不成熟CD8α^+ DC经同种白血病抗原冲击后移植物抗白血病效应的体外研究

目的:观察不成熟CD8α+树突状细胞(DC)体外经同种异基因白血病细胞全抗原冲击后的移植物抗白血病(GVL)效应。方法:C57BL/6(H-2b)小鼠的骨髓细胞以GM-CSF+IL-4+SCF+Flt3L体外诱导不成熟CD8α+DC,第3 d加入0 mg/L、2.5 mg/L、5 mg/L、10 mg/L和20 mg/L BALB/c(H-2d)小鼠来源的同种异基因EL9611红白血病细胞抗原冲击,冲击后DC与同系(H-2b)T细胞按DC/T 1∶1、2∶1、4∶1比例共培养,MTT法观察T细胞增殖情况,ELISA法检测上清中IFN-γ和IL-10的含量,LDH释放法检测T细胞对EL9611细胞的杀伤活性。以成熟DC为对照,观察同种异基因不成熟CD8α+DC体外对EL9611白血病细胞的GVL效应。结果:同种红白血病全抗原冲击后不成熟CD8α+DC可有效刺激同系T细胞增殖,作用随DC/T比例增加而增加,增殖效应在小剂量抗原(≤5 mg/L)冲击时更明显(P<0.05);Ag冲击后不成熟CD8α+DC刺激T细胞分泌IFN-γ和IL-10明显增高(P<0.05),IL-10的分泌与不成熟CD8α+DC发挥GVL效应存在一定的负相关关系,Ag冲击浓度较低而IL-10分泌少时,T细胞增殖活性较强。杀伤实验结果显示,白血病特异性T细胞对EL9611靶细胞的杀伤活性随抗原冲击浓度的增加而升高,浓度为2.5 mg/L时,杀伤率即可达90%,非特异性杀伤实验显示白血病特异性T细胞对同种异基因正常脾细胞的杀伤活性低于对照组(P<0.05),表明杀伤作用为抗原特异性杀伤,对正常细胞无明显杀伤。结论:经同种异基因白血病抗原冲击后不成熟CD8α+DC体外能刺激同系T细胞产生一定的GVL效应。

移植物抗宿主病和移植物抗白血病的调控机制

通过深入认识移植物抗宿主病及移植物抗白血病效应中的病理生理,尤其是免疫细胞及相关细胞因子在其中的作用,找到减轻移植物抗宿主病,保留或增强移植物抗白血病效应的多种途径。移植物抗宿主病和移植物抗白血病效应的病理生理机制中,有着众多的细胞因子参与其间,不同的细胞因子对两者有着不同的影响,免疫细胞对两者也发挥重要的调控作用,通过研究发现某些细胞因子、特定的免疫细胞可发挥减轻移植物抗宿主病的同时可以保留或增强移植物抗白血病效应,实现移植物抗宿主病和移植物抗白血病效应的分离。深入了解细胞因子和免疫细胞在移植物抗宿主病及移植物抗白血病中的机制,可以多途径减轻移植物抗宿主病同时保留或增强移植物抗白血病效应。

次要组织相容性抗原诱导移植物抗白血病效应的研究进展

次要组织相容性抗原(mHags)在移植物抗宿主病(GVHD)和移植物抗白血病(GVL)效应中起重要作用。造血细胞起源细胞局限性mHags只在白血病细胞及造血细胞表面表达,可诱导特异性T细胞产生,杀伤白血病细胞,对非造血细胞无细胞毒作用,成为诱导GVL效应、实现GVHD和GVL分离的理想靶抗原。本文对近年来以mHags为靶抗原诱导GVL效应治疗恶性血液病的研究进展作一综述,并探讨其用于临床造血细胞移植后白血病复发过继性免疫治疗的可能性。

CD4^+CD25^+调节性T细胞及其与移植物抗宿主病和移植物抗白血病的关系

CD4+CD25+调节性T细胞(Treg细胞)是CD4+T细胞的一个亚群,在维持机体自身免疫耐受,诱导移植耐受等方面发挥重要作用。移植物抗宿主病(GVHD)是异基因造血干细胞移植最严重的并发症之一。在动物骨髓移植模型中证实Treg细胞可以促进移植物植入,减少GVHD的发生率和严重度,但并没有消除移植物抗白血病(GVL)的作用。在人体有关Treg细胞对GVHD的影响因研究者分析Treg细胞采用的表型不同,其结论存在不一致性。本文就新近Treg细胞生物学特性,Treg细胞与GVHD和GVL的关系的研究进展进行综述。

