急性抗体介导排斥反应中能量代谢失衡致移植物损伤机制的研究进展

急性抗体介导排斥反应(AMR)是一种未被充分认识的同种异体移植排斥反应,是导致移植物功能损伤的重要原因。但目前AMR早期诊断和临床管理仍面临较多困难。在器官移植过程中,机体和移植物可能会出现不同程度能量代谢失衡,从而引起细胞、组织或器官的代谢特征改变,继而影响其正常的结构和功能。AMR发生后,免疫细胞能量代谢失衡可导致免疫功能紊乱,进而引起移植物损伤;当长时间经历低氧环境后,移植物出现能量代谢失衡,移植物细胞将暴露新的抗原表位,继而被免疫系统识别并清除,诱发或加重移植后排斥反应,从而对移植物造成不可逆性损伤;膜外三磷酸腺苷二磷酸水解酶1、缺氧诱导因子1等影响能量代谢的分子可通过催化底物分解和结合细胞特定靶点调节机体代谢水平,改变移植物细胞能量代谢失衡进程,从而影响移植物长期预后。深入探索AMR中能量代谢失衡致移植物损伤的机制,对促进器官移植术后AMR的预防和治疗具有重要意义。

他克莫司个体内高变异度与肝移植术后免疫介导移植物损伤的临床研究

目的探讨他克莫司个体内变异度(IPV)与肝移植术后免疫介导移植物损伤的关系。方法回顾性分析2015年1月至2019年12月在西安交通大学第一附属医院肝胆外科进行经典原位肝移植的288例受者资料。采用移植后2~6个月期间至少5个他克莫司血药浓度谷值(C0)计算得到他克莫司血药浓度变异系数(CV)。设定的复合终点包括:(1)肝移植术后6个月后免疫介导的移植物失功,包括慢性排斥反应、活检证实的晚期急性排斥反应;(2)肝移植术后6个月后免疫抑制剂毒性作用导致的肝功能损害;(3)肝移植术后6个月后出现的CMV血症。以CV均值为临界值将受者分为低CV组和高CV组,比较两组到达复合终点的受者比例,分析肝移植术后发生免疫介导移植物损伤的影响因素。正态分布计量资料以均数±标准差(±s)表示,采用独立样本t检验进行比较;非正态分布计量资料以中位数表示,采用Mann-Whitney U检验进行比较。计数资料以例数(%)表示,采用χ^(2)检验进行比较。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线,使用log-rank检验进行比较。采用Cox比例风险模型分析肝移植术后免疫介导移植物损伤的危险因素,将单因素分析中P≤0.20的变量采用逐步后退法进行多因素分析。P<0.05为差异具有统计学意义。结果截至2021年6月30日,288例肝移植受者平均随访时间(37±16)个月(6~76个月),共37例(12.85%)到达复合终点。肝移植术后2~6个月他克莫司血药浓度CV平均值为(28.11±10.72)%,以28.11%作为临界值将288例受者分为低CV组(CV<28.11%)和高CV组(CV≥28.11%)。两组供者年龄、性别,受者年龄、性别、体质指数、原发病性质、术前终末期肝病模型评分、术前Child-Pugh评分、术后免疫抑制方案、慢性排斥反应发生率以及术后2~6个月他克莫司C0、总胆红素和ALT水平差异均无统计学意义(P均>0.05)。高CV组受者急性排斥反应和CMV血症发生率高于低CV组受者(3.13%和0,5.47%和1.25%),差异有统计学意义(P均<0.05)。高CV组到达复合终点的受者比例较低CV组高,分别为18.0%(23/128)和8.8%(14/160),差异有统计学意义(χ^(2)=5.397,P<0.05)。高CV组受者较低CV组到达复合终点的受者时间更短,分别为(1764±72)d和(1909±51)d,差异有统计学意义(χ^(2)=6.367,P<0.05)。Cox比例风险模型分析结果显示,供者年龄、移植前受者Child-Pugh评分、移植后2~6个月总胆红素和他克莫司血药浓度CV是肝移植术后发生免疫介导移植物损伤的独立危险因素(HR=1.033、2.353、1.011和0.450,P均<0.05)。结论肝移植术后2~6个月他克莫司高IPV(血药浓度CV≥28.11%)与免疫介导的移植物损伤存在显著相关性,可能导致急性排斥反应及CMV血症发生率增高。

