非小细胞肺癌患者外周血中可溶性程序性死亡配体-1、趋化因子配体9、基质金属蛋白酶9水平与预后生存的关系

目的 观察非小细胞肺癌(NSCLC)患者外周血可溶性程序性死亡配体-1(sPD-L1)、趋化因子配体9(CXCL9)、基质金属蛋白酶9(MMP-9)的表达水平与临床特征及预后生存的相关性。方法 我院收治的98例NSCLC患者(研究组),选取同期肺部良性病变患者50例(对照1组)、健康志愿者50例(对照2组),比较三组外周血sPD-L1、CXCL9、MMP-9表达水平。随访研究组治疗后1年的预后生存情况,分为生存组与病死组,采用受试者工作特征(ROC)曲线分析sPD-L1、CXCL9及MMP-9对预后生存的预测价值。结果 研究组外周血sPD-L1、CXCL9、MMP-9水平较对照1组、对照2组高,对照1组较对照2组高(P<0.05);TNM分期为Ⅱ期患者CXCL9、MMP-9表达水平较Ⅰ期高,发生淋巴结转移患者sPD-L1、MMP-9表达水平较未发生淋巴结转移高(P<0.05);NSCLC患者TNM分期与CXCL9、MMP-9水平成正相关,淋巴结转移与sPD-L1、MMP-9水平成正相关(P<0.05);sPD-L1、CXCL9、MMP-9预测NSCLC患者预后的最佳截断值分别为1.915 ng/ml、1.980 ng/ml、179.030μg/L,且三项指标联合预测NSCLC患者预后生存情况的AUC及特异性均高于单一指标预测(P<0.05)。结论 NSCLC患者外周血sPD-L1、CXCL9、MMP-9表达水平上调,且与临床分期、淋巴结转移相关,三者联合对NSCLC患者预后有较高预测价值。

靶向程序性细胞死亡蛋白配体-1多肽类放射性核素标记分子探针研究进展

程序性细胞死亡蛋白配体-1(PD-L1)是一个重要的免疫检查点分子,在调节机体免疫反应方面发挥重要作用。临床研究表明,肿瘤组织中PD-L1的表达水平与免疫检查点抑制剂疗效密切相关。由于肿瘤的时空异质性,临床上常用的免疫组织化学方法不能全面准确地反映患者体内PD-L1的表达水平,而核医学分子影像技术可在分子水平上无创、实时、动态、可视化监测机体内PD-L1的表达水平。本文主要针对靶向PD-L1多肽类放射性分子探针的研究进行综述,为寻找新型免疫成像的多肽类分子探针及免疫治疗适宜患者的筛选和疗效评估等提供指导。

程序性细胞死亡配体-1通过调节T细胞免疫在脊髓损伤小鼠模型中发挥神经保护作用

目的探究程序性细胞死亡配体-1(programmed cell death ligand 1,PD-L1)通过调节T细胞免疫以及PI3K/Akt/mTOR信号通路在脊髓损伤(SCI)小鼠模型中发挥保护作用。方法采用C57BL/6小鼠建立SCI模型,分为假手术组(Sham)、SCI组、SCI+PD-L1抗体组(SCI+Ab)和SCI+PD-L1蛋白组(SCI+PRO)。C57BL/6小鼠和PD-L1基因敲除小鼠进行SCI造模,分为假手术组(Sham WT)、PD-L1敲除假手术组(Sham PD-L1 KO)、SCI模型组(SCI WT)、PD-L1敲除SCI模型组(SCI PD-L1 KO)。应用Western blotting和qRT-PCR检测SCI后不同时间点脊髓组织中PD-L1的表达;通过Basso小鼠运动量表(BMS)评估小鼠运动功能;利用qRT-PCR和流式细胞术分析SCI后炎症因子水平和T细胞亚群的变化;Western blotting检测PI3K/Akt/mTOR信号通路活化情况。结果小鼠经SCI造模后脊髓组织中PD-L1表达上调,于第7天达峰值。与SCI PD-L1 KO组相比,SCI WT组的小鼠在SCI后7 d、14 d和28 d时BMS评分均显著升高(P<0.05),造模后第7天炎症因子IL-1α、IL-2、IFN-γ和TNF-α水平显著降低(P<0.05);与SCI+PBS组相比,SCI+PRO组Foxp3水平显著升高,Th1和Th17细胞水平显著降低,Th2和Treg细胞水平显著升高(P<0.05);与SCI PD-L1 KO组相比,SCI WT组小鼠PI3K/Akt/mTOR信号通路磷酸化程度显著升高(P<0.05);与SCI+PBS组和SCI+Ab组相比,SCI+PRO组PI3K/Akt/mTOR信号通路磷酸化程度显著降低(P<0.05)。结论PD-L1通过调节Th1、Th17、Th2和Treg细胞平衡,并抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路,从而减轻SCI后的炎症反应,发挥神经保护作用。PD-L1有望成为治疗SCI的新靶点。

