高糖环境中程序性细胞死亡受体1抑制大鼠骨髓间充质干细胞的成骨分化

背景:程序性细胞死亡受体1(programmed death receptor-1,PD-1)在高糖环境下影响骨髓间充质干细胞成骨分化的作用机制尚不清楚。目的:探讨高糖环境中PD-1对大鼠骨髓间充质干细胞成骨分化的影响及其调控机制。方法:将大鼠骨髓间充质干细胞随机分为正常糖组(5.6 mmol/L)、高糖组(30 mmol/L)、PD-1过表达组、PD-1过表达空载组、PD-1敲低组、PD-1敲低空载组、PI3K/AKT通路抑制剂组(PD-1敲低+5μmol/L LY294002)。通过在高糖培养基中培养大鼠骨髓间充质干细胞来模拟体外糖尿病环境,采用qRT-PCR检测大鼠骨髓间充质干细胞中PD-1及其配体PD-L1和成骨标志物Runx2、OSX的mRNA表达,采用碱性磷酸酶染色和茜素红S染色观察成骨分化能力,采用CCK-8检测细胞增殖情况,采用Western blot检测PD-1、PD-L1、p-PI3K、p-AKT的蛋白表达。结果与结论:①高糖组PD-1及PD-L1表达显著高于正常糖组,高糖组骨髓间充质干细胞的成骨分化能力较正常糖组显著下降;②敲低PD-1表达可以促进骨髓间充质干细胞的成骨分化、增加细胞增殖活性,同时激活PI3K/AKT通路;③加入PI3K/AKT通路抑制剂LY294002后,骨髓间充质干细胞成骨分化能力显著下降。结果表明:PD-1依赖于PI3K/AKT信号通路抑制高糖环境下大鼠骨髓间充质干细胞的成骨分化。

程序性细胞死亡受体1影响高糖条件下成骨细胞分化的机制

背景:程序性细胞死亡受体1属于免疫球蛋白基因超家族,可以调控成骨细胞分化、影响骨稳态,然而其在糖尿病性骨质疏松中的调控作用及机制尚不明确。目的:探讨程序性细胞死亡受体1对高糖环境下大鼠骨髓间充质干细胞成骨分化的调控作用及机制。方法:①动物实验:采用随机数字法将12只SD大鼠随机分为对照组(n=6)与模型组(n=6),对照组常规喂养,模型组腹腔注射链脲佐菌素建立1型糖尿病模型,高脂饲料喂养8周建立1型糖尿病性骨质疏松模型。喂养8周后,取2组大鼠股骨,分别进行苏木精-伊红染色、micro-CT检测与程序性细胞死亡受体1、程序性细胞死亡配体1 mNRA表达。②细胞实验:将第3代大鼠骨髓间充质干细胞随机分4组处理:正常对照组、高糖模型组加入低糖培养基,PD-1沉默组转染程序性细胞死亡受体1 siRNA,PD-1沉默空载组转染siRNA-NC。转染48 h后,正常对照组更换为新的低糖培养基,高糖模型组、PD-1沉默组、PD-1沉默空载组更换为高糖培养基,培养48 h后进行成骨诱导培养。成骨诱导21 d后,分别进行茜素红染色、qRT-PCR(程序性细胞死亡受体1、RUNX2 mRNA表达)与Western blot(β-catenin、GSK-3β、p-GSK-3β与Axin2蛋白表达)检测。结果与结论:①动物实验:苏木精-伊红染色与micro-CT检测结果显示,模型组大鼠1型糖尿病骨质疏松造模成功。qRT-PCR检测结果显示,模型组程序性细胞死亡受体1、程序性细胞死亡配体1 mRNA表达均高于对照组(P<0.05)。②细胞实验:茜素红染色结果显示,高糖模型组、PD-1沉默空载组矿化结节形成能力低于对照组、PD-1沉默组。与正常对照组比较,高糖模型组、PD-1沉默空载组程序性细胞死亡受体1 mRNA表达及GSK3β、Axin2蛋白表达均升高(P<0.05),RUNX2 mRNA表达及p-GSK3β、β-catenin蛋白表达均降低(P<0.05);与高糖模型组、PD-1沉默空载组比较,PD-1沉默组程序性细胞死亡受体1 mRNA表达及GSK3β、Axin2蛋白表达均降低(P<0.05),RUNX2 mRNA表达及p-GSK3β、β-catenin蛋白表达均升高(P<0.05)。③结果表明:沉默程序性细胞死亡受体1表达可通过激活Wnt/β-catenin信号通路促进高糖条件下大鼠骨髓间充质干细胞的成骨分化。

