芪灵合剂对慢性乙型肝炎患者T细胞表面程序性死亡1和程序性死亡配体1表达的影响

目的:观察中药芪灵合剂对慢性乙型肝炎(CHB)患者外周血CD4+T淋巴细胞表面程序性死亡1(Programmed death-1,PD-1)及程序性死亡配体1(Programmed death-1 ligand1,PD-L1)表达水平的影响。方法:收集56例CHB患者随机分为芪灵合剂联合拉米夫定片(LAM)治疗组29例和单用LAM对照组27例,于抗病毒治疗的第0、24、48周用流式细胞术检测外周血CD4+T淋巴细胞及其表面的PD-1/PD-L1的表达情况。结果:治疗48周后,治疗组患者HBV DNA转阴率、ALT复常率均高于对照组,与对照组比较,HBV DNA转阴率具有统计学意义(P<0.05)。治疗组患者外周血CD4+T细胞表面PD-1 24周、48周表达水平与治疗前比较逐渐下降;48周时与本组治疗前比较差异有统计学意义(P<0.01),与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组患者CD4+T细胞PD-L1 48周后表达水平与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.01),与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论:中药芪灵合剂联合LAM能够提高CHB患者HBV DNA转阴率,ALT复常率,其作用机制可能与抑制CD4+T淋巴细胞表面PD-1/PD-L1的表达有关。

程序性死亡1/程序性死亡配体1和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4信号通路在膀胱尿路上皮癌中的研究进展

膀胱尿路上皮癌是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤,长期以来以铂为基础的化疗一直是不可切除或转移性膀胱尿路上皮癌的标准治疗方法,但预后不良。针对程序性死亡1(PD-1)/程序性死亡配体1(PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)通路的免疫检查点抑制剂在临床试验中显示出了显著的抗肿瘤活性、可耐受的安全性和长期持久的反应性,开创了晚期膀胱尿路上皮癌治疗的新时代。本文回顾PD-1/PD-L1及CTLA-4信号通路与膀胱尿路上皮癌的关系,综述膀胱尿路上皮癌中已经完成和正在进行的抗PD-1/PD-L1及CTLA-4治疗的临床试验,重点介绍免疫检查点抑制剂在膀胱尿路上皮癌不同阶段中的使用和最佳组合策略的临床研究,以期改进免疫抑制剂在膀胱尿路上皮癌中的使用,提高临床疗效。

程序性死亡配体1在儿童急性髓系白血病中的表达及对耐药的影响

目的研究程序性死亡配体1(PD-L1)在儿童初治急性髓系白血病(AML)中的表达及对白血病细胞耐药的影响。方法收集2020年1月至2021年1月郑州大学附属儿童医院血液肿瘤科收治的初诊40例AML病儿骨髓标本,收集同期进行骨髓检查正常病儿的骨髓标本18例作为正常对照组,比较两组骨髓中PD-L1的表达量,并分析初治AML病儿PD-L1的表达量与其临床特征之间的关系;慢病毒构建PD-L1过表达、干扰PD-L1表达的AML细胞,细胞活力检测试剂盒(CCK8)检测细胞增殖能力,并计算细胞对柔红霉素的药物敏感性;凋亡实验检测经柔红霉素诱导的细胞凋亡水平。结果与正常对照组0.887±0.064相比,初治儿童AML病儿骨髓单个核细胞PD-L1的表达量2.927±0.271显著增高(t=7.34,P<0.001);根据一个疗程诱导化疗是否达完全缓解(CR),将初治AML病儿一个疗程达CR者定义为CR组,将未达CR者定义为NR组,相较于CR组的2.346±0.190,NR组PD-L1基因的表达量5.249±0.662显著增高(t=4.22,P=0.003);病儿不同发病年龄,性别,法、美、英(FAB)分型,白细胞计数,预后分层间PD-L1基因相对表达量比较均差异无统计学意义(P>0.05),而1个疗程诱导化疗是否达CR与PD-L1基因相对表达量差异有统计学意义(P=0.018);过表达PD-L1的Molm-13细胞对柔红霉素具有更高的IC50值,更低的凋亡率;干扰PD-L1表达的THP1细胞对柔红霉素具有更低的IC50值,更高的凋亡率。结论PD-L1在初治AML病儿中表达增高,且PD-L1的高表达与1个疗程诱导治疗是否达CR显著相关;PD-L1可以促进AML细胞增殖、抑制凋亡,从而导致化疗耐药。