血管内皮生长因子、程序性死亡受体-1联合胃功能三项对早期胃癌的诊断及预后评估价值

目的:探讨血管内皮生长因子(VEGF)、程序性死亡受体-1(PD-1)联合胃功能三项对早期胃癌(EGC)的诊断及预后评估价值。方法:选取EGC患者167例为EGC组,对术中的胃癌及癌旁组织进行收集,免疫组织化学染色后比较VEGF、PD-1阳性表达情况。另选取本院同期体检健康者74例为对照组,比较EGC组与对照组胃功能三项[胃蛋白原Ⅰ(PGⅠ)、胃蛋白原Ⅱ(PGⅡ)和胃泌素17(G17)]水平。所有患者均进行为期3年随访,根据是否病死分为预后良好组和预后不良组,比较两组临床病理资料。Logistic回归分析EGC患者预后不良的影响因素,Pearson法分析各指标的相关性,受试者工作特征(ROC)曲线分析VEGF、PD-1联合胃功能三项检测在EGC患者诊断及预后评估中的应用价值。结果:EGC组患者癌旁组织VEGF、PD-1阳性表达率低于胃癌组织(均P<0.05)。与对照组比较,EGC组PGⅠ水平降低,PGⅡ、G17水平升高(均P<0.05)。根据随访结果,预后不良组59例,预后良好组108例。预后不良组患者VEGF和PD-1阳性表达率以及PGⅡ、G17水平高于预后良好组,中高分化占比和PGⅠ水平低于预后良好组(均P<0.05)。低PGⅠ水平、高VEGF和PD-1阳性表达率、低分化、高PGⅡ和G17水平是EGC患者预后不良的危险因素(均P<0.05)。VEGF、PD-1、PGⅡ、G17水平与分化程度呈负相关,PGⅠ水平与分化程度呈正相关(均P<0.05)。VEGF、PD-1联合胃功能三项检测对EGC患者均有一定的诊断和预后评估价值,联合检测的价值更高(均P<0.05)。结论:VEGF、PD-1在胃癌组织中高表达,两者联合胃功能三项对EGC的诊断和预后评估均有较高价值。

以化疗和肠内营养为基础联合程序性死亡受体-1抑制剂治疗肝癌患者的临床研究

目的:探讨以化疗和肠内营养为基础联合程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂治疗肝癌患者的临床疗效。方法:回顾性选取2020年1月~2022年12月期间某院收治的78例肝癌患者作为研究对象,根据病历系统记录的治疗方式分为对照组(n=42)和观察组(n=36)。对照组患者予以经导管动脉栓塞化疗(TACE)和肠内营养治疗,观察组患者在对照组治疗基础上加用PD-1抑制剂帕博利珠单抗注射液。比较两组患者临床疗效、肝功能[谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、间接胆红素(IBIL)和直接胆红素(DBIL)]、免疫功能[CD3^(+)、CD4^(+)、CD8^(+)和CD4^(+)/CD8^(+)]及不良反应发生情况。结果:治疗3周和6周后,观察组患者病情控制率均高于对照组(P<0.05);两组患者血清ALT、AST、+IBIL、DBIL水平和CD8均降低,且观察组低于对照组(P<0.05);CD3^(+)、CD4^(+)和CD4^(+)/CD8^(+)均升高,且观察组高于对照组(P<0.05)。重复测量方差分析显示,两组患者血清ALT、AST、IBIL、DBIL水平及外周血CD3^(+)、CD4^(+)、CD8^(+)和CD4^(+)/+CD8组间效应、时间效应和交互效应比较均有统计学差异(P<0.05)。治疗期间,两组患者不良反应总发生率比较无统计学差异(P>0.05)。结论:以化疗和肠内营养为基础联合PD-1抑制剂治疗肝癌患者临床疗效较佳,可有效改善肝功能和免疫功能,且未增加不良反应的发生风险。