异基因造血干细胞移植中自然杀伤细胞免疫球蛋白样受体与移植物抗白血病效应

异基因造血干细胞移植后,异源反应性自然杀伤细胞(NK细胞)能介导有效的抗白血病作用(GVL),降低复发率。目前认为NK细胞免疫球蛋白样受体(KIRS)特异性识别主要组织相容性复合物(MHC或HLA)Ⅰ类分子,靶细胞不表达NK细胞抑制型KIR的HLA配体时即被杀伤。现就KIR的结构、功能、基因表达及KIR与配体的关系,GVL效应的产生及其应用前景作一综述。

移植物抗白血病

本文从移植物抗白血病(GVL)与移植物抗宿主病(GVHD)、GVL与T细胞、GVL与CD^(4+)、CD^(8+)T细胞亚群、GVL与IL-2以及GVL与移植后免疫抑制治疗等的关系方面,对GVL的作用机制和影响因素进行了综述。

移植物抗白血病效应及其诱导机制的研究进展

异基因造血干细胞移植(allo-SCT)是治愈恶性血液病的最有效方法。其预处理的目的是尽可能杀灭宿主体内恶性细胞株以最大限度地减轻肿瘤负荷,但不能达到制止复发以求根治的目的。近期研究表明,allo-SCT中植入供者的T淋巴细胞发挥的移植物抗白血病效应(GVL)可以有效地预防和治疗原发肿瘤复发,可能为根治白血病的重要机制。本文就近年该方面的研究进展进行综述。

移植物抗宿主病和移植物抗白血病效应的发生机制及分离策略的研究进展

异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT）为恶性疾病提供了一种全新的治疗策略并广泛应用于恶性疾病的治疗。通过移植治疗,其移植物抗白血病（graft-versus-leukemia,GVL）效应对恶性疾病的治疗及防止移植后疾病复发发挥着关键作用,

移植物抗宿主病与移植物抗白血病效应研究新进展

异基因骨髓移植是治疗多种血液系统恶性肿瘤的有效方法,治疗效果主要归功于移植物抗白血病效应(graft-versus-leukemia,GVL),它可以清除残存肿瘤细胞,提高生存率。然而,GVL与骨髓移植的一大并发症——移植物抗宿主病(graft-versus-host disease,GVHD)紧密相连。现代科学研究揭示了急性GVHD的病理过程,在此过程中有一些机制发挥着抗肿瘤作用。曾经的观念认为,GVHD和GVL是相互关联、密不可分的,但最近的研究显示,虽然尚不能采取某种方式将这两者截然分开,但合理利用一些免疫细胞、细胞因子、信号通路、组织抗原,可以达到既降低GVHD又保留GVL的目的。

移植物抗宿主病和移植物抗白血病效应的分离策略

异基因造血干细胞移植(allo-SCT)是治愈血液系统恶性肿瘤最有效的方法,而且这种治愈效果与移植物抗白血病效应(GVL)有关。当今用于预防移植物抗宿主病(GVHD)的免疫抑制治疗是没有选择性的,会削弱GVL效应。如何在预防GVHD的同时最大限度保留GVL效应是当今移植领域的研究热点。本文主要介绍该领域的新进展。

异基因造血干细胞移植后移植物抗白血病效应与移植物抗宿主病分离方法的研究现状

背景:异基因造血干细胞移植的本质是免疫细胞的移植,其治疗作用主要依靠移植物抗白血病效应,但其伴随的移植物抗宿主病增加了患者的死亡率,影响疗效。目前研究者提出了多种减轻移植物抗宿主病同时增强移植物抗白血病效应的方法,但各有优缺点及争议点,故对两者之间的关系及分离方法尚需进一步深入的研究。目的:综述异基因造血干细胞移植后减轻移植物抗宿主病而加强或不降低移植物抗白血病效应的研究现状。方法:由第一作者检索万方、CNKI、Pub Med数据库,检索时间为2000至2016年,英文检索词为"hematopoietic stem cell transplantation,graft versus leukemia,graft-versus-host disease,donor lymphocyte infusion,regulatory T cell,natural killer cell,mesenchymal stem cell",查阅近年增强移植物抗白血病效应及减低移植物抗宿主病的相关文献。结果与结论:最终纳入42篇文献。目前有关移植物抗白血病效应和移植物抗宿主病的关系及各自的发生机制仍不十分明确,有关两者分离方法虽多,但各有优缺点及争议点,尚未有统一的最优方案,需要进一步研究。

