雷帕霉素在移植物抗宿主病防治中作用的研究进展

移植物抗宿主病(GVHD)降低异基因造血干细胞移植后患者的疗效和生活质量,特别是激素耐药的GVHD,探索新的防治策略至关重要。雷帕霉素通过抑制mTOR信号通路,在急、慢性GVHD的预防和治疗中均显示出一定的临床优势。另外,雷帕霉素可以调节T细胞、B细胞、树突细胞、骨髓来源的抑制细胞等细胞亚群,阐明了其有效防控GVHD的机制。本文就mTOR抑制剂雷帕霉素防治GVHD的最新研究进展作一综述,同时就如何优化使用雷帕霉素提出新的思考。

非血缘脐血移植后肠道急性移植物抗宿主病的特点分析

背景:尽管非血缘脐血移植有望成为治愈恶性血液病的重要方法,但移植后肠道急性移植物抗宿主病方面的表现及临床特点仍然需要深入研究。目的:分析非血缘脐血移植后发生肠道急性移植物抗宿主病的临床特点。方法:2016年12月至2020年12月中国科学技术大学附属第一医院血液科造血干细胞移植亚专科668例恶性血液病患者接受非血缘脐血移植治疗,其中138例发生肠道急性移植物抗宿主病,男性76例,女性62例,移植时中位年龄13(1-62)岁。所有患者采取清髓性不含抗人胸腺细胞球蛋白方案进行预处理,以及采用环孢素A联合霉酚酸酯预防移植物抗宿主病。结果与结论:①非血缘脐血移植后肠道急性移植物抗宿主病患者均出现不同程度的腹泻,粪便为黄绿色以及黄褐色水样便或者黏液便,其中53例(38.4%)患者出现血便,82例(57.9%)患者伴有皮肤受累,18例(13.0%)患者继发肠道细菌感染,90例(65.2%)患者合并巨细胞病毒血症;②进一步比较1-2级肠道急性移植物抗宿主病(70例,50.7%)与3-4级肠道急性移植物抗宿主病(68例,49.3%)患者的临床特点,发现3-4级肠道急性移植物抗宿主病患者年龄大于1-2级肠道急性移植物抗宿主病患者(P<0.001),更易合并巨细胞病毒血症(P=0.035),腹泻持续时间更长(P=0.00),住院时间也明显增加(P<0.001),而两组患者在性别、移植前疾病状态、供受者HLA匹配度、疾病诊断、合并皮肤急性移植物抗宿主病、继发肠道感染率等方面无显著差异;③结果表明:非血缘脐血移植后肠道急性移植物抗宿主病的临床特点比较复杂,严重影响患者的预后和生活质量,需要及早识别,精准治疗。

基于移植后环磷酰胺的移植物抗宿主病预防方案在地中海贫血患儿单倍体造血干细胞移植中的应用效果

目的探讨基于移植后环磷酰胺(PTCy)的移植物抗宿主病(GVHD)预防方案在地中海贫血患儿单倍体造血干细胞移植中的应用效果。方法回顾性分析28例接受单倍体造血干细胞移植的地中海贫血患儿的临床资料。所有患儿均接受白消安+环磷酰胺+氟达拉滨+抗人胸腺细胞免疫球蛋白(ATG)联合PTCy+吗替麦考酚酯+环孢素方案以预防GVHD。评估患儿的植入效果、GVHD发生情况、感染及死亡情况、总体生存率及无事件生存率。结果(1)28例患儿的移植物CD34^(+)细胞数、总有核细胞数、单个核细胞数中位值分别为11.2×10^(6)/kg、17.6×10^(8)/kg、5.1×10^(8)/kg,植入成功率为100%,粒系植入和巨核系植入的中位时间分别为14 d和24 d,植入功能不良发生率为7.1%。(2)GVHD的发生率为28.5%,其中Ⅰ~Ⅱ型、Ⅲ~Ⅳ型急性GVHD的发生率分别为7.1%、14.3%,慢性GVHD的发生率为7.1%。(3)巨细胞病毒感染、Epstein-Barr病毒感染、真菌感染的发生率分别为64.3%、10.7%、21.4%,共死亡2例(7.1%),患儿的3年总生存率和3年无事件生存率均为92.9%。结论在地中海贫血患儿行单倍体造血干细胞移植时,白消安+环磷酰胺+氟达拉滨+ATG联合PTCy+吗替麦考酚酯+环孢素方案是一个安全性较高,能有效降低移植后GVHD发生率且不影响植入效果的选择。但移植后感染等并发症依然是临床上面临的严峻问题,需要继续探索更为优化的方案。