铜绿假单胞菌脓毒症患者程序性细胞死亡受体1/程序性细胞死亡配体1信号通路相关蛋白与短期临床预后的相关性分析

目的探讨程序性细胞死亡受体1/程序性细胞死亡配体1(PD-1/PD-L1)信号通路相关蛋白对铜绿假单胞菌(PA)脓毒症患者短期临床预后的影响。方法选择2021年1月—2023年6月宁夏医科大学总医院收治的122例PA脓毒症患者为研究对象,均根据脓毒症治疗指南和实际病情开展治疗。收集患者临床资料、治疗前慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)评分;治疗前抽取外周静脉血测定T淋巴细胞水平(CD3^(+)、CD4^(+)、CD8^(+))以及血清PD-1和PD-L1水平。结果122例PA脓毒症患者入住急诊重症监护室及其他科室后28 d存活101例(82.79%,存活组),死亡21例(17.21%,死亡组)。存活组与死亡组患者高血压比率、慢性阻塞性肺病比率、慢性肝病比率、APACHEⅡ评分、CD4^(+)、CD4^(+)/CD8^(+)、PD-1和PDL-1比较,差异有统计学意义(P<0.05)。单因素Logistic回归分析结果显示,基础疾病(高血压、慢性阻塞性肺病、慢性肝病)、APACHEⅡ评分、CD4^(+)/CD8^(+)、PD-1和PD-L1均是PA脓毒症患者短期生存的影响因素(P<0.01)。多因素Logistic回归分析结果显示,基础疾病(高血压、慢性阻塞性肺病、慢性肝病)、APACHEⅡ评分、PD-1和PD-L1均是PA脓毒症患者短期生存的影响因素(P<0.01)。结论PD-1/PD-L1信号通路对PA脓毒症患者的临床预后有影响,该通路相关蛋白表达上调可增加PA脓毒症患者短期临床预后不良的风险。

程序性细胞死亡蛋白1抑制剂联合化疗对老年晚期食管鳞状细胞癌患者的有效性和安全性观察

目的探讨程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抑制剂联合化疗对老年晚期食管鳞状细胞癌患者的有效性和安全性。方法本研究为回顾性队列研究,连续纳入2019年10月至2022年12月在北京医院诊治的老年不可切除局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者95例。按照是否应用PD-1抑制剂分为PD-1抑制剂组(30例)和对照组(65例)。2组患者均给予紫杉醇+顺铂方案化疗,此外PD-1抑制剂组还给予PD-1抑制剂。紫杉醇+顺铂方案化疗和PD-1抑制剂均为每3周1个治疗周期。治疗直至疾病进展或者患者不能耐受或者患者死亡。随访截止至2023年12月31日,比较2组的总生存期、无进展生存期和客观缓解率等,应用多因素Cox回归分析方法评估影响总生存期的重要因素。结果与对照组相比,PD-1抑制剂组患者的年龄相对较大,但差异无统计学意义(P>0.05)。随访期间,死亡65例,PD-1抑制剂组和对照组分别有16例(53.3%)和49例(75.4%)。PD-1抑制剂组的总生存期[15.1(12.4,18.9)个月比11.3(9.2,15.7)个月,P=0.002]、无进展生存期[6.6(5.0,7.4)个月比5.0(3.8,6.6)个月,P=0.004]长于对照组,客观缓解率高于对照组[56.7%(17/30)比40.0%(26/65),χ^(2)=4.196,P=0.041]。PD-1抑制剂组和对照组患者≥3级不良反应发生率比较差异无统计学意义[56.7%(17/30)比50.8%(33/65),χ^(2)=0.793,P=0.261]。多因素Cox回归分析结果显示,体重指数、美国东部肿瘤协作组评分、入组时为远处转移病变、程序性细胞死亡受体配体1联合阳性评分≥1分和PD-1抑制剂治疗是影响总生存期的重要因素(风险比=0.893、0.779、1.730、0.693、0.772,均P<0.05)。结论PD-1抑制剂联合化疗对老年晚期食管鳞状细胞癌患者具有良好的有效性和安全性。