胰岛移植后移植物损伤的免疫学特点

胰岛移植后移植物损伤的免疫学特点肖毅，何晓东综述朱预审校植入有功能的胰岛细胞，已成为治疗Ｉ型糖尿病的有效方法。胰岛移植后，移植物的损害表现为血糖升高、静脉葡萄糖耐量试验结果异常等。除了胰岛细胞的移植量、胰岛制备的质量等因素可以造成此结果以外，造成移植...

来源于移植物的游离DNA在肝移植术后移植物损伤中的应用进展

随着我国肝移植手术技术成熟,肝移植术后关于移植物损伤、免疫抑制剂的个体化调控及术后排斥反应的发生等问题日益突出,特别是肝移植术后发生不可逆的慢性移植物失功、应用免疫抑制剂的过量或不足所导致的不良反应应给予重视.临床上使用肝功能指标及肝穿活检来监测移植物功能存在有创、费时及敏感性较低的弊端.近年来应用来源于移植物的游离DNA监测肝移植术后移植物功能逐渐成为研究前沿的热点,本文主要围绕其在肝移植术后的应用进行综述.

肌腱蛋白C与肝移植术后肝损伤的关系及其检测的价值

目的明确肝移植术后患者早期血清肌腱蛋白C(TNC)水平变化规律,探讨其与移植肝损伤的关系及检测价值。方法将2015年2月至2018年5月于空军军医大学西京医院行肝移植治疗的37例患者纳入研究。检测纳入研究者术前,术后1、3、5、7 d的血清TNC水平。依据肝功能不全分级标准将患者分为轻度肝损伤组(17例)和重度肝损伤组(20例)。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测上述患者不同时间点的血清TNC水平。采用受试者工作特征(ROC)曲线评估血清TNC水平对移植肝损伤的预测价值。对血清TNC水平与患者早期移植物功能评分(MEAF)、术后住院时间的相关性进行分析。结果两组间术前血清TNC水平比较差异无统计学意义(P>0.05),但术后各检测时间点,重度肝损伤组TNC水平均高于轻度肝损伤组(P<0.05)。ROC曲线分析显示,血清TNC水平用于移植肝损伤预测的曲线下面积(AUC)为0.888,最佳临界值为1489 pg/mL。血清TNC水平与MEAF评分、患者住院时间均呈正相关(r=0.33、0.38,P<0.05)。结论肝移植术后早期血清TNC水平与移植肝损伤程度有关,对肝移植术后肝损伤程度的预测有一定价值。

采用程序化肾活检评估肾移植后低水平和标准水平他克莫司的疗效

目的以程序化肾活检评估低水平与标准水平他克莫司(FK506)的免疫抑制方案的疗效及其安全性。方法采用前瞻性、开放、随机对照研究,将48例首次接受尸体肾移植受者按随机数字分为两组:低水平FK506组(低FK506组,24例)和标准水平FK506组(标准FK506组,24例)。两组患者均采用麦考酚吗乙酯(MMF)+FK506+肾上腺皮质激素(激素)的三联免疫抑制方案,两组的MMF与激素用法相同。标准FK506组的FK506血药谷浓度:在入组后前3个月维持在10～12 ng/ml,3个月后维持在8～10 ng/ml。低FK506组的FK506血药谷浓度:入组后头2个月为8～10 ng/ml,第3个月为3～7 ng/ml,3个月后为3～5 ng/ml。术后定期随访1年,内容包括测定FK506血药谷浓度,检测肾功能[血清肌酐(Scr)、内生肌酐清除率(endogenous creatinine clearancerate,Ccr)]、空腹血糖、糖化血红蛋白、血清白蛋白、血脂。同时于术后3个月和12个月予以程序化移植肾活组织检查(活检),了解急性排斥反应(AR)发生情况、病理损伤指标评分及慢性移植物损伤指数(chronic allograft damage index,CADI)变化。观察术后1年的人、肾存活率及不良事件发生情况。结果移植术后1年,与标准FK506组比较,低FK506组:(1)FK506血药谷浓度较低(P<0.01),且达到目标水平的患者所占比例较高;(2)Ccr水平较高,(83±14)ml/min比(62±16)ml/min,P<0.05;(3)血糖水平较低(P<0.05);(4)根据程序化肾活检的结果,间质纤维化、肾小管萎缩和肾小球硬化评分较低(均为P<0.05);(5)AR发生率及其严重程度相似,术后1年人、肾存活率相近,均为100%(均为P>0.05)(6)术后1年的肺部感染与新发糖尿病的发生率较低(分别为P<0.05和P<0.01)。结论采用程序化肾活检评估疗效结果可靠,并有助于发现移植肾的慢性化改变,移植术后早期适度降低FK506血药谷浓度对于移植肾和患者均有较大益处,且不增加发生排斥反应的风险。