临床资料联合CT影像组学特征评估胃癌程序性死亡配体1状态

目的观察临床资料联合CT影像组学特征评估胃癌程序性死亡配体1(PD-L1)状态的价值。方法回顾性按7∶3比例将277例胃癌患者随机分为训练集(n=195)与验证集(n=82):训练集含PD-L1阳性亚组88例、阴性亚组107例,验证集各含37及45例。比较不同集别亚组间临床及常规CT特征,分析胃癌PD-L1状态的独立影响因素,基于CT筛选影像组学特征,建立临床模型、影像组学模型及临床-影像组学联合模型,观察各模型评估胃癌PD-L1状态的效能。结果训练集亚组间Borrmann分型、cN分期、cM分期、临床分期、肿瘤最大径及厚径差异均有统计学意义(P均<0.05);Borrmann分型、临床分期及肿瘤厚径均为PD-L1阳性的独立影响因素(P均<0.05)。临床模型、影像组学模型及临床-影像组学联合模型评估训练集胃癌PD-L1状态的曲线下面积(AUC)分别为0.748、0.832及0.841,在验证集分别为0.657、0.801及0.789;临床模型的AUC均低于其他模型(P均<0.05)。结论临床资料联合CT影像组学特征有助于评估胃癌PD-L1状态。

循环肿瘤细胞上细胞程序性死亡配体1表达对宫颈癌同步放化疗预后的评估价值

目的探讨循环肿瘤细胞(CTC)上细胞程序性死亡配体1(PD-L1)表达对宫颈癌同步放化疗预后的评估价值。方法回顾性选取2021年6月至2023年12月入临汾市人民医院的60例宫颈癌患者,均经病理学确诊,CTC PD-L1经CytoSorter CTC系统测定。对宫颈癌病理特征与PD-L1^(+)CTC之间的相关性予以分析,并比较PD-L1^(+)CTC和PD-L1-CTC宫颈癌患者同步放化疗前后的无进展生存期(PFS),评估宫颈癌放化疗后PD-L1^(+)CTC数量对预后的评估价值。结果同步放化疗前后外周血CTC检出率及数量比较,差异无统计学意义(P>0.05)。较同步放化疗前,宫颈癌患者同步放化疗后PD-L1^(+)CTC检出率更低(38.33%vs.56.67%),PD-L1^(+)CTC检出数量更少[(0.77±1.20)个vs.(1.27±1.51)个],差异均有统计学意义(P<0.05)。同步放化疗前,宫颈癌患者PD-L1^(+)CTC与肿瘤直径、FIGO分期、分化程度及淋巴结转移联系紧密(P<0.05)。同步放化疗后,宫颈癌患者PD-L1^(+)CTC表达水平与肿瘤直径、FIGO分期、分化程度及淋巴结转移密切相关(P<0.05)。PD-L1^(+)CTC患者的PFS短于PD-L1-CTC患者,差异有统计学意义(P<0.05)。Cox回归分析显示,局部晚期宫颈癌患者同步放化疗前后的CTC PD-L1表达水平均可作为PFS预后因素。结论宫颈癌放同步放化疗前后测定的CTC PD-L1表达水平可作为预后评估的辅助指标。

铜绿假单胞菌脓毒症患者程序性细胞死亡受体1/程序性细胞死亡配体1信号通路相关蛋白与短期临床预后的相关性分析

目的探讨程序性细胞死亡受体1/程序性细胞死亡配体1(PD-1/PD-L1)信号通路相关蛋白对铜绿假单胞菌(PA)脓毒症患者短期临床预后的影响。方法选择2021年1月—2023年6月宁夏医科大学总医院收治的122例PA脓毒症患者为研究对象,均根据脓毒症治疗指南和实际病情开展治疗。收集患者临床资料、治疗前慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)评分;治疗前抽取外周静脉血测定T淋巴细胞水平(CD3^(+)、CD4^(+)、CD8^(+))以及血清PD-1和PD-L1水平。结果122例PA脓毒症患者入住急诊重症监护室及其他科室后28 d存活101例(82.79%,存活组),死亡21例(17.21%,死亡组)。存活组与死亡组患者高血压比率、慢性阻塞性肺病比率、慢性肝病比率、APACHEⅡ评分、CD4^(+)、CD4^(+)/CD8^(+)、PD-1和PDL-1比较,差异有统计学意义(P<0.05)。单因素Logistic回归分析结果显示,基础疾病(高血压、慢性阻塞性肺病、慢性肝病)、APACHEⅡ评分、CD4^(+)/CD8^(+)、PD-1和PD-L1均是PA脓毒症患者短期生存的影响因素(P<0.01)。多因素Logistic回归分析结果显示,基础疾病(高血压、慢性阻塞性肺病、慢性肝病)、APACHEⅡ评分、PD-1和PD-L1均是PA脓毒症患者短期生存的影响因素(P<0.01)。结论PD-1/PD-L1信号通路对PA脓毒症患者的临床预后有影响,该通路相关蛋白表达上调可增加PA脓毒症患者短期临床预后不良的风险。