非小细胞肺癌患者外周血中可溶性程序性死亡配体-1、趋化因子配体9、基质金属蛋白酶9水平与预后生存的关系

目的 观察非小细胞肺癌(NSCLC)患者外周血可溶性程序性死亡配体-1(sPD-L1)、趋化因子配体9(CXCL9)、基质金属蛋白酶9(MMP-9)的表达水平与临床特征及预后生存的相关性。方法 我院收治的98例NSCLC患者(研究组),选取同期肺部良性病变患者50例(对照1组)、健康志愿者50例(对照2组),比较三组外周血sPD-L1、CXCL9、MMP-9表达水平。随访研究组治疗后1年的预后生存情况,分为生存组与病死组,采用受试者工作特征(ROC)曲线分析sPD-L1、CXCL9及MMP-9对预后生存的预测价值。结果 研究组外周血sPD-L1、CXCL9、MMP-9水平较对照1组、对照2组高,对照1组较对照2组高(P<0.05);TNM分期为Ⅱ期患者CXCL9、MMP-9表达水平较Ⅰ期高,发生淋巴结转移患者sPD-L1、MMP-9表达水平较未发生淋巴结转移高(P<0.05);NSCLC患者TNM分期与CXCL9、MMP-9水平成正相关,淋巴结转移与sPD-L1、MMP-9水平成正相关(P<0.05);sPD-L1、CXCL9、MMP-9预测NSCLC患者预后的最佳截断值分别为1.915 ng/ml、1.980 ng/ml、179.030μg/L,且三项指标联合预测NSCLC患者预后生存情况的AUC及特异性均高于单一指标预测(P<0.05)。结论 NSCLC患者外周血sPD-L1、CXCL9、MMP-9表达水平上调,且与临床分期、淋巴结转移相关,三者联合对NSCLC患者预后有较高预测价值。

程序性细胞死亡蛋白-1抑制剂联合化疗治疗晚期肺腺癌的疗效

目的探究程序性细胞死亡蛋白-1(programmed cell death receptor 1,PD-1)抑制剂联合化疗治疗晚期肺腺癌(lung adenocarcinoma,LUAD)的临床疗效。方法回顾性分析98例晚期LUAD患者的临床资料,随机从予以化疗治疗(培美曲赛联合顺铂)的患者中抽取51例纳入对照组,从接受PD-1抑制剂(卡瑞利珠单抗)联合培美曲赛和顺铂治疗的患者中抽取47例纳入观察组,将2组患者按照倾向性匹配法进行匹配。记录2组患者的近期和远期临床疗效;比较2组治疗前及治疗后6个月时的肿瘤标志物[血清癌胚抗原(serum carcinoembryonic antigen,CEA)、组织多肽特异性抗原(tissue polypeptide specific antigen,TPS)、细胞角蛋白19片段抗原(cytokeratin 19 fragment antigen,CY-FRA21-1)]水平、免疫功能指标、肺功能差异;记录治疗期间2组患者不良反应的发生情况。结果治疗6个月后,2组疾病控制率比较差异无统计学意义(P>0.05),观察组的客观缓解率显著高于对照组(P<0.05);随访2年,观察组的生存率、无进展生存期、总生存时间均显著长于对照组(P<0.05);2组患者血清肿瘤标志物水平均显著降低,且观察组均低于对照组(P<0.05);2组的免疫功能指标、肺功能指标水平均显著升高,且观察组均高于对照组(P<0.05);2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论对于晚期LUAD患者,进行PD-1抑制剂联合化疗治疗能够获得更高的近远期临床疗效,且安全性较好。

安罗替尼联合程序性死亡蛋白-1抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌患者的临床疗效

【目的】探讨安罗替尼联合程序性死亡蛋白-1(programmed death-1,PD-1)抑制剂联合治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的疗效。【方法】回顾性分析90例NSCLC患者的临床资料,按照治疗方法不同分为对照组(n=30,采用安罗替尼治疗)和观察组(n=60,接受安罗替尼联合PD-1抑制剂治疗)。比较两组患者的近期疗效、生存情况和药物安全性。【结果】观察组治疗后客观缓解率(ORR)为11.67%(7/60),疾病控制率(DCR)为60.00%(36/60),分别高于对照组的6.67%(2/30)和33.33%(10/30),且差异有统计学意义(P<0.05)。观察组患者的中位无进展生存期(PFS)为10个月,中位总生存期(OS)为13个月,高于对照组患者(中位PFS为7个月,中位OS为11个月),且差异有统计学意义(P<0.05)。两组各项不良反应发生率比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。【结论】安罗替尼联合PD-1抑制剂治疗晚期NSCLC患者,可有效提高患者的近期疗效,同时延长患者的生存期。