肾移植术后天然抗体对受者预后影响的相关性研究

目的探讨肾移植术后天然抗体(natural antibodies,Nabs)对移植肾长期存活与排斥反应的影响。方法回顾性分析44例发生抗体介导排斥反应肾移植受者的病例资料,用酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)检测Nabs,根据Nabs的产生情况将受者分成Nabs+组(10例)和Nabs-组(34例),分别记录受者移植术后移植物存活情况,并同时观察发生排斥反应时各组肾功能和移植肾病理表现的差异。结果Nabs+组移植术后移植物存活率明显低于Nabs-组,差异有统计学意义(P=0.044)。移植后Nabs也与肾活检标本中移植物损伤的组织学征象的平均Banff评分增加相关。Nabs+组与Nab-组相比,肾小球滤过率估计值(estimated glomerular filtration rate,eGFR)有所下降,但差异无显著性(P>0.05)。结论Nabs与移植肾损伤及肾功能衰竭相关,从而提示Nabs可能参与了排斥反应的免疫机制。

移植肾T细胞介导的排斥反应的病理学

T细胞介导的排斥反应(TCMR)是器官移植排斥反应的主要效应机制之一,也是最常见的急性排斥反应类型。2019年Banff移植病理学诊断标准(Banff标准)根据免疫损伤病变的特征将TCMR分为急性TCMR(aTCMR)和慢性活动性TCMR(caTCMR)。本文对TCMR的基本定义、移植肾Banff标准中TCMR病理学的研究历程和TCMR的基本病变及其诊断分级进行综述,旨在为早期识别、诊断和治疗TCMR提供依据,以预防其进展为caTCMR,进而保障移植肾和受者的长期存活。

供者来源性细胞游离DNA在肾移植诊疗中的研究进展与应用

肾移植术后排斥反应的早期诊断及治疗对于减少移植物损伤至关重要。供者来源性细胞游离DNA(dd-cfDNA)检测是基于二代测序等技术,通过浓度法及绝对定量法检测循环体液中源于坏死、凋亡的供肾组织DNA片段含量,具有监测同种异体移植物损伤的临床应用潜力。相比传统血清肌酐等检测指标,dd-cfDNA检测可提前数周至数月监测到移植物损伤,为临床治疗和延缓移植物失功提供了“时间窗”。随着近年来对ddcfDNA研究的不断深入,dd-cfDNA因其兼具无创性、灵敏度高和能够对治疗效果进行实时评估等特点受到广泛关注。本文综述了目前有关dd-cfDNA检测在肾移植诊疗中多维度应用的研究证据与结论,并讨论了dd-cfDNA未来的研究和临床应用方向,旨在为dd-cfDNA检测广泛应用于我国的临床实践提供参考依据。