阻断程序性死亡配体-1改善糖尿病脓毒症小鼠免疫状态并对肾脏起保护作用

目的探讨阻断程序性死亡配体-1(PD-L1)对糖尿病脓毒症小鼠免疫状态的改变及肾功能保护的可能机制。方法C57BL/6J雄性小鼠随机分为四组:非糖尿病鼠假手术组(Sham组)、糖尿病鼠假手术组(DMS组)、糖尿病鼠脓毒症模型组(DMCLP组)和PD-L1抗体治疗组(anti-PD-L1组),每组6只。采用高糖高脂饮食喂养联合链脲佐菌素(streptozotocin,STZ)注射构建糖尿病小鼠模型,模型建立后继续饲养28 d,盲肠结扎穿孔术(cecal ligation and puncture,CLP)构建脓毒症小鼠模型,PD-L1抗体治疗组于小鼠CLP后1 h腹腔注射抗PD-L1抗体50μg/只。24 h后采用流式细胞术观察各组小鼠经典单核细胞亚型及其表面组织相容性复合体Ⅱ(MHCⅡ)表达,酶联免疫吸附实验(ELISA)检测血清炎症因子IL-6、TNF-α、IL-10表达,全自动生化检测仪检测血清尿素氮(BUN)和肌酐(SCr)水平,苏木素-伊红(HE)染色观察小鼠肾组织损伤情况。结果与Sham组和DMS组比较,DMCLP组小鼠经典单核细胞(Ly6C hi单核细胞)百分比明显增加,其表面MHCⅡ表达明显减少,外周血炎症因子IL-6、TNF-α、IL-10水平升高,BUN和SCr水平明显升高,差异有统计学意义(均P<0.05);肾脏病理损害加重。与DMCLP组比较,anti-PD-L1治疗组小鼠Ly6C hi单核细胞百分比减少,其表面MHCⅡ表达明显增加,外周血炎症因子IL-6、TNF-α、IL-10水平下降,BUN和SCr水平降低,差异有统计学意义(均P<0.05);肾脏病理损害减轻。结论PD-L1抗体通过改善经典单核细胞功能而改变糖尿病脓毒症小鼠免疫状态,进而对肾脏起保护作用。

程序性细胞死亡蛋白-1抑制剂联合化疗治疗晚期肺腺癌的疗效

目的探究程序性细胞死亡蛋白-1(programmed cell death receptor 1,PD-1)抑制剂联合化疗治疗晚期肺腺癌(lung adenocarcinoma,LUAD)的临床疗效。方法回顾性分析98例晚期LUAD患者的临床资料,随机从予以化疗治疗(培美曲赛联合顺铂)的患者中抽取51例纳入对照组,从接受PD-1抑制剂(卡瑞利珠单抗)联合培美曲赛和顺铂治疗的患者中抽取47例纳入观察组,将2组患者按照倾向性匹配法进行匹配。记录2组患者的近期和远期临床疗效;比较2组治疗前及治疗后6个月时的肿瘤标志物[血清癌胚抗原(serum carcinoembryonic antigen,CEA)、组织多肽特异性抗原(tissue polypeptide specific antigen,TPS)、细胞角蛋白19片段抗原(cytokeratin 19 fragment antigen,CY-FRA21-1)]水平、免疫功能指标、肺功能差异;记录治疗期间2组患者不良反应的发生情况。结果治疗6个月后,2组疾病控制率比较差异无统计学意义(P>0.05),观察组的客观缓解率显著高于对照组(P<0.05);随访2年,观察组的生存率、无进展生存期、总生存时间均显著长于对照组(P<0.05);2组患者血清肿瘤标志物水平均显著降低,且观察组均低于对照组(P<0.05);2组的免疫功能指标、肺功能指标水平均显著升高,且观察组均高于对照组(P<0.05);2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论对于晚期LUAD患者,进行PD-1抑制剂联合化疗治疗能够获得更高的近远期临床疗效,且安全性较好。

