RARα调控稳态突触可塑性在孤独症谱系障碍发病机制中的研究进展

孤独症谱系障碍是儿童神经精神发育性疾病领域亟需解决的重要疾病,发病率逐年增高,给家庭和社会带来了沉重负担。不同单基因突变模型的功能研究表明稳态突触可塑性受损是导致这些重叠表型的共同机制。视黄酸受体α(retinoic acid receptorα,RARα)通过谷氨酸受体亚基1翻译控制和RARα/mTOR信号传导途径双向调控神经系统稳态突触可塑性,影响感觉信息整合和情境适应能力,同时通过树突棘生长影响学习记忆功能和神经突触信号网络。这些研究进展提示RARα可能作为调节稳态突触可塑性和改善孤独症谱系障碍症状的潜在药物靶点,有助于临床上对孤独症谱系障碍进行临床分子分型和精准诊治工作。

稳态突触可塑性与神经系统疾病

稳态突触可塑性是维持神经系统功能稳定的重要负反馈调节机制,通过调整突触前神经递质释放或干预突触后受体合成发挥作用。一系列研究表明,稳态突触可塑性与各种看似不同的神经和精神疾病之间存在紧密联系,这些疾病包括自闭症谱系障碍、智力障碍、精神分裂症、脆性X综合征等。对稳态突触可塑性在细胞和分子水平上的深入了解可能有助于发现治疗相关疾病的新靶点及方法。本文围绕突触稳态调控系统在神经系统疾病中可能的作用机制综述如下。

与学习记忆相关的睡眠新功能——突触稳态

近年来的许多研究证实睡眠有利于学习和记忆.不但学习后的睡眠具有记忆巩固功能,而且学习前的睡眠对于随后的学习也是必需的.长时间觉醒学习后脑内突触连接增多、增强,导致突触空间饱和,阻碍随后继续学习.睡眠的作用是减弱突触连接到基础水平,为随后的学习记忆提供充足的空间和能量.

活性依赖的突触抑制和突触稳态的分子机制

常规RNA干涉或基因敲除的功能缺失手段仅仅只是简单地移除某个基因或蛋白,而这个过程常常会掩盖磷酸化对某个特定蛋白的调节。在树突发育和突触功能活性依赖的调节过程中,突触后致密蛋白磷酸化的机制仍然是未知的领域。突触后Rap GTP酶激活蛋白SPAR与PSD95结合,可以促进树突棘的生长并加强突触。P1k2(polo-like kinase2,也称为Snk)是一种受突触活性诱导表达的蛋白激酶,它可以磷酸化SPAR,磷酸化的SPAR通过泛素化-蛋白酶体途径降解,从而导致树突棘和突触的减少。P1k2的诱导表达和随后SPAR的降解是长时间神经活性增强过程中突触强度的稳态抑制(突触剥落)所必需的。有趣的是,SPAR需要被另外一种激酶CDK5磷酸化后才能被P1k2所降解。这种机制通过CDK5对一部分突触进行标记,为由P1k2-SPAR通路抑制或去除这些突触提供了可能的途径,但其分子机制在神经退行性疾病突触丢失中的作用仍需进一步探讨。

马球样激酶2对突触稳态的生理及病理性调控作用

Plk2(polo-likekinases2),即血清诱导激酶(serum-induciblekinase,Snk)是调节细胞有丝分裂的丝/苏氨酸特异性马球样激酶(polo-likekinases,Plks)家族成员之一,因其具有调节机体稳定,维持内稳态等独特作用而备受关注。Plk2通过泛素蛋白酶体途径参与维持神经突触稳定和调节突触重塑。在阿尔兹海默症及癫痫中发现存在Plk2表达及其调节通路异常,通过对Plk2活性及其上游信号Ca2+及下游底物蛋白SPAR的有效干预将对神经系统疾病的防治提供新思路。

活性调节的细胞骨架蛋白在神经突触可塑性中的作用

活性调节的细胞骨架蛋白(Arc)是一种即刻早基因,在突触可塑性、突触稳态及记忆巩固中起到重要作用。Arc被神经活性诱导产生,其mRNA被迅速运输到被激活的神经元的树突,其蛋白表达产物定位于被刺激的部位,参与神经元突触可塑性的调节,被认为是依赖蛋白质合成的突触可塑性的主要调节因子。