程序性细胞死亡配体1高表达的原发性鼻腔鼻窦睾丸核蛋白癌1例

本文报道1例程序性细胞死亡配体1高表达的原发性鼻腔鼻窦睾丸核蛋白癌患者。患者女,44岁,因“反复左眼胀感伴头痛、视物模糊3个月余”于2021年6月17日就诊于山东省潍坊市人民医院咽喉头颈外科,影像学检查提示左侧额窦、筛窦至左侧鼻腔可见软组织肿块,免疫组化证实为睾丸核蛋白癌,且伴有程序性细胞死亡配体1高表达,在包括同步放化疗、化疗在内的治疗下,肿瘤达到部分缓解。考虑到患者化疗后骨髓抑制明显以及肿瘤细胞程序性细胞死亡配体1高表达,在排除免疫治疗禁忌证后,患者于2022年1月7日开始接受持续免疫治疗,随访至2024年3月14日,复查CT显示肿瘤范围与免疫治疗之前相比无进展。患者目前仍处在定期治疗及随访中。

经肝动脉化疗栓塞联合酪氨酸激酶抑制剂及程序性死亡受体-1抗体治疗中晚期不可切除肝细胞癌的临床疗效和安全性分析

目的 探讨经肝动脉化疗栓塞术(TACE)联合酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)及程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂治疗中晚期不可切除肝细胞癌(以下简称肝癌)的临床效果。方法 2020年1月~2022年1月我院收治的中晚期不可切除肝癌病人65例,均采用TACE+TKIs+PD-1抗体治疗。观察肿瘤反应、客观缓解率、疾病控制率、总生存时间、无进展生存时间、转化手术率和药物不良反应等。结果 65例病人的客观缓解率为49.2%(32/65),疾病控制率为89.2%(58/65),其中完全缓解2例,部分缓解30例,疾病稳定26例,疾病进展7例。65例病人中,18例转化为可切除肝癌,行R0手术切除,转化手术率为27.6%(18/65)。65例病人均获得随访,随访时间3~22.4个月,中位随访时间16.5个月。65例病人中位总体生存时间、中位疾病无进展生存时间分别为14.5个月(95%CI为12.3~16.6个月)、8.8个月(95%CI为6.9~10.6个月)。65例病人治疗后均出现栓塞后综合征(腹痛、发热、恶心、呕吐等症状),部分病人出现短暂的肝功能异常。3级以下药物不良反应均在1周内恢复。部分病人合并多种药物不良反应。其中1例(1.5%)因顽固性呕吐停用TACE治疗,5例因治疗过程中严重肝功能损伤停用仑伐替尼,2例因严重反应性毛细血管增生停用卡瑞利珠单抗,1例因严重甲状腺功能减退停用替雷利珠单抗,1例因顽固消化道出血停用仑伐替尼及信迪利单抗。其他治疗病人发生3~4级药物不良反应经药物减量及对症处理后均缓解。结论 TACE+TKIs+PD-1抗体治疗中晚期不可切除肝癌可靠、安全。

靶向程序性细胞死亡蛋白配体-1多肽类放射性核素标记分子探针研究进展

程序性细胞死亡蛋白配体-1(PD-L1)是一个重要的免疫检查点分子,在调节机体免疫反应方面发挥重要作用。临床研究表明,肿瘤组织中PD-L1的表达水平与免疫检查点抑制剂疗效密切相关。由于肿瘤的时空异质性,临床上常用的免疫组织化学方法不能全面准确地反映患者体内PD-L1的表达水平,而核医学分子影像技术可在分子水平上无创、实时、动态、可视化监测机体内PD-L1的表达水平。本文主要针对靶向PD-L1多肽类放射性分子探针的研究进行综述,为寻找新型免疫成像的多肽类分子探针及免疫治疗适宜患者的筛选和疗效评估等提供指导。