程序性细胞死亡蛋白配体-1与程序性细胞死亡蛋白配体-1抑制剂在垂体腺瘤中的研究进展

垂体腺瘤是垂体最常见的疾病,侵袭性垂体腺瘤和垂体癌对常规诊疗方式效果欠佳,是目前临床治疗的难点。免疫检查点抑制剂是肿瘤免疫治疗新的选择,在垂体腺瘤中的应用受到关注。程序性细胞死亡蛋白配体-1(PD-L1)/程序性死亡蛋白配体-1抑制剂目前研究得较为广泛,现重点阐述PD-L1/PD-L1抑制剂在侵袭性垂体腺瘤中的最新研究进展,以期为临床相关治疗提供参考。

膀胱癌细胞内在程序性死亡受体-1受体功能对肿瘤的影响

目的:探讨膀胱癌细胞内在程序性死亡受体-1(PD-1)受体功能对肿瘤的影响。方法:选取2019年1月—2023年1月膀胱癌患者80例,采用免疫组织化学染色法检测膀胱癌患者癌组织以及距离肿瘤边缘3 cm的膀胱癌旁组织是否有PD-1表达;使用逆转录聚合酶链式反应技术对膀胱癌患者的癌组织以及距离肿瘤边缘3 cm的膀胱癌旁组织中PD-1 mRNA表达情况进行统计。并对其表达水平与临床病理学参数(年龄、性别、TNM分期、肿瘤分级等)进行相关性分析。结果:PD-1阳性表达率为63.75%(51/80),PD-1 mRNA阳性表达率为68.75%(55/80),而距离肿瘤边缘3 cm的膀胱癌旁组织均未见明显的PD-1和PD-1 mRNA的表达。通过临床相关性分析发现,PD-1的表达与膀胱癌临床TNM分期密切相关(P<0.05),但是其表达情况与膀胱癌患者的年龄、性别、肿瘤分级等无明显的相关性(P<0.05)。结论:膀胱癌患者癌组织中PD-1高度表达,在膀胱癌肿瘤发生发展的过程中具有一定的作用,可用来评估膀胱癌进展程度。

程序性死亡配体-1和缺氧诱导因子-1α表达与胃癌病人临床病理特征及预后的关系

目的探讨程序性死亡配体-1(PD-L1)和缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)表达与胃癌病人临床病理特征及预后的关系。方法2019年7月~2020年7月行胃癌根治术治疗的胃癌病人100例,取病人癌组织标本并选取其癌旁组织(距离癌组织≥5 cm处的正常组织)作为对照组。采用免疫组化SP法检测PD-L1、HIF-1α的表达。采用Spearman相关性分析分析胃癌组织中PD-L1和HIF-1α的相关性;采用Kaplan-Meier法进行胃癌病人3年生存关系分析;采用单因素、多因素Cox回归分析胃癌病人预后死亡的影响因素。结果100例胃癌病人中,PD-L1阳性表达52例,阴性表达48例;HIF-1α阳性表达67例,阴性表达33例,PD-L1和HIF-1α在胃癌组织中的阳性表达率分别为52.00%、67.00%,高于癌旁组织(11.00%、18.00%),差异有统计学意义(P<0.05)。Spearman相关性分析结果显示,胃癌组织中的PD-L1和HIF-1α表达呈正相关(r=0.730,P<0.001)。胃癌病人PD-L1和HIF-1α的表达与TNM分期、淋巴结有无转移、局部有无浸润有关(P<0.05)。胃癌病人术后3年总生存率为48.00%,PD-L1、HIF-1α阳性表达病人3年生存率为28.85%、31.34%,均低于PD-L1、HIF-1α阴性表达病人(68.75%、81.82%)(Log rankχ2=25.155,P<0.001,Log rankχ2=24.552,P<0.001);且PD-L1、HIF-1α阳性表达、TNM分期为Ⅲ~Ⅳ期、淋巴结转移和局部浸润均为胃癌病人不良预后的独立危险因素(P<0.05)。结论胃癌病人癌组织中PD-L1和HIF-1α均高表达,二者呈正相关,并与病人TNM分期、淋巴结转移等临床病理特征及不良预后有关。

细胞程序性死亡-配体1表达在表皮生长因子受体突变肺癌中临床意义的研究进展

目前,传统细胞毒性化疗治疗肺癌的疗效进入平台期,近10年表皮生长因子受体(EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)成为晚期不可切除非小细胞肺癌(NSCLC)的主要治疗手段,然而,近30%EGFR基因激活的NSCLC显示出对EGFR-TKI的原发性耐药,几乎所有EGFR-TKI治疗有效者在治疗后2年内出现获得性耐药。因此,探究影响EGFR突变肺癌患者疗效和预后因素成为研究热点。细胞程序性死亡-配体1(PD-L1)表达与EGFR-TKI治疗临床预后及疗效均具有相关性。本文旨在对EGFR基因敏感突变NSCLC患者中PD-L1的表达情况及PD-L1表达水平对其预后及疗效的影响进行综述,以期为深入研究EGFR基因突变阳性NSCLC患者的有效治疗提供新的理论基础和研究方向。