免疫监控指导治疗脐血移植后急性移植物抗宿主病一例并文献复习

目的探讨以皮疹为主要表现的急性移植物抗宿主病(aGVHD)在免疫监控指导下的精准诊疗效果。方法回顾1例因高危急性髓系白血病接受非血缘脐血移植、其后出现顽固性皮疹的患儿的临床资料及诊治过程,以“造血干细胞移植”“免疫重建”和“急性移植物抗宿主病”的中英文为检索词,对以下数据库的相关论文进行检索:PubMed、Web of Science、CNKI、万方数据知识服务平台,收集检索到的病例资料并进行分析。结果该例1岁9月龄女性患儿成功获得造血重建,移植后22 d患儿头部、后颈部出现密集红色丘疹(面积约19%)、瘙痒明显,口服他克莫司、外用激素类药物后皮疹无好转(面积>90%),此时监测CD3^(+)细胞、CD8^(+)细胞、CD3^(+)CD69^(+)细胞、CD3^(+)HLADR^(+)细胞比例明显升高,调节性T细胞(Treg)比例下降。免疫指标支持T淋巴细胞活化,考虑Ⅱ度aGVHD(皮肤3级),遂予加强免疫抑制治疗方案。期间患儿皮疹有消退,但仍反复,并伴皮肤明显脱屑,复查CD3^(+)细胞、CD8^(+)细胞、CD3^(+)HLA-DR^(+)细胞比例仍偏高,遂再次调整治疗方案、加强抗排斥,患儿皮肤aGVHD好转。定期监测原发病完全缓解、植入比例100%、免疫重建稳定,随访至移植后32个月,患儿无病存活。检索到相关文献9篇,均论证了早期CD3^(+)细胞、CD8^(+)细胞、活化T淋巴细胞比例升高以及Treg下调与aGVHD发生相关。结论对异基因造血干细胞移植术后患者的免疫状态进行动态监测,有利于评估其免疫重建情况及疾病状态(如aGVHD),有助于制定合理的免疫抑制治疗方案,使患者获得良好预后。

肺移植治疗造血干细胞移植后肺部慢性移植物抗宿主病的临床分析

目的探讨肺移植治疗造血干细胞移植(HSCT)后肺部慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的疗效。方法回顾性分析因肺部cGVHD接受肺移植治疗的12例患者的临床资料。分析患者的术前临床表现及累及器官,对比肺移植前后肺功能,分析患者肺移植术后生存情况。结果11例患者因原发血液系统恶性疾病行HSCT,其中白血病9例、骨髓增生异常综合征1例、淋巴瘤1例。1例因系统性红斑狼疮行HSCT。12例c GVHD患者中,8例同时累及皮肤,5例同时累及口腔,4例同时累及胃肠道,3例同时累及肝脏。12例患者肺移植术前均存在严重肺部cGVHD导致的呼吸衰竭,其中表现为Ⅱ型呼吸衰竭9例;表现为Ⅰ型呼吸衰竭3例。肺移植手术方式包括右肺移植2例、左肺移植2例、双肺移植8例。从接受HSCT到接受肺移植的间隔时间为75(19~187)个月。截至投稿日,随访时间为18(7~74)个月,其中10例患者存活,1例于术后22个月死于重症肝炎,另外1例于术后6个月死于消化道大出血,存活患者均未发现原发病复发。结论肺移植是治疗HSCT后肺部cGVHD的一种有效手段,可延长患者生存时间并提高生活质量。

肠道移植物抗宿主病中医辨识与实践

[目的]总结钦丹萍教授运用中医药治疗肠道移植物抗宿主病的经验。[方法]通过跟师临证,收集、整理医案,从疾病认识、证候变迁、临证化裁方面总结钦丹萍教授临床治疗肠道移植物抗宿主病的学术特色,并附医案加以佐证。[结果]钦丹萍教授认为,接受移植的患者机体为本体,移植的异基因造血干细胞为客体,肠道移植物抗宿主病以脾虚为本,移植后客体入里化生湿、热、寒、瘀、毒而为标,正邪相争,作用于肠道而为病,病机为本虚标实。治疗方面强调标本兼治,针对本虚,以健脾益气为基本原则;针对标实,重在化解湿热寒瘀毒,以使正邪相容而疾病得安。所举医案分别为胃肠急性移植物抗宿主病和肠道慢性移植物抗宿主病,分别治以健脾清化、和中止泻与平调寒热、健脾止泻,收效甚佳。[结论]钦丹萍教授以本体客体相容为目标,以“扶正化邪”为核心治疗肠道移植物抗宿主病,在改善患者临床症状及缓解肠道黏膜炎症方面疗效显著,值得进一步探索学习。