移植物抗白血病效应的几个影响因素

移植物抗白血病效应(GVL)是异基因造血干细胞移植治疗白血病、控制残留病变的主要机制,蕴涵复杂的免疫学机制。由于供者免疫细胞回输受体后处于其复杂的免疫环境中,其诱发的GVL效应必然受到多种供受者因素影响,因此有必要对这些影响因素加以认识,以利于在今后的临床实践中有效地利用GVL效应、控制残留白血病微小残留病变(MRD)、降低移植后复发率,以提高移植疗效。为此,本文就影响GVL的几个因素诸如嵌合状态、自身细胞毒T细胞及免疫细胞的体内动力学及细胞因子等作一综述。

非血缘脐血移植治疗恶性血液病发生移植物抗宿主病与移植物抗白血病效应分离的机制

背景:国内外多项临床研究均表明非血缘脐血移植相对于外周血干细胞或骨髓移植,不仅具有较低的移植物抗宿主病发生率,并且疾病复发率也明显降低,具有较强的移植物抗白血病效应,是临床上分离移植物抗宿主病和移植物抗白血病效应的模型之一。非血缘脐血移植后免疫细胞如何分化,为何具有较强的移植物抗白血病效应,目前机制尚不清楚。目的:回顾性分析非血缘脐血移植患者长期临床随访资料,并探讨非血缘脐血移植后优势细胞亚群及分化、相关活化与抑制分子的表达情况,进一步探讨非血缘脐血移植后移植物抗宿主病与移植物抗白血病效应分离的机制。方法:2012-07-01/2017-06-31在中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)接受造血干细胞移植治疗的成人恶性血液病患者154例,其中非血缘脐血移植93例,同胞外周血干细胞移植61例。通过收取非血缘脐血移植和外周血干细胞移植患者的骨髓标本,重点对非血缘脐血移植患者T细胞相关免疫特征进行研究,探讨非血缘脐血移植临床移植物抗宿主病与移植物抗白血病效应的分离现象。结果与结论:①经过中位61个月(42-99个月)的长期随访,非血缘脐血移植组5年慢性移植物抗宿主病发生率、5年移植后疾病复发率明显低于同胞外周血干细胞移植组(P=0.003);整合Ⅲ-Ⅳ度移植物抗宿主病、广泛性慢性移植物抗宿主病以及疾病复发、5年无移植物抗宿主病及无疾病复发生存,非血缘脐血移植组明显高于外周血干细胞移植组(P=0.038)。②非血缘脐血移植组CD3^(+)T细胞明显高于外周血干细胞移植组(P=0.04)。非血缘脐血移植组CD3^(+)CD4^(+)T细胞亚群比例低于外周血干细胞移植组;非血缘脐血移植组CD3^(+)CD8^(+)细胞亚群比例高于外周血干细胞移植组;非血缘脐血移植组CD4^(+)CD80^(+)T细胞低于外周血干细胞移植组(P=0.089),且非血缘脐血移植组CD4^(+)PD-1^(+)T细胞高于外周血干细胞移植组。非血缘脐血移植组CD8^(+)CD80^(+)T细胞高于外周血干细胞移植组。③结果表明,非血缘脐血移植患者具有较低的慢性移植物抗宿主病发生率和疾病复发率,呈现移植物抗宿主病与移植物抗白血病效应分离现象。免疫功能检测表明非血缘脐血移植组T细胞比例相对较高并且以CD8^(+)T细胞为主,可能是非血缘脐血移植产生较强移植物抗白血病效应的机制之一。

白细胞介素2增强混合骨髓移植后移植物抗白血病效应的实验研究

我们以前的实验与临床研究证实,混合一定比例的HLA(H-2)半相合骨髓细胞的混合骨髓移植(MBMT),可避免或减轻GVHD的发生并显示出移植物抗白血病(GVL)效应。本研究探讨在MBMT后短期应用白细胞介素2(IL-2)以增强GVL的效应,旨在进一步提高临床MBMT的疗效。