基于深度学习的程序性死亡配体-1病理切片辅助诊断系统研究

目的:利用深度学习技术实现对程序性死亡配体-1(PD-L1)病理切片的辅助诊断。方法:通过开发细胞级深度学习定位、分类、识别算法,实现PD-L1病理切片中恶性肿瘤区域的定位与肿瘤细胞的精确检测,开发PD-L1病理切片辅助诊断阅片平台,为病理医生提供快速、准确的PD-L1辅助诊断信息。结果:基于该辅助诊断系统对200例PD-L1病理切片进行测试,系统与病理医师人工判读结果具有较高的一致性(ICC相关系数值为0.927),同时解决了现有PD-L1染色结果辅助判读方法准确性、稳定性与鲁棒性较差的问题。结论:基于深度学习的PD-L1病理切片辅助诊断系统性能整体表现良好,具有较强的客观性,是人工智能辅助诊断的有益探索。

不同阈值程序性死亡配体-1的表达在非表皮生长因子受体突变的肺腺癌患者中的临床意义

目的 评估不同阈值程序性死亡配体-1(PD-L1)的表达对非表皮生长因子受体(EGFR)突变的肺腺癌患者的治疗效果及其预后的影响。方法 回顾性分析75例接受PD-L1免疫治疗的非EGFR突变的肺腺癌患者的临床资料,应用免疫组化检测患者中不同阈值下PD-L1的表达水平。分析比较不同阈值PD-L1表达水平与患者临床资料的相关性以及对患者预后的影响。结果 75例患者中,PD-L1<1%和PD-L1≥1%组中,PD-L1的表达水平与患者性别、年龄、ECOG评分、TNM分期、Ki-67和淋巴结转移等因素无关(P>0.05);PD-L1<5%和PD-L1≥5%组中,PD-L1的表达与Ki-67及淋巴结转移有关(P<0.05)。PD-L1<1%和PD-L1≥1%组中,PD-L1的表达与化疗客观有效率、PFS及OS均无统计学差异(ORR 58.5%vs 38.2%,P=0.106;mPFS 18.4个月vs 21.2个月,P=0.158;mOS 28.1个月vs 32.7个月,P=0.156)。PD-L1<5%和PD-L1≥5%组中,PD-L1的表达与化疗客观有效率、PFS有统计学差异(ORR 36.8%vs 61.1%,P=0.013;mPFS 17.1个月vs 23.2个月,P=0.020)。以TPS 5%为界,单因素分析Ki-67≥15%、淋巴结转移及PD-L1表达阳性是影响非EGFR突变肺腺癌患者PFS的危险因素(P=0.031,P=0.003,P=0.004);多因素分析中PD-L1表达阳性是影响无病生存期的独立危险因素(P=0.001)。结论 不同阈值PD-L1的表达在非EGFR突变的肺腺癌患者中存在较大差异,提示不同阈值界定的PD-L1的表达可作为该类患者个体化治疗的预测指标。