以化疗和肠内营养为基础联合程序性死亡受体-1抑制剂治疗肝癌患者的临床研究

目的:探讨以化疗和肠内营养为基础联合程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂治疗肝癌患者的临床疗效。方法:回顾性选取2020年1月~2022年12月期间某院收治的78例肝癌患者作为研究对象,根据病历系统记录的治疗方式分为对照组(n=42)和观察组(n=36)。对照组患者予以经导管动脉栓塞化疗(TACE)和肠内营养治疗,观察组患者在对照组治疗基础上加用PD-1抑制剂帕博利珠单抗注射液。比较两组患者临床疗效、肝功能[谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、间接胆红素(IBIL)和直接胆红素(DBIL)]、免疫功能[CD3^(+)、CD4^(+)、CD8^(+)和CD4^(+)/CD8^(+)]及不良反应发生情况。结果:治疗3周和6周后,观察组患者病情控制率均高于对照组(P<0.05);两组患者血清ALT、AST、+IBIL、DBIL水平和CD8均降低,且观察组低于对照组(P<0.05);CD3^(+)、CD4^(+)和CD4^(+)/CD8^(+)均升高,且观察组高于对照组(P<0.05)。重复测量方差分析显示,两组患者血清ALT、AST、IBIL、DBIL水平及外周血CD3^(+)、CD4^(+)、CD8^(+)和CD4^(+)/+CD8组间效应、时间效应和交互效应比较均有统计学差异(P<0.05)。治疗期间,两组患者不良反应总发生率比较无统计学差异(P>0.05)。结论:以化疗和肠内营养为基础联合PD-1抑制剂治疗肝癌患者临床疗效较佳,可有效改善肝功能和免疫功能,且未增加不良反应的发生风险。

自然杀伤细胞2组成员A、程序性死亡因子配体1表达检测对PD-L1阻断免疫治疗肌层浸润性膀胱癌反应性的预测价值

目的:探究自然杀伤细胞2组成员A(NKG2A)及程序性死亡因子配体1(PD-L1)表达检测对PD-L1阻断免疫治疗肌层浸润性膀胱癌反应性的预测价值。方法:选取100例肌层浸润性膀胱癌患者作为研究对象,对其行PD-L1阻断免疫治疗后,根据治疗反应性将其分为缓解组和未缓解组;对缓解组患者随访3个月,将其分为复发组和未复发组。比较两组患者NKG2A和PD-L1在CD4^(+)和CD8^(+)上的表达水平,采用ROC曲线分析NKG2A和PD-L1预测膀胱癌患者治疗反应性的价值。结果:100例研究对象中,缓解组患者72例(72.00%),未缓解组患者28例(28.00%),两组性别、年龄比较无统计学差异(均P>0.05),但缓解组患者肿瘤直径小于未缓解组,NKG2A、PD-L1/CD4^(+)和PD-L1/CD8^(+)表达水平均低于未缓解组(均P<0.05)。膀胱癌患者NKG2A、PD-L1/CD4^(+)和PD-L1/CD8^(+)表达预测免疫治疗后缓解的AUC值分别为0.771、0.724、0.710;联合诊断的AUC为0.836。72例缓解患者中,出现复发29例(40.28%),未出现复发43例(59.72%),两组性别、年龄以及肿瘤直径比较无统计学差异(均P>0.05),但复发组NKG2A、PD-L1/CD4^(+)和PD-L1/CD8^(+)表达水平均高于未复发组(均P<0.05)。NKG2A、PD-L1/CD4^(+)和PD-L1/CD8^(+)表达预测膀胱癌患者缓解后复发的AUC值分别为0.775、0.740、0.728;联合诊断的AUC为0.874。结论:NKG2A、PD-L1/CD4^(+)和PD-L1/CD8^(+)在不同治疗反应性肌层浸润性膀胱癌患者外周血中表达水平不同,三者对于膀胱癌患者PD-L1阻断免疫治疗反应性均有一定的预测价值,且三者联合预测效能最佳。