肌腱蛋白-C在肝移植术后早期急性排斥反应中的作用

目的探讨肌腱蛋白-C(TNC)与肝移植术后早期急性排斥反应(AR)的关系。方法将6只Brown Norway(BN)大鼠和16只Lewis大鼠分为AR组(Lewis→BN,供、受体各6只)和对照组(Lewis→Lewis,供、受体各5只)。对两组大鼠移植肝组织进行病理学检查,采用Banff分级评估排斥活动指数(RAI);采用免疫组织化学(免疫组化)染色、蛋白质印迹法检测两组大鼠移植肝TNC蛋白表达情况;采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清TNC表达水平,并分析其与RAI评分的相关性。结果大鼠肝移植术后7 d移植肝病理学结果显示AR组RAI评分高于对照组;免疫组化结果显示术后7 d AR组移植肝TNC阳性细胞分布多于对照组;蛋白质印迹法结果显示术后7 d AR组移植肝TNC蛋白相对表达量高于对照组(t=5.112,P=0.007);ELISA结果显示术后7 d AR组血清TNC表达水平高于对照组(t=3.152,P=0.012),且血清TNC表达水平与RAI评分呈正相关(r=0.7909,P=0.004)。结论肝移植术后TNC表达水平与AR相关,TNC有可能成为临床肝移植术后早期AR诊断和治疗的新靶点。

细胞游离DNA在器官移植中的应用

细胞游离DNA(cfDNA)是存在于体液中、游离于细胞外的DNA片段,其主要来源于血细胞、组织细胞、脂肪细胞等,在特定条件下还可能来源于肿瘤、移植物或胎儿等。随着精准医疗时代的到来,基于cfDNA检测的液体活组织检查技术在产前诊断、恶性肿瘤以及器官移植等领域中具有明显优势,其无创诊断、治疗监测以及预后评估等方面受到广泛关注。本文就cfDNA的生物学基础、cfDNA在器官移植中的应用做一综述。

细胞外囊泡在肝移植中的应用进展

肝移植是治疗终末期肝病的有效方法,而肝缺血-再灌注损伤(IRI)和排斥反应大大降低了移植肝的存活率。因此,急需一种既可以减轻肝IRI又可以促进同种异体移植物免疫耐受的新方法,以提高移植肝的存活率。细胞外囊泡(EV)是由细胞释放到细胞外微环境的纳米颗粒,可以通过修复自噬、免疫抑制和促进组织再生减轻移植物损伤。这使得EV成为肝移植领域的研究热点,但其临床应用面临着众多挑战,如EV的分离、纯化、鉴定、储存以及如何靶向递送到目标细胞等。本文对EV在肝IRI中的作用机制、EV临床应用面临的挑战及EV的潜在应用进行综述,旨在为EV在肝移植的临床应用提供参考。

移植性感染病：一项不断进展的工作

在过去的30年间，移植性感染病的基本原则已经建立：1.对于感染，预防胜于治疗，原因有以下几点：感染的直接后果仍然是显著的发病和死亡风险；感染的间接后果（同种异体移植物损伤；广泛多样病原体出现的风险和严重程度增加，包括那些在非免疫抑制人群中不引起疾病的；以及某些恶性肿瘤的发生）的重要性不断提高；并且，发生在接受移植的患者身上的感染本身需要更长时间的治疗，这使患者在很大程度上增加了药物毒性和发生耐药的附加风险。

小体积肝移植物的研究进展

近年来,尸肝供体的短缺促使成人活体肝移植数量有了显著的增加,随之产生的小体积移植物问题受到极大的关注。本文就小体积肝移植物的概念、移植物体积大小的评价、小体积移植物损伤的机制及手术方式的选择等问题做一综述。

实体器官移植后移植物长期存活评估相关生物标志物研究进展

随着器官移植手术技术的成熟,实体器官移植物长期存活逐渐成为移植术后的首要任务。实体器官移植后移植物功能丢失的主要原因是慢性移植物损伤,但其潜在机制尚不明确。移植物病理活检是用于诊断移植物功能状况的金标准,但因活检穿刺操作的侵入性以及取样的局限性,阻碍移植物功能状况的常规评估。因此,微损伤非侵入性样品(例如外周血或尿液)功能性监测,更利于实体器官移植术后移植物的管理。本文对实体器官移植中移植物长期存活的生物标志物研究进展作一综述。