微卫星不稳定型胃癌患者程序性死亡-配体1表达与预后的相关性分析

目的:分析微卫星不稳定型(MSI)胃癌患者癌组织程序性死亡-配体1(PD-L1)的表达情况,并探讨MSI胃癌患者的临床病理特征与预后的相关性。方法:收集2018年8月—2020年12月茂名市人民医院收治的125例胃癌患者的临床资料,将其病理标本作为研究样本,对标本进行免疫组织化学法检测,根据错配修复(MMR)蛋白表达情况,分为MSI组(26例)与非MSI组(99例)。比较两组患者胃癌组织PD-L1阳性表达率;分析不同临床病理特征的MSI胃癌患者的PD-L1阳性表达率,采用多因素Logistic回归分析筛选MSI胃癌患者的PD-L1阳性表达的相关因素;比较MSI胃癌患者PD-L1阳性与阴性表达的3年总生存率。结果:MSI组患者PD-L1阳性表达率为61.54%(16/26),非MSI组患者PD-L1阳性表达率为37.38%(37/99),两组比较,差异有统计学意义(χ2=4.923,P<0.05);MSI胃癌患者的PD-L1阳性表达率与患者的临床分期具有相关性,Ⅰ~Ⅱ期患者的PD-L1阳性表达率低于Ⅲ~Ⅳ期患者(P<0.05)。以MSI胃癌患者的PD-L1阳性表达作为因变量,将年龄、性别、病理类型、肿瘤直径、肿瘤位置、分期情况、分化程度等观察指标作为自变量进行多因素Logistic回归分析,结果显示,临床分期为Ⅲ~Ⅳ期是MSI胃癌患者的PD-L1阳性表达的独立危险因素(OR=2.266,P<0.05);MSI患者PD-L1阳性表达3年总生存率为37.50%(6/16),低于MSI患者PD-L1阴性表达3年总生存率为70.00%(7/10),差异有统计学意义(χ2=4.132,P<0.05)。结论:MSI型胃癌患者PD-L1阳性表达率较高,且临床分期为Ⅲ~Ⅳ期患者PD-L1阳性表达率明显升高,PD-L1阳性表达的MSI胃癌患者的3年总生存率明显降低。

南京地区健康人群血清可溶性程序性死亡蛋白-1参考区间的建立

目的探讨健康人群血清可溶性程序性死亡蛋白-1(soluble programmed cell death protein-1,sPD-1)水平及其影响因素,初步建立南京地区健康人群血清sPD-1水平的参考区间。方法本研究纳入2023年5月至9月在南京鼓楼医院及句容人民医院进行体检的健康人群375例,其中男性194例,女性181例。留取健康人群的血清标本,采用基于新型探针生物传感器的全自动荧光免疫分析法(tests-on-probes,TOP法)检测血清sPD-1水平,并分析性别、年龄及其他实验室指标对sPD-1的影响;采用非参数法计算总体及不同年龄段健康人群血清sPD-1水平的参考区间。结果健康人群血清sPD-1水平为108.82(92.80,134.95)pg/mL,男性和女性健康人群血清sPD-1水平差异无统计学意义(P>0.05)。进一步将健康人群按照年龄分为<65岁和≥65岁2组,其血清sPD-1水平分别为106.65(90.35,130.60)pg/mL,113.20(95.60,144.83)pg/mL,组间差异有统计学意义(P=0.014);而将健康人群根据年龄分成3组(<40岁,40~64岁,≥65岁)时,其血清sPD-1水平分别为112.00(98.68,137.23)pg/mL,99.07(82.38,119.60)pg/mL,113.20(95.60,144.83)pg/mL,3组间差异亦有统计学意义(P<0.001)。多因素线性回归分析显示,γ-谷氨酰基转移酶(γ-glutamyl transpeptidase,GGT)是健康人群血清sPD-1水平的影响因素。根据临床与实验室标准协会(Clinical and Laboratory Standards Institutes,CLSI)C28-A3文件推荐的非参数法计算sPD-1参考区间,健康人群总体血清sPD-1水平的参考区间(第2.5%~97.5%百分位的浓度范围)为66.7~214.7 pg/mL;将健康人群分为<40岁、40~64岁、≥65岁3个年龄段,其对应的血清sPD-1在第2.5%~97.5%百分位的浓度范围分别为71.9~202.7 pg/mL、59.4~220.0 pg/mL、69.6~229.0 pg/mL。结论本研究初步建立了南京地区血清sPD-1健康人群以及分为3个年龄段的参考区间。