程序性细胞死亡蛋白1抗体联合全程新辅助放化疗治疗高风险局部进展期中低位直肠癌患者的近期结局

目的探讨程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抗体联合全程新辅助治疗对高风险局部进展期中低位直肠癌患者应用的安全性和可行性。方法采用描述性病例系列研究方法。回顾性分析2019年1月至2021年4月期间,在北京大学肿瘤医院胃肠肿瘤中心三病区24例接受PD-1联合全程新辅助放化疗的高风险局部进展期中低位直肠癌患者的临床资料。纳入标准:(1)经病理学确诊的直肠腺癌,患者年龄范围18~80岁;(2)内镜下肿瘤下缘距离肛缘≤10 cm;(3)美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状况评分0~1;(4)初始MRI局部分期为T3c、T3d、T4a和T4b,或壁外血管侵犯(EMVI)阳性,或mrN2,或直肠系膜筋膜(MRF)阳性;(5)治疗前无明确远隔转移证据;(6)无盆腔放疗史、直肠癌手术史或化疗史;(7)不伴需抗生素治疗的全身性感染以及免疫系统疾病。排除标准:(1)预期新辅助治疗后肿瘤仍不可切除;(2)过去5年内罹患过其他可能影响患者结局的恶性肿瘤或过去6个月发生过动脉栓塞性疾病;(3)接受过其他类型的抗肿瘤或试验性治疗;(4)孕期或哺乳期女性;(5)合并有其他疾病或精神状态异常;(6)即往接受过抗PD-1抗体等免疫治疗的患者。新辅助治疗包括3个阶段,即PD-1抗体(信迪利单抗200 mg,静脉滴注,每3周1次)联合CapeOx方案(奥沙利铂+卡培他滨)3周期;长疗程放疗(调强放疗GTV 50.6 Gy/CTV 41.8 Gy/22 f);放疗结束后CapeOx方案化疗2周期。第3阶段治疗结束后经过肿瘤疗效评估,行手术治疗或选择等待观察。分析其手术安全性、病理组织学改变及近期肿瘤学结局。结果24例患者中男性15例,女性9例,中位年龄65(47~78)岁,肿瘤下缘距离肛缘中位距离4(3~7)cm。肿瘤最大径中位值5.1(2.1~7.5)cm。cT_(3)和cT_(4)期分别为20例和4例;cN_(1)、cN_(2)a和cN_(2)b期分别为8例、5例和11例。MRF阳性10例,EMVI阳性10例。所有患者均为错配修复蛋白阳性表达(pMMR)。新辅助治疗期间,6例(25.0%)发生了Ⅰ~Ⅱ级治疗相关不良事件,包括3例免疫相关不良事件。截至2021年4月30日,83.3%(20/24)的患者接受了手术治疗,19例为R0切除,16例接受保留肛门括约肌手术;术后并发症发生率为25.0%(5/20),包括2例Clavien-DindoⅡ级(吻合口出血和伪膜性肠炎各1例),3例Ⅰ级吻合口狭窄。病理学完全缓解(pCR)比例为30.0%(6/20),主要病理学反应率为20.0%(4/20)。Ras/Raf突变者无一例出现pCR或cCR(0/5),17例Ras/Raf野生型患者中6例pCR,3例cCR,显著高于Ras/Raf突变型(P<0.01)。Ras/Raf野生型且为分化型腺癌的16例患者,9例达到pCR或cCR。4例未接受手术的患者中,3例为cCR,采取等待观察策略;1例为SD,因无法保肛拒绝手术。末次中位随访时间为11(6~24)个月,仅1例印戒细胞癌患者出现复发。结论PD-1抗体联合全程新辅助放化疗治疗局部进展期直肠癌,具有较好的安全性及组织病理学退缩结果。联合组织学及基因检测有助于筛选可能获益人群。

程序性细胞死亡蛋白配体-1与程序性细胞死亡蛋白配体-1抑制剂在垂体腺瘤中的研究进展

垂体腺瘤是垂体最常见的疾病,侵袭性垂体腺瘤和垂体癌对常规诊疗方式效果欠佳,是目前临床治疗的难点。免疫检查点抑制剂是肿瘤免疫治疗新的选择,在垂体腺瘤中的应用受到关注。程序性细胞死亡蛋白配体-1(PD-L1)/程序性死亡蛋白配体-1抑制剂目前研究得较为广泛,现重点阐述PD-L1/PD-L1抑制剂在侵袭性垂体腺瘤中的最新研究进展,以期为临床相关治疗提供参考。