移植物抗宿主病患者营养不良发生的相关因素分析及针对护理策略

目的 探究移植物抗宿主病(GVHD)患者发生营养不良的影响因素,为血液科护理干预策略的制订提供依据。方法 选取2018年9月至2023年2月江苏省淮安市第二人民医院血液科接收的128例GVHD患者作为观察对象,根据营养状态评估标准将其分为正常组(90例)和营养不良组(38例)。使用一般资料调查问卷、主观整体评估定量表、饮食健康知识问卷、心理评估量表等调查工具,对其进行单因素分析、logistic多因素分析。结果 两组饮食健康教育、口腔溃疡、心理状态比较,差异有统计学意义(P<0.05)。logistic回归分析结果显示,口腔溃疡、饮食健康教育、心理状态为GVHD患者发生营养不良的影响因素(OR=2.487、2.378、3.281,P<0.05)。结论 影响GVHD发生营养不良的因素颇多,血液科护理人员需加强口腔清洁干预,树立正确健康饮食知识观念,缓解不良心理情绪等干预,预防营养不良风险发生。

黄芩汤调控肠道菌群治疗小鼠肠道急性移植物抗宿主病的机制

背景:肠道急性移植物抗宿主病是异基因造血干细胞移植后最凶险的并发症之一,具有较高的致死率,如何通过应用中药改善肠道炎症、调节自噬以治疗肠道急性移植物抗宿主病是当下值得研究的问题。目的:探讨黄芩汤调控肠道菌群治疗肠道急性移植物抗宿主病的机制。方法:CB6F1小鼠经总剂量8 Gy的60Co X射线照射后通过尾静脉输入Balb/c H-2d小鼠的单个核细胞悬液(骨髓+脾)制备急性移植物抗宿主病模型,随机分为模型组及黄芩汤高、中、低剂量组。造模后分别给予不同剂量黄芩汤或等体积生理盐水连续灌胃14 d,进行临床急性移植物抗宿主病评分并记录生存时间,取小肠组织做苏木精-伊红染色行小肠黏膜病理分级评分。使用16S rDNA测序检测各组小鼠肠道菌群,行免疫荧光、免疫组化染色、PCR等检测自噬相关标志物的表达。结果与结论:(1)与模型组相比,黄芩汤中、高剂量组小鼠存活时间显著延长(P<0.01),临床急性移植物抗宿主病评分显著降低(P<0.01),小肠黏膜病理分级评分显著降低(P<0.01),小肠组织炎症因子肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β、白细胞介素6水平显著下降(P<0.01),小鼠小肠黏膜上皮结构完整性部分恢复;(2)肠道菌群研究发现,与模型组相比,黄芩汤中剂量组促炎菌株肠球菌显著减少(P<0.05),而有益菌如梭状芽孢杆菌及促自噬的红球菌显著增多(P<0.05);(3)与模型组相比,黄芩汤中剂量组的自噬标志物显著升高(P<0.05);透射电镜下,黄芩汤中剂量组自噬泡数量显著增多;(4)结果表明:黄芩汤显著降低条件性致病菌丰度和小肠组织炎症因子水平,并提高有益菌相对丰度,同时促进小肠黏膜自噬的表达,从而明显改善急性移植物抗宿主病小鼠肠道症状。

