗前明显下降,两组治疗后的LVDd、IVST、LVPMT、LVMI水平比较均有统计学差异,观察组在治疗后各波群出现改变的发生率明显低于对照组,组间比较均有统计学差异,P＜0.05.结论:相比于钙离子阻断剂,血管紧张素受体拮抗剂抑制剂能够在起到良好降压效果的同时改善患者的左房功能,降低出现房颤的风险.

Lercanidipine及其他钙离子阻断剂在高血压方面的使用

1882年Dr．Ringer发现肌肉收缩与体外钙离子浓度有关开始，科学家便想如果可以减少钙进入细胞，就应该能减少肌肉收缩。1962年Dr．AlbrechtFleckenstdn研究发展出第一个钙离子阻断剂-Verapamil，此后，陆陆继继有许多的华学分子被筛选为钙离子阻断剂，如1971年的Nffedipine，1973的Diltiazem。1982年verapamil正式临床许可应用子冠状动脉扩张。而nifedipine、diltiazem也陆续广泛的应用在治疗高血压和心绞痛。钙离子阻断剂大致可以分为dihydropyridinecalciumchannelblocker、benzothiazepines及chenylalkylamines。Nffedipine、diltiazem、verapamil目前仍是处方常用药，经由剂型的改良，发展出长效制剂以克服有效作用时间短和明显的副作用如心肌抑制作用、心跳加速、头痛、脸部潮红、足部水肿、昏睡、便秘等缺点。由nifedipine的结构衍生出的钙离子阻断剂，如felodipine、nimodipine等则是著重在加强心血管选择性，减少心肌抑制作用。但是仍然存在有效作用时间短和作用太快而易导致副作用的缺点。Lercanidipine是属于第三代dihydropyridine类的钙离子阻断剂，由于化学结构上带有巨大的bis-phenylalkylamine侧链，使午lercanidipine比amlodipine,nitrendipine、rimodipme脂溶性更强，能够快速的离开血中蛋自而溶入血管平滑肌的细胞膜中，藉著缓慢作用在细胞膜的L型钙离子通道，让细胞外钙离子无法进入细胞内。

钙离子拮抗剂和血管紧张素Ⅱ受体阻断剂对高血压患者动脉僵硬度影响的Meta分析

目的系统评价钙离子拮抗剂(CCB)和血管紧张素Ⅱ受体阻断剂(ARB)对高血压患者血管功能的作用差异。方法按循证医学的要求,制定相应的纳入、排除标准及其检索策略。通过PubMed、Embase、Ovid EMBReviews、中国期刊全文数据库、中文科技期刊全文数据库、万方数据库检索相关的临床对照研究,检索各数据库从建库至2012年1月;纳入CCB和ARB治疗原发性高血压的随机对照试验。采用RevMan5.0软件进行统计分析。比较CCB和ARB对高血压患者脉搏波传导速度、收缩压、舒张压、脉压等指标的影响。结果共纳入6个随机对照试验,共计411例患者。Meta分析结果显示,ARB在改善动脉僵硬度方面优于CCB(均数差为183.33,95%CI为79.32～287.33),差异有统计学意义。但是在降低收缩压(均数差为-2.66,95%CI为-3.35～-1.96)和舒张压(均数差为-5.43,95%CI为-8.8～-2.07)方面较CCB弱。结论 ARB在改善高血压患者动脉僵硬度方面优于CCB,该作用与其降压作用无关。但仍需要大样本多中心的随机对照临床试验来进一步证实。

钙离子阻断剂对大鼠肠上皮细胞损伤后整合素分布的影响

目的观察钙离子阻断剂对肠上皮细胞(IEC)缺血缺氧损伤后细胞内钙含量、整合素分布及凋亡的影响。方法实验分为对照组(A1组),模拟缺氧组(B1组),模拟缺血组(C1组),模拟缺氧缺血组(D1组)及加入维拉帕米后的相应对照组;用流式细胞仪(FCM)检测IEC凋亡率,用激光聚焦显微镜技术(LSCM)观察胞内钙含量、整合素α3,α5,β1,β2,β5分布改变。结果模拟缺血缺氧损伤后,B1、C1、D1组胞内钙含量升高,IEC凋亡率上升,整合素α3,α5,β1,β5向顶层漂移,尤以D1组更显著;加用钙离子阻断剂后,降低了胞内钙含量,阻止整合素α3,α5,β1,β5顶层漂移趋势,其变化与细胞凋亡减少相一致。结论细胞内钙超载可导致细胞内整合素分布改变,凋亡率增加,钙离子阻断剂能降低细胞内钙含量,抑制整合素亚型的顶层漂移,减少IEC凋亡率。