血清细胞程序性死亡蛋白5、信号转导与转录激活因子1水平与宫颈鳞状细胞癌患者临床特征及预后的关系

目的探讨血清细胞程序性死亡蛋白5(PDCD5)、信号转导与转录激活因子1(STAT1)水平与宫颈鳞状细胞癌(CSCC)患者临床特征及预后的关系。方法选取68例CSCC患者和60例健康体检者,分别纳入CSCC组和健康组。比较两组受试者及不同临床特征CSCC患者血清PDCD5、STAT1水平。CSCC患者预后的影响因素采用多因素Cox回归模型分析。结果CSCC组患者血清PDCD5、STAT1水平均明显低于健康组,差异均有统计学意义(P﹤0.01)。有淋巴结转移、分化程度为低分化、临床分期为Ⅲ+Ⅳ期CSCC患者血清PDCD5、STAT1水平分别低于无淋巴结转移、分化程度为中高分化、临床分期为Ⅰ+Ⅱ期患者,差异均有统计学意义(P﹤0.05)。随访12个月,68例CSCC患者中,生存62例,死亡6例。多因素Cox分析结果显示,血清PDCD5﹤0.75 ng/ml、STAT1﹤54.69μg/L、淋巴结转移均是CSCC患者预后不良的独立危险因素(P﹤0.05)。结论CSCC患者血清PDCD5、STAT1水平较低,血清PDCD5﹤0.75 ng/ml、STAT1﹤54.69μg/L、淋巴结转移均是CSCC患者预后不良的独立危险因素。

抗生素联合抗程序性细胞死亡蛋白1抗体治疗在H_(22)肝癌小鼠模型中的抗肿瘤作用

目的 探讨抗生素(antibiotic,ATB)联合抗程序性细胞死亡蛋白1 (programmed cell death protein 1,PD1)抗体免疫治疗对小鼠肝癌疗效的影响。方法 建立雄性BALB/cH_(22)荷瘤小鼠模型,于建模后腹腔注射抗PD1抗体(250μg/只)免疫治疗,同时给予小鼠灌胃头孢曲松钠(100 mg/kg)+盐酸林可霉素(200 mg/kg),设灌胃生理盐水的正常对照组(0.2 mL/只),每组8只。通过小鼠肿瘤体积、肿瘤组织的苏木素-伊红(HE)染色和脾指数评估ATB与抗PD1抗体联合治疗的抗肿瘤效果;ELISA法检测小鼠血清中IL-2、IL-10、IFNγ细胞因子分泌水平;流式细胞术分析小鼠淋巴细胞中CD3^(+)和CD8^(+)T细胞比例;免疫组化(immunohistochemistry,IHC)法检测小鼠肿瘤组织中CD3和CD8表达水平。结果 ATB与抗PD1抗体联合治疗对肿瘤生长有显著抑制作用,上调了T淋巴细胞中CD3^(+)和CD8^(+)T细胞比例及IL-2、IL-10、IFNγ细胞因子分泌水平;通过上调肿瘤组织中CD3和CD8表达水平来调节T细胞免疫功能,以持续激活免疫系统,抑制肿瘤。结论 窄谱ATB可能通过改善免疫功能以促进抗体免疫治疗对肿瘤的抑制效果。

叉头框蛋白M1和程序性细胞死亡受体1配体在胃癌组织中的表达及其与临床预后的相关性研究

目的 分析叉头框蛋白M1(FOXM1)和程序性细胞死亡受体1配体(PD-L1)在胃癌组织中表达及其与临床预后的相关性。方法 选取2017年7月~2019年7月间本院接受手术治疗的胃癌病人在术中切除的胃癌组织及相应癌旁组织124例;FOXM1和PD-L1 mRNA表达采用qRT-PCR检测;FOXM1和PD-L1蛋白表达采用免疫组化法检测;采用Kaplan-Meier生存曲线分析FOXM1和PD-L1与预后的关系;采用Cox回归分析影响胃癌病人预后的危险因素。结果 胃癌组织中FOXM1和PD-L1 mRNA表达水平和蛋白阳性表达率显著高于癌旁组织,差异有统计学意义(P<0.05)。胃癌组织中FOXM1和PD-L1表达与TNM分期和浸润深度有关(P<0.05)。Kaplan-Meier法分析表明,胃癌组织FOXM1和PD-L1阳性表达病人3年生存率(39.47%)均低于阴性表达(62.50%),两组比较,差异有统计学意义(P<0.05)。Cox回归分析表明,FOXM1阳性表达和PD-L1阳性表达是影响胃癌病人预后的危险因素(P<0.05)。结论 FOXM1和PD-L1在胃癌组织中表达升高,与病人临床病理特征和预后密切相关,是影响胃癌病人预后的危险因素。

重组人血管内皮抑制素联合程序性细胞死亡蛋白1抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌的效果及安全性分析

