突变型异柠檬酸脱氢酶抑制剂的临床研究进展

异柠檬酸脱氢酶(Isocitrate Dehydrogenase,IDH)是参与三羧酸循环的关键代谢酶,催化异柠檬酸氧化脱羧为α-酮戊二酸(α-KG)。异柠檬酸脱氢酶突变被证实是驱动肿瘤发生的机制之一。IDH突变常发生在酶活性位点,突变发生后会改变酶的功能,从而催化肿瘤代谢产物D-2-羟戊二酸(D-2-HG)生成积累,导致细胞表观遗传异常,阻断正常细胞分化,进而促进肿瘤发生。因此,靶向抑制突变型异柠檬酸脱氢酶,是一种有效的肿瘤治疗策略。目前,FDA已批准靶向抑制突变型异柠檬酸脱氢酶1(mIDH1)的Ivosidenib、Olutasidenib以及靶向抑制异柠檬酸脱氢酶2(mIDH2)的Enasidenib用于治疗带有IDH突变的急性髓系白血病(AML)。本文主要讨论了突变型异柠檬酸脱氢酶抑制剂目前临床的研究进展,为开展突变型异柠檬酸脱氢酶抑制剂研究工作提供参考。

Eur Urol:PARP1用于预测携带PBRM1基因突变的透明细胞型肾癌患者对PD-1抑制剂免疫治疗效果的价值研究

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibi⁃tors,ICIs)已成为包括透明细胞型肾细胞癌(clear cell renal cell carcinoma,ccRCC)在内的多种不同肿瘤的新型治疗策略。但是,这类药物仅对病理类型为ccRCC的肾癌患者有效,而且有时很难对疗效进行预测。为解决这一问题,有必要对预测ICIs疗效的生物学标志物进行筛选及评估。另外,前期研究发现聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase,PARP)与DNA损伤的发生有关,已成为多种癌症重要治疗靶点。

xylE 转基因小鼠突变检测系统的建立

为了验证ｘｙｌＥ转基因小鼠能否用于体内基因突变检测，首先对从小鼠体内回收目的质粒的影响因素（电压，基因组ＤＮＡ浓度和Ｔ４连接酶浓度）进行了研究，结果发现用ＨｉｎｄⅢ酶切后的０．５μｇ组织ＤＮＡ在４００μＬ反应体系中以０．３ＵＴ４连接酶连接后，以１６ｋＶ，２００Ω，２５μＦ的参数用电穿孔法转化大肠杆菌ＤＨ１０Ｂ菌株是回收目的质粒效率最高的方法．在此基础上观察了致突变剂ｎ－甲基－ｎ′－硝基－ｎ－亚硝基胍（ＭＮＮＧ）对转基因小鼠（ｉｐ１０ｍｇｋｇ－１ｄ－１，连续４ｄ）外周血正染红细胞（ＮＣＥ）的微核率和肝组织中ｘｙｌＥ基因的自发和诱发突变率，并对突变的ｘｙｌＥ基因进行序列分析，结果ＭＮＮＧ使外周血ＮＣＥ的微核率从（２．２０±１．４８）‰上升为（６．８０±２．２８）‰（Ｐ＜０．０１），ｘｙｌＥ基因的突变率从小于１／２２８４３增至４／１８６４１，表明ＭＮＮＧ可诱发转基因小鼠ＮＣＥ微核率和肝组织中ｘｙｌＥ基因突变率显著升高．序列分析显示ＭＮＮＧ诱发的ｘｙｌＥ基因突变主要是单碱基缺失．上述结果表明ｘｙｌＥ转基因小鼠是检测体内基因突变的有效模型．

大豆皂甙在Ames实验中的抗突变作用研究

目的应用鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验(Ames试验),试验从基因水平上研究大豆皂甙(soyasaponin,SS)抗突变性。方法设计A、B、C、D四种不同处理方式进行鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验。结果Ames试验结果显示,SS试验组回变菌落数与阳性对照组相比显著抑制(P<0.01),其抑制率在一定范围内随SS剂量增加而增加。结论SS在基因水平的体外测试中,显示出明确的抗突变作用。SS既存在可灭活所用突变剂的细胞外对抗作用,同时又存在促使DNA损伤修复的细胞内对抗作用。

肝细胞RNA在小鼠体内的抗突变作用

以 C_(57)BL/6J 小鼠为模型,皮下注射人肝或牛肝 RNA,4小时以后腹腔注射 MMC,,同时皮下埋植 5-溴尿嘧啶,再经24小时后取骨髓细胞进行姐妹染色单体交换及染色体畸变数检测;同时取 C_(57)BL/6J 雄性小鼠皮下注射人肝 RNA,4小时后腹腔注射 MMS,17天后,检测非程序 DNA 合成反应。结果表明肝 RNA 对 MMC 诱发的小鼠骨髓细胞姐妹染色单体交换和染色体畸变数,对 MMS 诱发非程序 DNA合成反应均具有明显的抑制作用。以上结果提示人肝及牛肝 RNA 对 MMC 或 MMS 所诱发的基因突变具有防护作用。

一种新的致突变物检测方法——λDNA体外重包装法的构建 Ⅰ12种化学受试物致突变性的初步研究

λDNA体外重包装技术能在离体条件下将λDNA包装成为感染活性的噬菌体颗粒, 我们试图利用这一技术,建立一种致突变物检测新方法。本研究共选用阳性致突变剂丝裂霉素C(MMC)、9-氨基吖啶(9-AA)。

特异位点 DNA 加合物诱发突变的机制

特异位点ＤＮＡ加合物诱发突变的机制北京医科大学（北京１０００８３）朱慧萍马文军编译常元勋审校许多致癌剂和致突变剂可通过与ＤＮＡ反应生成加合物而表现其致癌性或致突变性。然而，每种致癌剂／致突变剂通常与ＤＮＡ分子中不同的位点结合，生成不同的加合物。因而，...