造血干细胞移植患者术后淋巴细胞亚群水平在移植物抗宿主病中的临床意义

目的 动态监测血液病患者行异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)术后30、60、90 d淋巴细胞亚群水平。探讨淋巴细胞亚群水平变化与移植后急性移植物抗宿主病(a GVHD)的相关性,以及监测淋巴细胞亚群的临床意义。方法 选取2019年1月—2021年12月解放军总医院第一医学中心allo-HSCT术后患者33例,根据是否发生a GVHD分为a GVHD组(19例)和非a GVHD组(14例)。采用流式细胞术检测患者移植后30、60、90 d淋巴细胞亚群(CD3^(+)、CD4^(+)、CD8^(+)、CD19^(+)、CD16^(+)CD56^(+))和调节性T细胞(CD4^(+)CD25^(+)FOXP3^(+))水平,分析淋巴细胞亚群的动态变化特征。比较2组淋巴细胞亚群差异。结果 移植后第30天,患者自然杀伤(NK)细胞相对计数达到较高水平,60 d后逐渐降至正常水平。B细胞长期处于较低水平。T细胞在移植后第30天时处于较低水平,60 d后恢复至正常水平;CD8^(+)在各监测时间点均高于CD4^(+)。淋巴细胞亚群相对计数中,各监测时间点NK细胞、总T细胞、CD8^(+)、CD8^(+)CD28^(+)、CD8^(+)CD28~-差异均具有统计学意义(P<0.05);绝对计数中,各监测时间点仅CD3^(+)、CD4^(+)、CD8^(+)差异具有统计学意义(P<0.05),NK细胞、B细胞亚群差异无统计学意义(P>0.05)。此外,a GVHD组和非a GVHD组移植后第30天的调节性T细胞和第60天的CD4^(+)差异有统计学意义(P<0.05),其他淋巴亚群差异无统计学意义(P>0.05)。结论 定期检测造血干细胞移植(HSCT)患者淋巴细胞亚群对监测其免疫重建过程有重要意义。术后监测调节性T细胞有助于临床及时发现a GVHD,提高患者生存率。

JAK抑制剂用于防治移植物抗宿主病的进展

近年来全球范围内进行的异基因造血细胞移植数量不断增加,尽管过去几十年预处理、移植物抗宿主病(GVHD)预防等方面的进步提高了造血干细胞移植的安全性,移植物抗宿主病仍然是造血干细胞移植的主要并发症。皮质类固醇是GVHD的标准一线治疗,然而,患者常常对类固醇耐药或依赖,需要新的二线治疗方案来改善治疗结果。JAK抑制剂是口服活性的Janus激酶小分子抑制剂,广泛参与免疫反应、炎症过程、细胞增殖和分化,具有独特的抗GVHD作用,甚至还可保留移植物抗白血病效应(GVL)效应,减少类固醇依赖性并延长生存期,提高患者的治疗效果和生活质量,越来越多的应用于GVHD患者,本文将就JAK抑制剂在移植物抗宿主病中的应用策略及问题展开讨论。

眼移植物抗宿主病的临床诊疗新进展

随着移植技术逐年发展,异基因造血干细胞移植患者的生存期延长,长期并发症成为影响患者预后及生活质量的主要原因。眼移植物抗宿主病是异基因造血干细胞移植术后最常见的眼部并发症,发生率可高达50%以上。根据发病时间可分为急性及慢性眼移植物抗宿主病,临床上最常以慢性炎症及眼表组织纤维化为特点,主要表现为干眼和不同程度的角结膜炎,治疗较为棘手,可不同程度影响患者视觉质量及生活质量,严重可致盲。近年来眼移植物抗宿主病越来越受到国内外学者重视,其发病机制、临床特点、诊断及治疗相关研究逐渐深入,文章针对眼移植物抗宿主病的临床诊疗新进展进行综述。总体而言,眼移植物抗宿主病早期识别仍较为困难,早期诊断策略有待进一步探索。目前治疗对眼移植物抗宿主病的效果较为有限,或缺乏充足的循证医学证据,临床上缺乏针对不同严重程度及疾病活动度的分级诊疗策略,未来有待进一步探索新的治疗靶点及疾病活动监测指标,将有助于改善患者长期预后及生活质量。

造血干细胞移植术后患儿发生Ⅳ度皮肤移植物抗宿主病3例的护理

总结3例造血干细胞移植术后患儿发生Ⅳ度皮肤移植物抗宿主病(GVHD)的护理经验。其护理要点包括:医护团队建立护理计划,提供全程管理;注重环境管理,做好保护性隔离;做好皮肤创面的护理、中心静脉导管的固定,提供营养支持和心理护理。经过有效的治疗和精心护理,患儿皮损部位基本愈合。