非小细胞肺癌患者外周血中可溶性程序性死亡配体-1、趋化因子配体9、基质金属蛋白酶9水平与预后生存的关系

目的 观察非小细胞肺癌(NSCLC)患者外周血可溶性程序性死亡配体-1(sPD-L1)、趋化因子配体9(CXCL9)、基质金属蛋白酶9(MMP-9)的表达水平与临床特征及预后生存的相关性。方法 我院收治的98例NSCLC患者(研究组),选取同期肺部良性病变患者50例(对照1组)、健康志愿者50例(对照2组),比较三组外周血sPD-L1、CXCL9、MMP-9表达水平。随访研究组治疗后1年的预后生存情况,分为生存组与病死组,采用受试者工作特征(ROC)曲线分析sPD-L1、CXCL9及MMP-9对预后生存的预测价值。结果 研究组外周血sPD-L1、CXCL9、MMP-9水平较对照1组、对照2组高,对照1组较对照2组高(P<0.05);TNM分期为Ⅱ期患者CXCL9、MMP-9表达水平较Ⅰ期高,发生淋巴结转移患者sPD-L1、MMP-9表达水平较未发生淋巴结转移高(P<0.05);NSCLC患者TNM分期与CXCL9、MMP-9水平成正相关,淋巴结转移与sPD-L1、MMP-9水平成正相关(P<0.05);sPD-L1、CXCL9、MMP-9预测NSCLC患者预后的最佳截断值分别为1.915 ng/ml、1.980 ng/ml、179.030μg/L,且三项指标联合预测NSCLC患者预后生存情况的AUC及特异性均高于单一指标预测(P<0.05)。结论 NSCLC患者外周血sPD-L1、CXCL9、MMP-9表达水平上调,且与临床分期、淋巴结转移相关,三者联合对NSCLC患者预后有较高预测价值。

膀胱癌细胞内在程序性死亡受体-1受体功能对肿瘤的影响

目的:探讨膀胱癌细胞内在程序性死亡受体-1(PD-1)受体功能对肿瘤的影响。方法:选取2019年1月—2023年1月膀胱癌患者80例,采用免疫组织化学染色法检测膀胱癌患者癌组织以及距离肿瘤边缘3 cm的膀胱癌旁组织是否有PD-1表达;使用逆转录聚合酶链式反应技术对膀胱癌患者的癌组织以及距离肿瘤边缘3 cm的膀胱癌旁组织中PD-1 mRNA表达情况进行统计。并对其表达水平与临床病理学参数(年龄、性别、TNM分期、肿瘤分级等)进行相关性分析。结果:PD-1阳性表达率为63.75%(51/80),PD-1 mRNA阳性表达率为68.75%(55/80),而距离肿瘤边缘3 cm的膀胱癌旁组织均未见明显的PD-1和PD-1 mRNA的表达。通过临床相关性分析发现,PD-1的表达与膀胱癌临床TNM分期密切相关(P<0.05),但是其表达情况与膀胱癌患者的年龄、性别、肿瘤分级等无明显的相关性(P<0.05)。结论:膀胱癌患者癌组织中PD-1高度表达,在膀胱癌肿瘤发生发展的过程中具有一定的作用,可用来评估膀胱癌进展程度。

安罗替尼联合程序性死亡蛋白-1抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌患者的临床疗效

【目的】探讨安罗替尼联合程序性死亡蛋白-1(programmed death-1,PD-1)抑制剂联合治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的疗效。【方法】回顾性分析90例NSCLC患者的临床资料,按照治疗方法不同分为对照组(n=30,采用安罗替尼治疗)和观察组(n=60,接受安罗替尼联合PD-1抑制剂治疗)。比较两组患者的近期疗效、生存情况和药物安全性。【结果】观察组治疗后客观缓解率(ORR)为11.67%(7/60),疾病控制率(DCR)为60.00%(36/60),分别高于对照组的6.67%(2/30)和33.33%(10/30),且差异有统计学意义(P<0.05)。观察组患者的中位无进展生存期(PFS)为10个月,中位总生存期(OS)为13个月,高于对照组患者(中位PFS为7个月,中位OS为11个月),且差异有统计学意义(P<0.05)。两组各项不良反应发生率比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。【结论】安罗替尼联合PD-1抑制剂治疗晚期NSCLC患者,可有效提高患者的近期疗效,同时延长患者的生存期。