目的探讨持续静脉泵入重组人血管内皮抑制素联合程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的临床效果及安全性。方法回顾性选取2020年1月至2022年1月于中国人民解放军联勤保障部队第九八〇医院接受治疗的晚期NSCLC患者90例,根据治疗方案不同分为A、B、C组,各30例。A组选用PD-1抑制剂+重组人血管内皮抑制素注射液+含铂两药的治疗方案;B组选用PD-1抑制剂+含铂两药的治疗方案;C组选用重组人血管内皮抑制素注射液+含铂两药的治疗方案。主要研究终点为客观缓解率(ORR)及无进展生存期(PFS),次要研究终点为疾病控制率(DCR)及安全性。结果3组ORR、DCR比较差异均有统计学意义(P=0.039、0.018),其中A组ORR、DCR[50.0%(15/30)、83.3%(25/30)]均最高。A、B、C组中位PFS分别为7.4、5.6、5.7个月,3组PFS比较差异有统计学意义(P<0.001)。多因素Cox回归模型分析结果显示性别、表皮生长因子受体突变及转移器官数量是影响晚期NSCLC患者PFS的危险因素(均P<0.05)。A组发生不良反应总计55例次,其中严重不良反应(3~4级)4例。B组发生不良反应总计54例次,其中严重不良反应(3~4级)4例。C组发生不良反应总计51例次,其中严重不良反应(3~4级)2例。结论重组人血管内皮抑制素联合PD-1抑制剂治疗晚期NSCLC显现出了良好的临床效果,且不良反应相对可控。

程序性死亡配体1单克隆抗体增强DC疫苗致敏的B细胞靶向肿瘤干细胞的体液免疫

目的:探讨程序性死亡配体1(PD-L1)单克隆抗体是否可以增强ALDH high CSC-DC疫苗致敏的B细胞靶向ALDH high肿瘤干细胞(CSCs)的体液免疫作用。方法:建立B16-F10黑色素瘤小鼠模型,各组小鼠分别接受PBS、ALDH high CSC-DC+IgG、ALDH high CSC-DC疫苗、PD-L1单克隆抗体、ALDH high CSC-DC联合PD-L1单克隆抗体的治疗,记录小鼠的生存时间及肿瘤的体积。实验结束时收集各组小鼠的肿瘤,单个肿瘤细胞悬液进行ALDEFLUOR染色检测CSCs的比例。流式细胞术检测各组小鼠脾脏B细胞上PD-1的表达量。同时进一步行抗体结合试验和补体依赖的细胞毒性作用(CDC)试验检测B细胞培养上清中的抗体结合和裂解CSCs的能力。结果:相较于单独治疗组,PD-L1单克隆抗体与ALDH high CSC-DC疫苗的联合治疗可以更加显著地抑制肿瘤生长,延长小鼠生存时间。联合治疗组小鼠活化的B淋巴细胞上PD-1的表达水平显著降低,仅为6.5%。抗体结合试验提示,与ALDH high CSC-DC疫苗单独治疗组11.3%的结合率相比,联合治疗组小鼠B细胞培养上清中的抗体可以特异地结合15.7%ALDH high CSCs。同时CDC试验结果显示,联合治疗组的B细胞培养上清特异性地裂解ALDH high CSCs。结论:PD-L1单克隆抗体可以显著增强ALDH high CSC-DC疫苗致敏的B细胞产生靶向ALDH high CSCs的体液免疫反应。

程序性死亡蛋白1/程序性死亡蛋白配体1在初诊多发性骨髓瘤患者T淋巴细胞亚群的表达及临床意义

目的:探讨程序性死亡蛋白1(PD-1)/程序性死亡蛋白配体1(PD-L1)对初诊多发性骨髓瘤(MM)患者T淋巴细胞亚群的表达及其临床意义。方法:选取2021年12月—2022年12月锦州医科大学附属第一医院初诊为MM的44例患者作为试验组,另选取36例其他非肿瘤性疾病患者作为对照组。采集两组患者的骨髓标本,采用流式细胞术对有核细胞的CD8^(+)、CD4^(+)T细胞进行分离,检测PD-1与PD-L1的表达水平。收集试验组患者的临床资料,分析MM患者临床特征与CD4^(+)、CD8^(+)T细胞中PD-1、PD-L1的表达关系。结果:与对照组比较,试验组患者CD8^(+)、CD4^(+)T细胞水平升高,CD4^(+)/CD8^(+)水平降低,差异有统计学意义(P<0.05)。与对照组相比,试验组患者CD4^(+)、CD8^(+)T细胞中PD-1表达水平较高,PD-L1的表达水平较低,差异有统计学意义(P<0.05)。试验组患者的年龄、性别、mSMART 3.0风险、免疫分型、ISS分期、Durie-Salmon分期与CD4^(+)、CD8^(+)T细胞中PD-1、PD-L1的表达不存在显著差异(P>0.05)。结论:MM患者普遍存在着免疫功能失调,CD4^(+)、CD8^(+)T细胞中的PD-L1和PD-1与肿瘤细胞两者间的交互作用有着紧密联系。