眼部移植物抗宿主病患者的角结膜特征

目的探讨眼部移植物抗宿主病患者角结膜特征。方法选取2022年10月至2023年8月期间,就诊安徽医科大学第一附属医院血液科,合并眼部移植物抗宿主病患者28例,分析其不同眼表不同区域角膜荧光素钠染色以及结膜充血分数。结果眼部移植物抗宿主病患者其鼻下象限角膜染色分数显著高于颞下象限[2.000(1.0,2.0)vs 1.000(1.0,1.0),Z=-2.132,P=0.033]及鼻上象限[2.000(1.0,2.0)vs 0.000(0.0,1.0),Z=-3.650,P<0.001],颞下象限角膜染色分数显著高于颞上象限[1.000(1.0,1.0)vs 1.000(0.0,1.0),Z=-1.995,P=0.045],颞侧结膜充血分数高于颞侧近角膜部[0.600(0.4,1.0)vs 0.250(0.2,0.6),Z=-3.967,P<0.001],鼻侧结膜充血分数高于鼻侧近角膜部[0.850(0.4,1.4)vs 0.400(0.2,0.7),Z=-2.827,P=0.005],鼻侧结膜充血分数高于颞侧[0.850(0.4,1.4)vs 0.600(0.4,1.0),Z=-0.699,P=0.485]。结论下方角膜染色分数较上方更显著,鼻下方角膜荧光素钠染色较颞下方更显著,球结膜充血程度较近角膜缘处结膜更显著,鼻侧结膜充血程度较颞侧更显著。

基于间充质干细胞的小鼠急性移植物抗宿主病骨髓微环境损伤体外细胞模型的建立与评价策略研究

目的:建立小鼠急性移植物抗宿主病(aGVHD)骨髓微环境损伤的体外细胞模型并进行评价。方法:以6-8周龄雌性C57BL/6N小鼠作为骨髓和淋巴细胞的供体,6-8周龄雌性BALB/c小鼠作为aGVHD模型的受鼠。受鼠接受致死剂量(8.0 Gy,72.76 cGy/min)γ射线全身照射后6-8 h内,尾静脉输注供鼠来源骨髓细胞(1×10^(7)/只),建立骨髓移植(BMT)组小鼠模型(n=20);尾静脉输注供鼠来源骨髓细胞(1×10^(7)/只)及脾脏淋巴细胞(2×10^(6)/只),建立小鼠aGVHD模型(n=20)。造模后d 7麻醉小鼠,摘取眼球取血,静置离心后吸取血清。分离小鼠间充质干细胞(MSC),分别用添加了2%、5%和10%的BMT组血清和相同浓度的aGVHD组血清的培养基进行培养。通过成纤维细胞集落形成实验(CFU-F)评价两组血清对MSC集落形成能力的影响;通过CD29和CD105免疫荧光染色评价两组MSC表面分子表达的差异;通过实时荧光定量PCR(RT-qPCR)检测MSC自我更新相关基因Oct-4、Sox-2和Nanog的表达情况。结果:成功建立起可以模拟小鼠aGVHD骨髓微环境损伤的体外细胞模型。CFU-F实验表明,在培养后d 7,与BMT组相比,aGVHD血清浓度为2%和5%时,MSC集落形成能力显著降低(P<0.05);在培养后d 14,与BMT组相比,不同aGVHD血清浓度组MSC集落形成能力均显著降低(P<0.05)。免疫荧光染色实验表明,MSC表面分子CD29^(+)和CD105^(+)细胞百分比在不同aGVHD血清浓度组较BMT组均降低,在aGVHD血清浓度为10%时差异最为显著(P<0.001,P<0.01)。RT-qPCR检测结果显示,aGVHD血清浓度组MSC自我更新相关基因Oct-4、Sox-2和Nanog表达下降,在aGVHD血清浓度为10%时差异最为显著(P<0.01,P<0.001,P<0.001)。结论:不同浓度的小鼠aGVHD血清和小鼠MSC共同培养,发现添加不同浓度的小鼠aGVHD血清MSC的自我更新能力受损程度不同,为开展aGVHD骨髓微环境损伤领域研究提供了新的工具。