比较TACE+微波消融+程序性死亡受体-1与TACE+微波消融治疗原发性肝癌

目的比较TACE+微波消融(MWA)+程序性死亡受体-1(PD-1)与TACE+MWA治疗原发性肝癌(PHC)的价值。方法回顾性纳入接受TACE+MWA+PD-1(观察组)或TACE+MWA治疗(对照组)的PHC患者各40例,比较组间基线资料、疗效和并发症。结果2组患者基线资料差异均无统计学意义(P均>0.05)。观察组与对照组客观缓解率(ORR)分别为90.00%和72.50%,疾病控制率(DCR)分别为97.50%和95.00%;组间差异均无统计学意义(P均>0.05)。观察组与对照组中位总生存期(OS)分别为30.80个月和15.70个月,中位无进展生存期(PFS)分别为23.35个月和6.80个月;观察组OS和PFS均长于对照组(P均<0.05)。组间并发症发生率差异均无统计学意义(P均>0.05),且均经相关对症治疗后好转。结论TACE+MWA+PD-1联合治疗PHC效果优于TACE+MWA。

瑞戈非尼联合程序性死亡受体1抑制剂治疗难治性pMMR/MSS转移性结直肠癌的疗效和安全性

目的 观察瑞戈非尼联合程序性死亡受体1(PD-1)抑制剂治疗难治性pMMR/MSS转移性结直肠癌的临床疗效和安全性。方法 难治性pMMR/MSS转移性结直肠癌患者26例,均应用瑞戈非尼(80 mg、120 mg或160 mg,每日口服1次,连续用药21 d,停药7 d,28 d为一周期)联合PD-1抑制剂(替雷利珠单抗200 mg、特瑞普利单抗240 mg、卡瑞利珠单抗240 mg或信迪利单抗200 mg,均在第1天静脉输注,21 d为一周期)治疗,观察其临床疗效[疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)]及安全性(不良反应发生率)。结果 治疗后,26例难治性pMMR/MSS的转移性结肠癌的客观缓解率(ORR)为7.7%(2/26)、均为部分缓解(PR),DCR为65.3%(17/26),PFS为3.5个月,OS为24.3个月。难治性pMMR/MSS转移性结肠癌肝转移患者和无肝转移患者的中位PFS分别为4.5、3.3个月,两者比较,χ2=0.447,P=0.504;中位OS分别为16.8、24.9个月,两者比较,χ2=0.115,P=0.735。瑞戈非尼80 mg、120 mg治疗的难治性pMMR/MSS转移性结肠癌患者中位PFS分别为3.3、4.5个月,两者比较,χ2=1.796,P=0.180;中位OS分别为24.9、24.3个月,两者比较,χ2=0.118,P=0.732。既往未用瑞戈非尼和既往应用瑞戈非尼的难治性pMMR/MSS转移性结肠癌患者中位PFS分别为2.6、4.0个月,两者比较,χ2=5.411,P=0.02;中位OS分别为14.7、24.3个月,两者比较,χ2=0.05,P=0.824。常见的不良反应是手足皮肤综合征(80.7%)、高血压(30.7%)、乏力(19.2%)、毛细血管增生症(23.1%),其中3级不良反应发生率为15.3%(4/26)。结论 瑞戈非尼联合PD-1抑制剂治疗可使难治性pMMR/MSS转移性结直肠癌患者生存期延长,安全性可。肝转移与否不影响联合治疗的效果,应用过瑞戈非尼的难治性pMMR/MSS转移性结直肠癌患者疗效优于未应用者。