慢性移植物肾病的诊断和防治进展

慢性排异反应最早被普遍认为是晚期移植肾丧失功能的主要原因，随着移植学研究的不断深入，人们进一步认识到移植肾丧失功能包含了免疫和非免疫因素，提出了“慢性移植物肾病（chronic allograft nephropathy，CAN）”这个概念，为治疗提供了理论依据。虽然最新的BANFF会议取消“CAN”一词，提出“慢性移植物损伤（chronic allograft injury）和慢性抗体介导的排异反应（chronic antibody mediated rejection）”的概念，

蛋白激酶C-β抑制剂对大鼠移植肾的影响及磁共振成像在移植物中的变化

目的通过建立大鼠肾移植模型,探讨蛋白激酶C-β(PKC-β)抑制剂对大鼠移植肾的影响并观察磁共振成像(MRI)在移植物中的相应变化。方法建立大鼠肾移植模型,将其采用随机数字表法分为3组,同质移植对照组、异质移植对照组和PKC-β抑制剂治疗组,每组10对。术后24 h先行MRI检查,然后处死大鼠取标本。术后第1天取静脉血用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测血清中白细胞介素18(IL-18)、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL);术后第5天取静脉血检测各组血清肌酐(SCr)及尿素(BUN);肾组织做苏木精-伊红(HE)染色,过碘酸雪夫(PAS)染色;IHC检测肾损伤分子1(KIM-1)。组间比较采用单因素方差分析。结果 MRI显示术后24h大鼠移植肾在异质移植PKC-β抑制剂治疗组表观扩散系数(ADC)及T2加权成像分别为[(1.542±0.218)^(-3) mm^(2)/s、(58.7±4.9) ms],显著高于异质移植对照组[(1.437±0.198)^(-3) mm^(2)/s、(54.3±4.7) ms],而低于同质移植对照组[(1.692±0.235)×10^(-3) mm^(2)/s、(60.1±5.3) ms],差异有统计学意义(F=91.232、39.428,P值均<0.01);SCr、BUN、KIM-1、IL-18、NGAL在异质移植PKC-β抑制剂治疗组表达水平[(367.429±84.693) μmol/L、(49.629±14.506) mmol/L、(7.704±2.600)、(71.712±21.052) pg/ml、(222.805±131.799) pg/ml]分别高于同质移植对照组[(171.778±89.081) μmol/L、(26.807±12.468) mmol/L、(6.413±2.482)、(49.395±14.535) pg/ml、(157.618±30.439) pg/ml],但低于异质移植对照组[(529.667±68.661) μmol/L、(70.907±12.075) mmol/L、(9.869±3.758)、(111.838±18.663) pg/ml、(830.787±209.994) pg/ml],差异有统计学意义(F=70.782、45.398、51.396、58.113、78.455,P值均<0.01)。结论 PKC-β抑制剂可减轻肾移植后移植物的损伤,移植物通过无损伤MRI检测与上述结果呈对应关系。

肝移植术后新生供者特异性抗体对移植物长期存活的影响及应对策略

免疫因素是影响器官移植后移植物长期存活的重要因素。早在20世纪50年代，人们就对器官免疫排斥反应的原因进行过激烈的争论，争论的焦点在于造成移植物直接损害的原因究竟是抗体还是细胞。随着研究的深入，目前移植领域普遍认为更应关注移植后抗体致移植物损伤的作用。供者特异性抗体（DSA）及抗体介导的排斥反应（AMR）致肾移植物损伤的作用已得到证实。目前，DSA也是肝移植领域的研究热点之一。

2014器官移植国际前沿热点及新进展:What's hot?What's new?

2014年全球器官移植领域最重要的学术会议——国际移植大会（World Transplant Congress，WTC）于7月26至31日在美国旧金山举行，来自全球6500余位器官移植及组织移植等相关领域的临床及基础研究人员、工程技术人员出席了本次盛会。