低剂量ATG联合低剂量PTCY预防单倍型相合移植患者移植物抗宿主病的回顾性分析

目的 回顾性分析低剂量抗胸腺细胞球蛋白(antithymocyte globulin, ATG)联合低剂量移植后环磷酰胺(post transplantation cyclophosphamide, PTCY)预防单倍型相合移植患者移植物抗宿主病(graft versus host disease, GVHD)的疗效及安全性。方法 收集2022年1月至2023年2月在中国人民解放军联勤保障部队第九二○医院血液科行单倍型相合移植的90例患者资料,按照研究对象接受不同的GVHD预防方案分为研究组和对照组,研究组为低剂量ATG联合低剂量PTCY组,总共47例;对照组为标准剂量PTCY组,总共43例。对两组患者的植入情况、GVHD的发生情况、生存情况等指标进行分析。结果 (1)两组患者均成功植入,研究组中性粒细胞植入的中位时间显著短于对照组(11 vs 17 d,P<0.05)、血小板植入的中位时间显著短于对照组(12 vs 20 d,P<0.05)。研究组Ⅱ~Ⅳ度aGVHD发生率显著低于对照组(12.8%vs 34.9%,P<0.05)、Ⅲ~Ⅳ度aGVHD发生率显著低于对照组(6.4%vs 20.9%,P<0.05)、非复发死亡率显著低于对照组(6.4%vs 20.9%,P<0.05)、出血性膀胱炎的发生率显著低于对照组(12.8%vs 34.9%,P<0.05)。(2)截至研究结束,两组轻度cGVHD的发生率、中重度cGVHD的发生率、复发率、EB病毒及巨细胞病毒再激活率、总生存率、无进展生存率差异均无统计学意义。结论 对于单倍型相合移植而言,低剂量ATG联合低剂量PTCY方案具有较低的GVHD发生率、非复发死亡率、出血性膀胱炎发生率及植入较快的优势。

慢性移植物抗宿主病的发病机制和治疗前景

慢性移植物抗宿主病是异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后影响患者长期生存及生活质量的主要并发症之一,发生率可达30%-70%。与急性移植物抗宿主病不同,慢性移植物抗宿主病除了由供体异常激活的T细胞和具有供体淋巴细胞浸润和宿主靶器官损害特征的细胞因子风暴外还涉及许多的免疫细胞和细胞因子。近期研究围绕相关免疫细胞和细胞因子为靶点也取得了一定进展。本文将从经典固有免疫和适应性免疫角度论述慢性移植物抗宿主病的发病机制及治疗前景。

异基因造血干细胞移植后患者口腔及肠道菌群与早期胃肠道急性移植物抗宿主病的关系

目的 初步探讨异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT)患者肠道菌群及口腔菌群的变化与早期胃肠道急性移植物抗宿主病(acute graft versus host disease, aGVHD)之间的关联,寻找可能有效的生物学标志物。方法 选取2021年9月至2023年6月在四川省人民医院血液内科接受allo-HSCT后1个月内发生胃肠道aGVHD的10例急性白血病患者,收集其aGVHD前后粪便样本与唾液样本,采用16S rRNA测序分析方法,研究早期胃肠道aGVHD发生前后肠道菌群、口腔菌群的差异性改变。结果 (1)肠道菌群中拟杆菌属减少、肠球菌属及肠杆菌科增加与早期上消化道aGVHD发生呈正相关(P<0.05),而口腔菌群整体微生物多样性无显著差异(P>0.05)。(2)胃肠道aGVHD前后肠道菌群LEfSe分析发现克雷伯杆菌属、肠球菌属增加,大肠埃希菌减少;口腔菌群LEfSe分析发现存在差异显著10个微生物标志物,其中γ-变形菌纲的差异较为显著。(3)肠道菌群β多样性差异显著(P=0.03),而口腔菌群α、β多样性无显著差异。结论 Allo-HSCT患者发生早期胃肠道aGVHD前后肠道菌群存在显著差异,可能与口腔菌群变化有关。

眼部慢性移植物抗宿主病的病理及发病机制研究进展

异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是许多血液系统恶性肿瘤和严重免疫缺陷的一种治疗方法,而慢性移植物抗宿主病(cGVHD)是移植后主要并发症之一,严重影响了患者的生活质量。cGVHD可攻击眼部的所有靶组织,比较多见的是泪腺、眼睑、结膜、角膜、角膜缘和睑板腺等,其病理生理过程为炎症反应和纤维化。尽管现在许多国内外的研究者逐步开始了对该病深入的探索并获得了很多的新发现,但其病理、发病机制仍未完全清楚,并且目前无统一、有效的治疗方法。临床上对于该病的治疗通常是在已出现症状的时候,此时靶组织很可能发生了不可逆、永久性的损害,从而造成迁延难治的局面。因此文章主要对近年来眼部cGVHD的病理及发病机制的研究进展进行阐述,以期对该病的治疗方案提供新的指导。