经肝动脉化疗栓塞联合酪氨酸激酶抑制剂及程序性死亡受体-1抗体治疗中晚期不可切除肝细胞癌的临床疗效和安全性分析

目的 探讨经肝动脉化疗栓塞术(TACE)联合酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)及程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂治疗中晚期不可切除肝细胞癌(以下简称肝癌)的临床效果。方法 2020年1月~2022年1月我院收治的中晚期不可切除肝癌病人65例,均采用TACE+TKIs+PD-1抗体治疗。观察肿瘤反应、客观缓解率、疾病控制率、总生存时间、无进展生存时间、转化手术率和药物不良反应等。结果 65例病人的客观缓解率为49.2%(32/65),疾病控制率为89.2%(58/65),其中完全缓解2例,部分缓解30例,疾病稳定26例,疾病进展7例。65例病人中,18例转化为可切除肝癌,行R0手术切除,转化手术率为27.6%(18/65)。65例病人均获得随访,随访时间3~22.4个月,中位随访时间16.5个月。65例病人中位总体生存时间、中位疾病无进展生存时间分别为14.5个月(95%CI为12.3~16.6个月)、8.8个月(95%CI为6.9~10.6个月)。65例病人治疗后均出现栓塞后综合征(腹痛、发热、恶心、呕吐等症状),部分病人出现短暂的肝功能异常。3级以下药物不良反应均在1周内恢复。部分病人合并多种药物不良反应。其中1例(1.5%)因顽固性呕吐停用TACE治疗,5例因治疗过程中严重肝功能损伤停用仑伐替尼,2例因严重反应性毛细血管增生停用卡瑞利珠单抗,1例因严重甲状腺功能减退停用替雷利珠单抗,1例因顽固消化道出血停用仑伐替尼及信迪利单抗。其他治疗病人发生3~4级药物不良反应经药物减量及对症处理后均缓解。结论 TACE+TKIs+PD-1抗体治疗中晚期不可切除肝癌可靠、安全。

黄芪多糖调节程序性死亡分子1/程序性死亡配体1信号通路对非霍奇金淋巴瘤发展和免疫逃逸的影响

【目的】观察黄芪多糖对非霍奇金淋巴瘤(NHL)的治疗作用及机制。【方法】培养WSU-DLCL2、BJAB、SP53等3种NHL细胞,给予不同浓度(0、5、10、50、100、200、400μmol/L)黄芪多糖处理,应用细胞计数试剂盒8(CCK-8)法检测细胞活力,筛选黄芪多糖最佳浓度、对黄芪多糖敏感的细胞。将WSU-DLCL2细胞分为对照组、黄芪多糖组、BMS-1[程序性死亡分子1(PD-1)/程序性死亡配体1(PD-L1)通路抑制剂]组、黄芪多糖+BMS-1组,检测各组细胞菌落形成、凋亡、迁移和侵袭情况,Western Blot法检测PD-1/PD-L1信号通路蛋白表达。WSU-DLCL2细胞和CD8+T细胞共培养后,检测CD8+T细胞百分比、凋亡率和上清液中干扰素(IFN)-γ、肿瘤坏死因子(TNF)-α水平。【结果】后续实验选择200μmol/L黄芪多糖处理WSUDLCL2细胞。与对照组比较,黄芪多糖组、BMS-1组和黄芪多糖+BMS-1组WSU-DLCL2细胞菌落形成数、迁移细胞数、侵袭细胞数,CD8+T细胞凋亡率,及WSU-DLCL2细胞PD-1、PD-L1蛋白表达水平显著下降(P<0.05),WSU-DLCL2细胞凋亡率、CD8+T细胞比例及共培养体系上清液中IFN-γ、TNF-α水平显著升高(P<0.05);与黄芪多糖组、BMS-1组比较,黄芪多糖+BMS-1组WSU-DLCL2细胞菌落形成数、迁移细胞数、侵袭细胞数,CD8+T细胞凋亡率,及WSU-DLCL2细胞PD-1、PD-L1蛋白表达进一步下降(P<0.05),WSU-DLCL2细胞凋亡率、CD8+T细胞比例及共培养体系上清液中IFN-γ、TNF-α水平进一步升高(P<0.05)。【结论】黄芪多糖可抑制NHL细胞增殖、迁移和侵袭,并促进其凋亡,减少免疫逃逸,其机制可能与抑制PD-1/PD-L1信号通路有关。

程序性死亡受体-1免疫抑制剂在中晚期肝细胞癌中的研究进展

肝细胞癌(HCC)是肝癌中最为常见的一种,中晚期HCC预后差,其发病率在许多国家呈上升趋势。近年来,随着对HCC免疫及病理机制的深入认识,基于肿瘤免疫微环境调控的免疫治疗成为HCC患者治疗的新选择。以程序性死亡受体-1(PD-1)及其配体程序性死亡受体配体1(PD-L1)为靶点的免疫检查点抑制剂使用最广泛,但是其疗效及安全性还需要更多的临床研究证实,并根据患者的个体情况进行综合评估和选择适当的治疗方案。本文以PD-1为代表,就HCC中PD-1/PD-L1治疗的研究现状,联合经导管动脉化疗栓塞术、酪氨酸激酶抑制剂、局部消融治疗指征,疗效及研究进展等进行综述,为临床治疗HCC及PD-1/PD-L1的后续研究提供依据。