竹节香附素A通过抑制程序性细胞死亡配体1调节前列腺癌小鼠肿瘤免疫并发挥抗肿瘤作用

目的:探讨竹节香附素A(RA)对前列腺癌移植瘤模型小鼠的治疗效果及潜在作用机制。方法:(1)采用Western blot实验检测不同浓度RA(0、0.5、1、2和4μmol/L)对前列腺癌细胞系PC-3、DU145和RM-1中程序性细胞死亡配体1(PD-L1)蛋白表达的影响。(2)将30只C57BL/6J小鼠随机分为空白对照组、低剂量RA组和高剂量RA组,每组10只。低、高剂量RA组小鼠分别腹腔注射2和4 mg/kg RA,连续给药24 d。记录小鼠体重,统计各组小鼠肿瘤体积和瘤重;采用免疫组化实验检测小鼠肿瘤组织中Ki67和PD-L1蛋白表达;通过流式细胞术检测肿瘤组织中CD8^(+)T细胞、CD4^(+)T细胞和调节性T细胞(Treg)比例,以及干扰素γ(IFN-γ)和颗粒酶B(GzmB)水平。结果:(1)RA处理显著降低PC-3、DU145和RM-1细胞中PD-L1表达水平(P<0.05或P<0.01)。(2)在体内实验中,RA处理组小鼠的肿瘤体积和重量显著减小,同时肿瘤组织中Ki67和PD-L1的表达水平显著降低(P<0.05或P<0.01)。此外,RA处理显著增加小鼠肿瘤内CD8^(+)T细胞和CD4^(+)T细胞的比例,提高IFN-γ和GzmB水平,同时减少活化的Treg数量(P<0.05或P<0.01)。结论:RA对前列腺癌小鼠肿瘤生长具有较好抑制作用,其机制可能与抑制PD-L1表达、增加肿瘤浸润T细胞及抑制Treg有关。

高糖环境中程序性细胞死亡受体1抑制大鼠骨髓间充质干细胞的成骨分化

背景:程序性细胞死亡受体1(programmed death receptor-1,PD-1)在高糖环境下影响骨髓间充质干细胞成骨分化的作用机制尚不清楚。目的:探讨高糖环境中PD-1对大鼠骨髓间充质干细胞成骨分化的影响及其调控机制。方法:将大鼠骨髓间充质干细胞随机分为正常糖组(5.6 mmol/L)、高糖组(30 mmol/L)、PD-1过表达组、PD-1过表达空载组、PD-1敲低组、PD-1敲低空载组、PI3K/AKT通路抑制剂组(PD-1敲低+5μmol/L LY294002)。通过在高糖培养基中培养大鼠骨髓间充质干细胞来模拟体外糖尿病环境,采用qRT-PCR检测大鼠骨髓间充质干细胞中PD-1及其配体PD-L1和成骨标志物Runx2、OSX的mRNA表达,采用碱性磷酸酶染色和茜素红S染色观察成骨分化能力,采用CCK-8检测细胞增殖情况,采用Western blot检测PD-1、PD-L1、p-PI3K、p-AKT的蛋白表达。结果与结论:①高糖组PD-1及PD-L1表达显著高于正常糖组,高糖组骨髓间充质干细胞的成骨分化能力较正常糖组显著下降;②敲低PD-1表达可以促进骨髓间充质干细胞的成骨分化、增加细胞增殖活性,同时激活PI3K/AKT通路;③加入PI3K/AKT通路抑制剂LY294002后,骨髓间充质干细胞成骨分化能力显著下降。结果表明:PD-1依赖于PI3K/AKT信号通路抑制高糖环境下大鼠骨髓间充质干细胞的成骨分化。

基于壮火食气理论论治程序性死亡蛋白1/程序性死亡蛋白配体1抑制剂相关性肺炎

检查点抑制剂相关性肺炎(immune checkpoint inhibitor-related pneumonitis,CIP)是程序性死亡蛋白1(programmed death protein 1,PD-1)/程序性死亡蛋白配体1(programmed death ligand 1,PD-L1)抑制剂免疫治疗中死亡率最高的相关不良反应,目前激素治疗的效果不理想。本文通过辨析壮火内涵,结合PD-1/PD-L1的中药性能、作用机制及其临床表现等,探讨CIP中医病机及治法。笔者认为PD-1/PD-L1为壮火之邪,能耗气伤血,导致肺宣降失常、气火失调,故CIP发生与PD-1/PD-L1的温热火毒之性相关,从“壮火食气”切入探讨CIP的中医病机。本病全程以气火失衡为轴,疾病过程呈现出鲜明的分期特点,出现“实火—郁火—虚火—伏火”的动态演变。初期多以火热毒盛实象为主,中期为气虚湿阻郁火无制,中后期阴虚血燥虚火内灼,后期为阴阳俱虚伏火易滞。根据各期特点,治疗以清热为基础,初期应清肺解毒以挫壮火,中期予以开玄达府散郁火,中后期贵以养阴补引火下行,后期消散痰瘀杜伏火复生的防治策略,最终达到清壮火、补虚气、生少火的目的。本文从中医角度探讨CIP的发病及治疗,以期为临床诊治提供参考。