觉醒系统的活动对学习记忆的影响

睡眠觉醒在学习记忆中扮演了重要角色。过去几年睡眠对学习记忆巩固的影响广受关注[1]。实际上,觉醒对学习记忆亦有不可替代的作用,但觉醒与学习记忆的关系文献则极少涉及,本研究拟结合文献和本实验室工作,简要介绍觉醒系统的活动对学习记忆过程的影响。

2019年觉醒睡眠研究:突破与展望

觉醒是感觉、运动、学习记忆、思维等显性脑功能的前提条件,而睡眠使机体对环境知觉和反应减弱,有助于机体进行稳态恢复与信息处理。2019年有关觉醒睡眠的研究在以下几个方面取得了重要突破:①睡眠的遗传和种系特征,如揭示“自然短睡眠”遗传控制机制,发现斑马鱼中存在快速眼动(rapid eye movement,REM)睡眠;②觉醒睡眠的发生机制,如多个新的控制觉醒睡眠的脑区被鉴定,生物节律和稳态信号对这些觉醒睡眠控制系统的调控机制被进一步揭示;③睡眠的功能,如睡眠如何实现稳态恢复和记忆信息的处理等。我们认为,未来在觉醒睡眠方面的研究需要从以下几个方面取得突破:一是脑内神经元如何感知与整合内外环境信号,实现对睡眠昼夜节律性和稳态的调控;二是依据新的细胞分型,进一步鉴定不同细胞亚型对睡眠觉醒差异性的调控作用,并解析其精细环路机制;三是睡眠期大脑何如甄别不同的记忆信息,以及非快速眼动(non-rapid eye movement,NREM)睡眠和REM睡眠在记忆信息处理中的不同作用。

2018年觉醒睡眠研究进展与展望

地球自转引起白昼和黑夜。在进化过程中,高等动物形成了与外界环境合拍的24h生物节律,即觉醒睡眠生物节律。觉醒时机体能有效对外界环境感知,确保学习记忆、决策、运动等各项功能的进行;睡眠时机体对周围环境知觉和反应可逆性减弱。

Homer1a在睡眠剥夺损伤学习和记忆功能中的研究进展

睡眠是支持学习和记忆等认知功能的重要过程,其中突触功能的调控可能扮演着“开关”角色。睡眠剥夺通过多种途径和机制影响学习记忆功能,其中Homer1a驱动突触稳态的“缩小”调节成为研究的热点。本文围绕睡眠剥夺中Homer1a的表达、Homer1a-mGluR1/5信号途径的作用以及对学习记忆的影响和机制进行阐述,为睡眠剥夺与学习记忆的研究提供一个新思路。

原发性失眠对睡眠依赖性记忆巩固的影响及机制

现代社会的失眠问题异常突出,其对睡眠依赖性记忆巩固(SDC)的影响日益引起重视。目前,原发性失眠(PI)对陈述性及程序性记忆SDC的影响存在分歧。梳理以往研究发现,系统巩固假说和突触稳态假说所支持的睡眠结构紊乱及脑结构异常可能是PI患者SDC损伤的潜在脑机制。未来研究可考虑同步采集行为、脑电和脑成像数据,深入探究PI影响SDC的脑机制,并验证上述假说;还可尝试通过经颅电/磁刺激和目标记忆重激活等无创性干预措施改善PI患者的SDC效应。

睡眠与学习的关系及其教育启示

睡眠是一种自发的和可逆的静息状态,表现为机体对外界刺激的反应性降低和意识的暂时中断。作为一种自适应的、保护性活动,睡眠是个体恢复体力的一种重要途径。然而,新近的研究发现,睡眠不仅对恢复体力,而且对恢复脑力也具有重要的意义。良好的睡眠不仅是后续学习和记忆的重要保障,而且有助于记忆的巩固和保持。有关睡眠与学习记忆的相关研究不仅改变了传统的睡眠观,而且对教育教学具有重要的启示。