CD8^(+)CD28^(-)T细胞对单倍型造血干细胞移植后急性移植物抗宿主病的影响

目的:探讨CD8^(+)CD28^(-)T细胞对单倍型造血干细胞移植(haplo-HSCT)后急性移植物抗宿主病(aGVHD)的影响。方法:回顾性分析60例行haplo-HSCT的血液病患者移植后CD8^(+)CD28^(-)T细胞绝对计数与aGVHD的关系,并比较不同CD8^(+)CD28^(-)T细胞绝对计数组间慢性移植物抗宿主病(cGVHD)、感染及预后的差异。结果:60例行haplo-HSCT患者中有40例发生aGVHD,发生率为66.67%,中位发生时间为32.5(20-100)天。Haplo-HSCT后30天,aGVHD组CD8^(+)CD28^(-)T细胞绝对计数显著低于无aGVHD组(P=0.03)。ROC曲线表明移植后30天CD8^(+)CD28^(-)T细胞绝对计数在一定程度上可预测aGVHD的易感性。移植后30天低细胞计数组(CD8^(+)CD28^(-)T细胞绝对计数<0.06/μl)患者的aGVHD发生率显著高于高细胞计数组(CD8^(+)CD28^(-)T细胞绝对计数≥0.06/μl,P=0.011)。多因素Cox回归分析进一步验证了移植后30天CD8^(+)CD28^(-)T细胞绝对计数是aGVHD发生的独立风险因素,低细胞计数组aGVHD的发生风险是高细胞计数组的2.222倍(P=0.015)。不同CD8^(+)CD28^(-)T细胞绝对计数组间cGVHD、真菌感染、EB病毒感染、巨细胞病毒感染的发生无统计学差异。不同CD8^(+)CD28^(-)T细胞绝对计数组的总生存率、非复发相关死亡率、复发率没有显示出明显的统计学差异。结论:行haplo-HSCT后30天CD8^(+)CD28^(-)T细胞延迟重建的患者更易发生aGVHD,并且CD8^(+)CD28^(-)T细胞绝对计数在一定程度上可预测其易感性。单倍型造血干细胞移植后CD8^(+)CD28^(-)T细胞绝对计数与cGVHD、真菌感染、EB病毒感染、巨细胞病毒感染无关,且与移植后的生存预后无显著相关。

血液病患儿造血干细胞移植后细胞免疫重建规律及其与移植物抗宿主病发生的相关性

目的探讨儿童造血干细胞移植(HSCT)后12个月内细胞免疫重建规律及其与移植物抗宿主病(GVHD)发生的相关性。方法收集26例行HSCT的血液病患儿一般临床资料(性别、移植年龄、诊断、移植方案、感染及GVHD预防方案、CD34^(+)细胞及单个核细胞细胞输注量),随访6~12月,抽取患儿HSCT后第1、3、6、9及12月外周血,采用六色直接免疫荧光法检测外周血中淋巴细胞亚群CD3^(+)T细胞、CD4^(+)T细胞、CD8^(+)T细胞、CD4/CD8、CD19^(+)B细胞、自然杀伤(NK)细胞水平,采用单因素及多因素分析HSCT后各免疫细胞水平与GVHD发生的相关性。结果除CD4^(+)T细胞、CD4/CD8比值外,其余淋巴细胞均达免疫重建,其中CD8^(+)T细胞重建最快,1~3月达正常水平;26例患儿中急性GVHD 8例(30.8%),慢性GVHD 23例(88.4%);单因素分析显示,患儿HSCT后第1、6、9个月CD3^(+)T细胞水平,第1及6月CD4^(+)T细胞水平,第1及9月CD8^(+)T细胞水平与慢性GVHD的发生率有相关性(P<0.05);多因素分析显示,患儿HSCT后6个月CD4^(+)T细胞水平与慢性GVHD发生率呈负相关(P<0.05)。结论HSCT后细胞免疫重建速度由快到慢依次为CD8^(+)T细胞、NK细胞、CD19^(+)B细胞、CD3^(+)T细胞及CD4^(+)T细胞,12月时CD4/CD8比值倒置但已趋近于正常值下限;CD4^(+)T细胞的重建延迟与慢性GVHD的发生密切相关。