南京地区健康人群血清可溶性程序性死亡蛋白-1参考区间的建立

目的探讨健康人群血清可溶性程序性死亡蛋白-1(soluble programmed cell death protein-1,sPD-1)水平及其影响因素,初步建立南京地区健康人群血清sPD-1水平的参考区间。方法本研究纳入2023年5月至9月在南京鼓楼医院及句容人民医院进行体检的健康人群375例,其中男性194例,女性181例。留取健康人群的血清标本,采用基于新型探针生物传感器的全自动荧光免疫分析法(tests-on-probes,TOP法)检测血清sPD-1水平,并分析性别、年龄及其他实验室指标对sPD-1的影响;采用非参数法计算总体及不同年龄段健康人群血清sPD-1水平的参考区间。结果健康人群血清sPD-1水平为108.82(92.80,134.95)pg/mL,男性和女性健康人群血清sPD-1水平差异无统计学意义(P>0.05)。进一步将健康人群按照年龄分为<65岁和≥65岁2组,其血清sPD-1水平分别为106.65(90.35,130.60)pg/mL,113.20(95.60,144.83)pg/mL,组间差异有统计学意义(P=0.014);而将健康人群根据年龄分成3组(<40岁,40~64岁,≥65岁)时,其血清sPD-1水平分别为112.00(98.68,137.23)pg/mL,99.07(82.38,119.60)pg/mL,113.20(95.60,144.83)pg/mL,3组间差异亦有统计学意义(P<0.001)。多因素线性回归分析显示,γ-谷氨酰基转移酶(γ-glutamyl transpeptidase,GGT)是健康人群血清sPD-1水平的影响因素。根据临床与实验室标准协会(Clinical and Laboratory Standards Institutes,CLSI)C28-A3文件推荐的非参数法计算sPD-1参考区间,健康人群总体血清sPD-1水平的参考区间(第2.5%~97.5%百分位的浓度范围)为66.7~214.7 pg/mL;将健康人群分为<40岁、40~64岁、≥65岁3个年龄段,其对应的血清sPD-1在第2.5%~97.5%百分位的浓度范围分别为71.9~202.7 pg/mL、59.4~220.0 pg/mL、69.6~229.0 pg/mL。结论本研究初步建立了南京地区血清sPD-1健康人群以及分为3个年龄段的参考区间。

晚期肺腺癌患者接受一线程序性死亡受体1抗体联合化疗疗效的性别差异

目的探讨晚期肺腺癌患者接受一线程序性死亡受体1(programmed death-1,PD-1)抗体联合化疗疗效的性别差异,并初步分析性别影响疗效的潜在生物学机制。方法回顾性分析2018年10月至2023年10月在同济大学附属上海市肺科医院就诊的163例无驱动基因变异晚期肺腺癌患者的临床病理特征和生存随访资料,其中103例患者接受一线PD-1抗体联合化疗(男性51例,女性52例),60例患者接受一线标准含铂双药化疗(男性39例,女性21例)。根据性别分组,比较不同性别患者的临床特征、疗效、无进展生存期(progression-free survival,PFS)和总生存期(overall survival,OS)。采用Kaplan-Meier法绘制男性组和女性组患者的生存曲线,log-rank检验进行显著性评价;采用Cox比例风险模型分析PFS和OS的影响因素;采用多色免疫荧光染色法分析不同性别患者基线肿瘤样本程序性死亡受体配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)、CD8、CD68、CD4、FOXP3蛋白表达水平的差异。结果接受一线PD-1抗体联合化疗的患者中,女性组和男性组的中位PFS分别为13.0个月和6.8个月(HR=0.39,95%CI 0.25~0.62;P<0.01);中位OS分别为46.2个月和17.3个月(HR=0.30,95%CI 0.18~0.50;P<0.01)。接受一线化疗的患者中,女性组和男性组的中位PFS分别为5.7个月和5.5个月,中位OS分别为21.7个月和17.7个月,差异均无统计学意义。Cox比例风险模型结果显示,性别是患者接受一线PD-1抗体联合化疗后PFS和OS的独立影响因素(P<0.05)。多色免疫荧光染色分析结果显示,女性肺腺癌患者基线肿瘤样本CD8表达水平显著高于男性患者(P<0.05),而PD-L1、CD68、CD4、FOXP3表达水平差异无统计学意义。结论相较于男性患者,女性肺腺癌患者从一线PD-1抗体联合化疗中获益更多;女性患者基线肿瘤样本CD8表达水平显著高于男性患者,可能是获益更多的潜在机制。

