具并行一级和希尔消除药物动力学模型的稳态药动学分析

基于微分方程数学模型的药物动力学的理论研究在药物研发、临床给药方案设计等方面具有重要的作用.本文通过考虑具并行一级和饱和希尔(n=2)双通道消除的单仓室非线性药物动力学模型,研究了周期静脉注射用药下的稳态药物暴露量和稳态平均血药浓度的变化规律.首先,本文从理论上证明了任意给药方案下脉冲微分方程模型稳态周期解的存在唯一性,并严格推导了两个重要药动学指标的计算公式:稳态药物暴露量和稳态平均血药浓度.其次,运用数值模拟和理论证明,预测了不同给药方案下的稳态平均血药浓度的变化趋势.不同于现有的具一级和米氏消除通道的非线性药物动力学模型的单一趋势,本文模型结果显示随着给药频率的增加,稳态平均血药浓度呈现多样化变化趋势:(ⅰ)单调递减趋于极限值;(ⅱ)单调递增趋于极限值;(ⅲ)先递减后递增趋于极限值.最后,通过对重组粒细胞集落刺激因子的实际药物非格司亭(Filgrastim)的案例分析,本文给出了不同给药方案下的稳态平均血药浓度的数值解析表达式并定量计算了相应的稳态平均血药浓度和稳态最低血药浓度.