钾、氯离子通道阻断剂对staurosporine诱导心肌细胞凋亡的调节作用

目的 :探讨钾、氯离子通道在心肌细胞凋亡过程中的调节作用与Caspase 3激活的关系 .方法 :在staurosporine诱导原代培养鼠心肌细胞凋亡模型中 ,观察钾、氯离子通道阻断剂 (Quinine ,BaCl2 ,DIDS和NPPB)对心肌细胞的存活率、DNA片断、Caspase 3活性及细胞膜完整性的影响 .实验分为阴性对照组 (无药物处理 )、阳性对照组 (staurosporine处理 )与药物干预组 (staurosporine加离子通道阻断剂 ) .结果 :①钾、氯离子通道阻断剂能有效的抑制staurosporine诱导的心肌细胞凋亡 .与阳性对照组 (2 9.8% )相比细胞的成活率在奎宁、氯化钡、DIDS和NPPB组分别是 5 9.7% ,4 7.2 % ,5 8.6 %和 6 0 .7% ,均有显著的增加 (P <0 .0 1 ) .相对应的DNA片断电泳显示 :Qui nine,BaCl2 ,DIDS和NPPB组均有显著的抑制DNA的降解 .②钾、氯离子通道阻断剂能有效的抑制Caspase 3活性的激活 ,与阳性对照组 (6 0 0 .4 % )相比细胞的Caspase 3活性在Quinine,BaCl2 ,DIDS和NPPB组分别是 1 84 .2 % ,2 1 6 .3% ,1 75 .6 %和2 2 1 .4 % ,均有显著的抑制 (P <0 .0 1 ) .③细胞膜完整性实验乳酸脱氢酶水平显示各组中细胞的坏死性死亡小于 1 0 % .结论 :在staurosporine诱导的心肌细胞凋亡模型中 ,钾、氯离子通道阻断剂能有效的抑制Caspase 3?

氯离子通道阻断剂对豚鼠离体气管条收缩的影响

目的 研究氯离子通道阻断剂对豚鼠离体气管条收缩反应的影响及其作用机制 .方法 制备离体孵育的豚鼠气管条 ,分别在浴液中加入药物 ,测定 KCl和 5 -羟色胺 (5 - HT)收缩气管条的作用以及氯离子通道阻断剂和维拉帕米 (Ver)对 KCl和 5 - HT作用的影响 .结果 两种氯离子通道阻断剂氮氟灭酸 (NFA)和 5 -硝基 - 2 - 3苯酚丙胺苯甲酸盐 (NPPB)均能使 KCl或 5 - HT引起的气管条收缩显著抑制 ,解痉百分率分别为 10 0 %和 30 % ,Ver的抑制效应位于 NFA与 NPPB之间 ,NFA,NPPB和 Ver对细胞内 Ca2 + 释放和细胞外 Ca2 + 内流引起的收缩均有抑制作用 .结论 氯离子通道阻断剂NPPB和 NFA可抑制 KCl和 5 - HT引起的气管条收缩 ,其机制可能是氯离子通道阻断剂影响细胞钙运动 .

氯离子通道阻断剂对肺血管内皮细胞氧化损伤的保护作用

目的:研究氯离子通道阻断剂在肺血管内皮细胞氧化损伤中的作用。方法:以肉联厂检疫合格的健康小牛为研究对象,过氧化氢(H2O2)诱导体外培养的牛肺动脉内皮细胞损伤,观察Cl-通道阻断剂对受损细胞细胞活力、乳酸脱氢酶(LDH)释放量、三磷酸腺苷(ATP)含量、细胞内钙离子浓度犤Ca2+犦i和DNA降解程度的影响。结果:Cl-通道阻断剂可使受损细胞的细胞活力得到提高,NPPB组和NFA组分别恢复到0.449±0.015和0.535±0.023;LDH释放量下降,分别为(12.4±0.4)%,(6.4±0.6)%。ATP含量分别回升为18.22nmol/mg蛋白质和21.96nmol/mg蛋白质,犤Ca2+犦i下降和DNA降解程度减轻。结论:Cl-通道参与了氧化剂对肺血管内皮细胞损伤的病理过程,Cl-通道阻断剂对肺血管内皮细胞的损伤具有保护作用。

钾离子通道阻断剂对肿瘤细胞增殖和凋亡的影响

化疗是人胶质瘤手术切除之后的诸多治疗环节中重要的一环,但是至今疗效难以令人满意。钾离子通道是广泛存在的膜通道蛋白,有实验证实其阻断剂可以抑制肿瘤细胞的增殖,对凋亡和细胞周期等亦产生影响。本文对钾离子通道及其阻断剂对肿瘤细胞的影响等做了重点阐述。