程序性死亡受体-1与淋巴细胞活化基因-3在滤泡性淋巴瘤中的表达及临床意义

目的探讨程序性死亡受体-1(PD-1)、淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)在滤泡性淋巴瘤(FL)肿瘤微环境中的表达情况及临床意义。方法选取2017—2022年中国科学技术大学附属第一医院22例病理明确诊断为FL的患者,采用免疫组化方法检测FL患者标本中PD-1、LAG-3、细胞程序性死亡-配体1(PD-L1)、细胞表面趋化因子受体4(CCR4)、细胞表面趋化因子受体3B(CXCR3B)、叉头蛋白P3抗体(FOXP3)因子的表达水平,分析PD-1、LAG-3与FL患者临床病理特征及预后的关系,并分析各因子间的相关性。结果PD-1高表达组和LAG-3高表达组β2微球蛋白(β_(2)-MG)水平高于低表达组,差异有统计学意义(P<0.05);PD-1/LAG-3双高表达组乳酸脱氢酶(LDH)和β2-MG水平高于PD-1/LAG-3单高表达组与PD-1/LAG-3双低表达组,差异有统计学意义(P<0.05)。相关性分析显示在FL组织中,PD-1表达水平与LAG-3、CCR4、CXCR3B表达水平呈正相关(r=0.432、0.440、0.506,P<0.05),而与PD-L1和FOXP3表达水平无相关性(P>0.05)。PD-1高表达组、LAG-3高表达组和PD-1/LAG-3共同高表达组CD8^(+)T细胞计数少于对应低表达组,差异有统计学意义(P<0.05),进一步相关性分析结果显示PD-1表达、LAG-3表达以及PD-1/LAG-3共同表达与CD8^(+)T细胞计数呈负相关(r=-0.631、-0.425、-0.552,P<0.05)。生存分析结果显示LDH低表达组的无进展生存期(PFS)和总体生存期(OS)优于高表达组;PD-1低表达组、LAG-3低表达组和PD-1/LAG-3双低表达组的PFS和OS优于高表达组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论PD-1、LAG-3高表达与FL患者较高的临床检验指标水平及较差的生存预后相关;PD-1、LAG-3等免疫检查点在肿瘤微环境中共同表达,影响T细胞计数。

周围血程序性死亡分子-配体2 (sPD-L2)在系统性红斑狼疮中的水平变化及临床意义

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)是一种自身免疫性疾病,发病机制仍不明确。初步探讨sPD-L2在SLE患者外周血清中的表达水平变化及临床意义。选择SLE患者101例,类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis, RA)患者26例和健康体检者(healthy control, HC) 32例,收集患者的临床资料,抽取周围静脉血,应用ELISA方法检测外周血清中sPD-L2表达水平,根据数据特点和研究目的,采用Mann-Whitney U检验、χ2检验或Spearman相关分析法,比较分析其与SLE常见临床表现及实验室指标的关系。结果:1) 与健康对照组比较,SLE患者周围血中sPD-L2表达显著升高(28.04 ± 3.68 pg/mL vs 7.59 ± 2.07 pg/mL, P < 0.0001)。2) 与RA患者组相比,SLE患者血清中sPD-L2表达显著升高(28.04 ± 3.68 pg/mL vs 23.07 ± 3.39 pg/mL, P < 0.0001)。3) SLE患者中,sPD-L2与年龄(r = 0.296, P = 0.003),病程(r = −0.245, P = 0.014),浆膜炎(r = 0.208, P = 0.038)、SLEDAI-2K (r = 0.223, P = 0.026)、抗dsDNA增高(r = 0.205, P = 0.040)、低补体血症(r = 0.196, P = 0.068)、胸膜炎(r = 0.253, P = 0.011)、脓尿(r = 0.271, P = 0.006)、CRP (r = 0.211, P = 0.036)呈正相关关系,而与eGFR呈现出负相关关系(r = −0.360, P = 0.002)。结论:1) 与健康和RA患者人群比较,SLE患者周围血中sPD-L2的表达水平,不仅显著高于健康人群,且显著高于RA患者。2) SLE患者周围血中sPD-L2表达水平与SLE疾病活动度成正相关,可能成为临床判断SLE病情活动程度的潜在生物标志物。