程序性细胞死亡受体1影响高糖条件下成骨细胞分化的机制

背景:程序性细胞死亡受体1属于免疫球蛋白基因超家族,可以调控成骨细胞分化、影响骨稳态,然而其在糖尿病性骨质疏松中的调控作用及机制尚不明确。目的:探讨程序性细胞死亡受体1对高糖环境下大鼠骨髓间充质干细胞成骨分化的调控作用及机制。方法:①动物实验:采用随机数字法将12只SD大鼠随机分为对照组(n=6)与模型组(n=6),对照组常规喂养,模型组腹腔注射链脲佐菌素建立1型糖尿病模型,高脂饲料喂养8周建立1型糖尿病性骨质疏松模型。喂养8周后,取2组大鼠股骨,分别进行苏木精-伊红染色、micro-CT检测与程序性细胞死亡受体1、程序性细胞死亡配体1 mNRA表达。②细胞实验:将第3代大鼠骨髓间充质干细胞随机分4组处理:正常对照组、高糖模型组加入低糖培养基,PD-1沉默组转染程序性细胞死亡受体1 siRNA,PD-1沉默空载组转染siRNA-NC。转染48 h后,正常对照组更换为新的低糖培养基,高糖模型组、PD-1沉默组、PD-1沉默空载组更换为高糖培养基,培养48 h后进行成骨诱导培养。成骨诱导21 d后,分别进行茜素红染色、qRT-PCR(程序性细胞死亡受体1、RUNX2 mRNA表达)与Western blot(β-catenin、GSK-3β、p-GSK-3β与Axin2蛋白表达)检测。结果与结论:①动物实验:苏木精-伊红染色与micro-CT检测结果显示,模型组大鼠1型糖尿病骨质疏松造模成功。qRT-PCR检测结果显示,模型组程序性细胞死亡受体1、程序性细胞死亡配体1 mRNA表达均高于对照组(P<0.05)。②细胞实验:茜素红染色结果显示,高糖模型组、PD-1沉默空载组矿化结节形成能力低于对照组、PD-1沉默组。与正常对照组比较,高糖模型组、PD-1沉默空载组程序性细胞死亡受体1 mRNA表达及GSK3β、Axin2蛋白表达均升高(P<0.05),RUNX2 mRNA表达及p-GSK3β、β-catenin蛋白表达均降低(P<0.05);与高糖模型组、PD-1沉默空载组比较,PD-1沉默组程序性细胞死亡受体1 mRNA表达及GSK3β、Axin2蛋白表达均降低(P<0.05),RUNX2 mRNA表达及p-GSK3β、β-catenin蛋白表达均升高(P<0.05)。③结果表明:沉默程序性细胞死亡受体1表达可通过激活Wnt/β-catenin信号通路促进高糖条件下大鼠骨髓间充质干细胞的成骨分化。

程序性死亡受体1单抗诱发重度免疫性血小板减少(附3例报告)

目的分析程序性死亡受体1(PD-1)单抗诱发重度免疫性血小板减少(SIT)的诊断与治疗。方法选取浙江省舟山市普陀区人民医院2020年3月至2022年10月因PD-1单抗治疗导致SIT患者3例,分析其诊疗过程和病情转归。结果3例患者术后病理均确诊恶性肿瘤给予PD-1单抗后诱发SIT,其中1例患者死亡,2例患者经治疗后好转。结论PD-1诱发SIT多发生于12周以后,可结合患者用药史、血小板抗体、骨髓检查明确临床诊断。在治疗上,激素有序减量,血小板生成素、血小板受体激动剂等联合治疗可促进患者恢复。此外,必要时可使用CD20单抗治疗以拮抗血小板抗体。