离子通道阻断剂对家兔左心室流出道的电生理效应

目的:研究左心室流出道自律性及其电生理特性。方法:本实验利用常规的玻璃微电极细胞内记录技术,观察了常规离子通道阻断剂对离体家兔左心室流出道慢反应自律细胞的电生理特性的影响,重点探讨了该部位自律细胞的0期、4期去极离子流。结果:1用1.2mmol/L河豚毒(TTX)使动作电位幅值(APA)、0期最大除极速率(Vmax)与给药前相比明显减小(P<0.05),舒张期除极速率(VDD)和自发放电频率(RPF)均明显减慢(P<0.01);2用0.5μmol/L维拉帕米(VER)灌流后APA、Vmax、最大舒张电位(MDP)绝对值、VDD、RPF均明显下降,复极90%时间(APD90)延长(P<0.05);3用120μmol/L氯化镍(NiCl2)灌流,VDD明显下降,APA、Vmax、RPF也显著降低;4给予2mmol/L4-氨基吡啶(4-AP)后VDD明显增快,MDP绝对值、APA、Vmax显著下降,APD90明显延长(P<0.05);5给予1.5mmol/L氯化铯(CsCl)后VDD及RPF均明显变慢(P<0.05)。结论:1Ca2+流为兔左心室流出道自律细胞0期去极主要离子流,并有少量Na+内流参与;24期自动除极以K+外流衰减为主,另外,ICa-T、ICa-L及If在起搏电流中也起一定作用。

新的肺动脉高压治疗指南提示慎用钙离子阻断剂

美国胸科医生协会(American College of Chest Physicians，ACCP)在最近发布的肺动脉高压诊断和治疗指南中，提醒医生在治疗肺动脉高压(PAH)时要严格把握使用钙离子阻断剂的指征。

钾离子竞争性酸阻断剂在反流性食管炎中的治疗进展

反流性食管炎(reflux esophagitis,RE)是一种由多种损伤因素所致的以食管下括约肌障碍为主的胃食管动力障碍性疾病,临床上多使用质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,PPIs)等抑酸药物治疗,但随着耐质子泵抑制剂型反流性食管炎病例的增多,对抑酸药的药代动力学及药效学表现出更高的需求。近年来一类新型的抑酸药物钾离子竞争性酸阻断剂(potassium-competitive acid blockers,P-CABs)的出现解决了传统的质子泵抑制剂在临床上的一些不足,表现出首剂全效、更持久的抑酸作用、对胃酸分泌的抑制作用不受胃酸分泌状态的影响、药物代谢和功效的个体差异更小、给药疗效不受是否摄食的影响等特点,对糜烂性食管炎及耐PPIs的严重糜烂性食管炎的疗效都有明显的优势,同时更具有成本效益,有望取代PPIs成为反流性食管炎的一线治疗方案。

氯离子通道阻断剂NPPB对顺铂诱导C6细胞损伤的作用

目的探讨氯离子通道阻断剂NPPB对顺铂(DDP)诱导的神经胶质瘤C6细胞损伤中的作用。方法应用MTT法检测C6细胞的生存率;RT-PCR检测Bcl-2、Bax及ClC-3的mRNA表达;Western blotting方法检测Bcl-2、Bax、Cyt-C的蛋白水平。结果与对照组相比,NPPB组C6细胞生存率、Bax/Bcl-2比值、ClC-3 mRNA及Cyt-C蛋白表达无明显变化;DDP组C6细胞生存率明显下降(P<0.05),ClC-3 mRNA表达降低,Bax/Bcl-2比值及Cyt-C蛋白表达明显增高。而DDP与NPPB联合组C6细胞生存率与DDP组相比明显增高,ClC-3 mRNA表达增高,Bax/Bcl-2比值呈下降趋势,Cyt-C蛋白表达明显降低。结论氯离子通道阻断剂NPPB可能通过降低Bax/Bcl-2比值,抑制Cyt-C的释放而拮抗DDP对肿瘤细胞增殖的抑制作用。

钠离子通道阻断剂西诺巴美治疗成人失控性局灶性癫痫发作

SK生命科学公司宣布西诺巴美(cenobamate,一种钠离子通道阻断剂)治疗成人失控性局灶性癫痫发作的安全性和疗效在Lancet Neurol杂志上发表。该药作为γ-氨基丁酸离子通道正变构调节剂,抑制电压门控钠电流,降低重复性神经元放电。研究证实,与安慰剂组比,该药明显减少癫痫发作。临床Study 017试验是多中心、双盲、随机、安慰剂对照、剂量效应研究,评价该药对1~3种抗癫痫药治疗仍不能控制的局灶性癫痫发作成人(18~70岁)患者的辅助治疗。