循环肿瘤细胞上细胞程序性死亡配体1表达对宫颈癌同步放化疗预后的评估价值

目的探讨循环肿瘤细胞(CTC)上细胞程序性死亡配体1(PD-L1)表达对宫颈癌同步放化疗预后的评估价值。方法回顾性选取2021年6月至2023年12月入临汾市人民医院的60例宫颈癌患者,均经病理学确诊,CTC PD-L1经CytoSorter CTC系统测定。对宫颈癌病理特征与PD-L1^(+)CTC之间的相关性予以分析,并比较PD-L1^(+)CTC和PD-L1-CTC宫颈癌患者同步放化疗前后的无进展生存期(PFS),评估宫颈癌放化疗后PD-L1^(+)CTC数量对预后的评估价值。结果同步放化疗前后外周血CTC检出率及数量比较,差异无统计学意义(P>0.05)。较同步放化疗前,宫颈癌患者同步放化疗后PD-L1^(+)CTC检出率更低(38.33%vs.56.67%),PD-L1^(+)CTC检出数量更少[(0.77±1.20)个vs.(1.27±1.51)个],差异均有统计学意义(P<0.05)。同步放化疗前,宫颈癌患者PD-L1^(+)CTC与肿瘤直径、FIGO分期、分化程度及淋巴结转移联系紧密(P<0.05)。同步放化疗后,宫颈癌患者PD-L1^(+)CTC表达水平与肿瘤直径、FIGO分期、分化程度及淋巴结转移密切相关(P<0.05)。PD-L1^(+)CTC患者的PFS短于PD-L1-CTC患者,差异有统计学意义(P<0.05)。Cox回归分析显示,局部晚期宫颈癌患者同步放化疗前后的CTC PD-L1表达水平均可作为PFS预后因素。结论宫颈癌放同步放化疗前后测定的CTC PD-L1表达水平可作为预后评估的辅助指标。

自然杀伤细胞2组成员A、程序性死亡因子配体1表达检测对PD-L1阻断免疫治疗肌层浸润性膀胱癌反应性的预测价值

目的:探究自然杀伤细胞2组成员A(NKG2A)及程序性死亡因子配体1(PD-L1)表达检测对PD-L1阻断免疫治疗肌层浸润性膀胱癌反应性的预测价值。方法:选取100例肌层浸润性膀胱癌患者作为研究对象,对其行PD-L1阻断免疫治疗后,根据治疗反应性将其分为缓解组和未缓解组;对缓解组患者随访3个月,将其分为复发组和未复发组。比较两组患者NKG2A和PD-L1在CD4^(+)和CD8^(+)上的表达水平,采用ROC曲线分析NKG2A和PD-L1预测膀胱癌患者治疗反应性的价值。结果:100例研究对象中,缓解组患者72例(72.00%),未缓解组患者28例(28.00%),两组性别、年龄比较无统计学差异(均P>0.05),但缓解组患者肿瘤直径小于未缓解组,NKG2A、PD-L1/CD4^(+)和PD-L1/CD8^(+)表达水平均低于未缓解组(均P<0.05)。膀胱癌患者NKG2A、PD-L1/CD4^(+)和PD-L1/CD8^(+)表达预测免疫治疗后缓解的AUC值分别为0.771、0.724、0.710;联合诊断的AUC为0.836。72例缓解患者中,出现复发29例(40.28%),未出现复发43例(59.72%),两组性别、年龄以及肿瘤直径比较无统计学差异(均P>0.05),但复发组NKG2A、PD-L1/CD4^(+)和PD-L1/CD8^(+)表达水平均高于未复发组(均P<0.05)。NKG2A、PD-L1/CD4^(+)和PD-L1/CD8^(+)表达预测膀胱癌患者缓解后复发的AUC值分别为0.775、0.740、0.728;联合诊断的AUC为0.874。结论:NKG2A、PD-L1/CD4^(+)和PD-L1/CD8^(+)在不同治疗反应性肌层浸润性膀胱癌患者外周血中表达水平不同,三者对于膀胱癌患者PD-L1阻断免疫治疗反应性均有一定的预测价值,且三者联合预测效能最佳。