Kv1.3钾离子通道阻断剂抑制NLRP3炎症小体活化的研究

NLRP3炎症小体在炎症反应中发挥重要作用.为了探讨Kv1.3钾离子通道阻断剂对NLRP3炎症小体活化的抑制作用.通过体外培养THP-1细胞,佛波酯诱导其分化为巨噬细胞,LPS联合ATP刺激,试验组提前加入Kv1.3通道阻断剂ADWX-1和不同浓度的PAP-1干预,ELISA检测上清中炎性细胞因子IL-1β分泌,Western blotting检测IL-1β、caspase-1蛋白表达,免疫荧光检测ASC的表达和斑点的形成等试验进行研究.结果显示:浓度为100 pmol/L ADWX-1和不同浓度的Kv1.3通道阻断剂PAP-1(浓度分别为100 nmol/L,1μmol/L,10μmol/L)能够浓度梯度依赖的抑制THP-1细胞上清中细胞炎性因子IL-1β产生.浓度为100 pmol/L ADWX-1处理能够抑制IL-1β成熟片段p17的分泌,浓度为10μmol/L PAP-1处理能够抑制caspase-1切割片段p10的生成.THP-1细胞中LPS,ATP双刺激能够形成ASC斑点,浓度为10μmol/L PAP-1处理能够抑制ASC的表达和斑点的形成.

海南斑等蝎钾通道阻断剂Im58的克隆、表达、纯化和鉴定

为表达钾离子通道阻断剂Im58,设计了4条搭桥PCR引物,通过overlap PCR的方法扩增出蝎毒肽Im58DNA全长片段,选用表达载体pGEX-4T-1,将测序正确的克隆转化至大肠杆菌E.coli/Rosetta(DE3)中.通过检测不同诱导时间和IPTG浓度下融合蛋白的表达量,筛选出最优表达条件.表达蛋白经IPTG诱导后,融合蛋白再经GSH亲和层析柱纯化,将洗脱液经超滤浓缩脱盐、纯化后得GST-Im58融合蛋白,蛋白用小肠激酶酶切后通过RP-HPLC C18柱分离获得色谱纯的蝎毒肽.蝎毒肽通过Tricine系统的SDS-PAGE蛋白质电泳鉴定重组多肽的分子量大小和纯度,并由MALDI-TOF-MS来精确测定重组多肽的分子量.结果表明:Im58阳性克隆子证明成功构建了Im58原核表达载体,Tricine系统的SDS-PAGE蛋白质电泳和MALDI-TOF-MS鉴定Im58多肽表达纯化成功.

米贝拉地尔缓解糖尿病周围神经病理性疼痛的作用机制:阻断外周的CaV3.2 T型钙离子通道

以往研究表明，阻断STZ糖尿病大鼠外周的CaV3．2T型钙离子通道可缓解周围神经病理性疼痛（PDN）。新型的T型钙离子通道阻断剂（如TTA．P2等）可以缓解PDN，由于其通过血脑屏障，在镇痛的同时产生强烈的中枢神经系统副作用，所以并不适于临床应用。为了寻找更适用于临床的镇痛药物，

氯离子参与心肌细胞缺氧复氧损伤机制的研究

目的研究氯离子参加心肌细胞缺氧/复氧(A/R)损伤的机制。方法采用原代培养新生大鼠的心肌细胞A/R损伤模型,去除细胞外的氯离子(Cl--free),或分别给予Na+-K+-2Cl-共同转运体阻断剂bumetanide,Cl-/HCO3-离子交换系统抑制剂SITS和氯通道阻断剂9-AC,观察细胞存活率、MDA含量、LDH、SOD、GSH-Px酶活性变化及细胞内的钙含量、NF-κB活性变化。结果A/R组与对照组比,MDA含量、LDH活性、细胞内的钙含量、NF-κB活性升高,细胞存活率、SOD、GSH-Px活性降低;bumetanide及9-AC组与A/R组比,各项指标无统计学意义。Cl--free、SITS处理后较A/R组,MDA含量、LDH活性、细胞内的钙含量、NF-κB活性降低,而细胞存活率、SOD、GSH-Px明显升高。结论Cl-/HCO3-离子交换系统在心肌细胞A/R损伤中起了重要作用,Cl-参与心肌A/R损伤的机制与钙超载及NF-κB活性升高有关。