促癌剂的危害

与人类癌症有关的环境因素中,存在着两类物质,一类叫致癌剂,另一类叫促癌剂。还有一些其它有关因素,本文暂不涉及。长期以来,人们对致癌剂往往比较重视,而对促癌剂则容易忽视。事实上,促癌剂的危害有时并不亚于致癌剂,其理由还得先从致癌剂说起。众所周知,致癌剂约有90%是致突变剂,即它们能够直接、间接(经代谢活化)的引起靶细胞DNA分子的损伤,当这种损伤不被细胞本身修复或修复失误时,其后果之一就是“基因突变”。现知,用各种手段对人类环境中经过测试的大量化学物质中。

大豆皂甙生物活性的遗传毒理学研究

目的应用遗传毒理学试验,从DNA、染色体二个水平上研究大豆皂甙(soyasaponin,SS)抗诱变性。方法以人胃粘膜上皮细胞作为生物材料进行单细胞凝胶电泳试验(SCGE),选用终浓度为100μmol/L的H2O2为模型致DNA断裂剂,H2O2和SS同时处理细胞;进行人外周血淋巴细胞染色体畸变试验,选择浓度为0.05μg/ml的丝裂霉素C(MMC)为模型诱变物,SS终浓度设20、100、500、2000μg/ml培养液,MMC和SS同时处理细胞。结果SCGE结果显示,随加入SS浓度升高,细胞尾部积分光密度与总积分光密度比值显著下降(P<0.01),DNA迁移距离显著减少(P<0.05)。人外周血染色体畸变试验结果显示,加入500、2000μg/ml较高浓度SS条件下,细胞畸变率、染色体总畸变率均明显低于模型诱变剂组(P<0.01,P<0.05)。结论SS在二项不同遗传终点的体外测试中,均显示出明确抗突变作用。SS具有开发成为防治肿瘤药品和食品的广阔前景。

甲醛的遗传毒性

目前甲醛已成为世界上广泛使用的化学物质。美国1978年和1982年分别用了64亿磅和70亿磅的甲醛,1983年甲醛年产量高达90亿磅。甲醛的大量使用势必会带来环境污染。甲醛污染大致可分为三类:(1)工业生产性污染,例如甲醛树脂的合成,主要用作胶合板、刨花板。

用FADU法快速测定苯并(α)芘的DNA损伤作用

本文选用苯并（a）比对FADU法（DNA解螺旋荧光分析法）在检测环境间接致突变剂DNA链断裂效应上的应用进行了初步探讨。体外试验结果显示,在37℃条件下与人外周血白细胞共同作用60分钟后,经代谢活化的苯并（a）芘可造成白细胞DNA链的断裂明显增多,在10-7～10-4M染毒剂量下。

茶多酚复合物抗诱变作用的研究

茶多酚复合物(TP)是从绿茶中提取的多酚类天然强抗氧化剂.本研究采用小鼠骨髓细胞PCE微核试验,骨髓细胞染色体畸变检测法和紫露草四分体微核法等测定TP的抗诱变作用.结果表明:TP具有明显抑制环磷酰胺诱发的小鼠MNPCE和丝裂霉素C诱发的骨髓细胞CA增加的作用,并能降低叠氮化钠或污水致变物诱发的紫露草四分体MN的效应.结果还表明:TP具有抗各类诱变剂损伤细胞DNA或染色体的作用.本文就TP抗诱变作用的可能机制进行了讨论.

尿中3-甲基腺嘌呤的毛细管气相色谱-质谱分析

生物标志(Biomarker)是目前环境化学致突变剂研究的重要问题之一,我们研究了尿中3-甲基腺嘌呤作为人类暴露于环境中甲基化致突变剂的生物标志的可能性,本文首先概述了尿中3-甲基腺嘌呤的生成机理,研究了用气相色谱质谱联用仪(GC/MS)测定尿中3-甲基腺嘌呤的方法以及尿样的纯化分离程序,还测定了正常健康人和吸烟者尿样中3-甲基腺嘌呤的含量水平.结果表明,吸烟者尿中的3-甲基腺嘌呤的含量水平高于正常健康人的两倍左右.文章最后讨论了关于3-甲基腺嘌呤作为甲基致突变剂暴露的生物标志的可能性及其应用前景.

洋茉莉醛对鸡胚细胞妹姐染色单体交换的影响

本文用鸡胚细胞姐妹染色单体交换试验方法研究了洋茉莉醛对鸡胚细胞姐妹染色单体交换的影响。受精鸡卵被分为4组,每组5克、其剂量分别为0,100,500和200μg/卵。把溶于机榨豆油中的洋茉莉醛注入鸡卵。在37℃培养箱中孵育,第97小时收获胚胎细胞,计数SCE率。

血小板的寿命由BCL-xL决定

据美国BIOCOMPARE科技新闻网（2007／3／29）报道，血小板（platelets）是血液细胞的一个片（fragments），血小板虽不具有细胞核，但是，澳洲沃尔特伊莉萨医学研究所（wALterandElizaHALIInstituteofMedicALResearch）的科学家发现。血小板生命是有期限的，贮存在室温会很快就丧失活性，也会有微生物污染等问题。为了更了解血小板的生命期限，研究人员使用致突变剂（mutagenicchemicAL）来筛选产生低量血小板的小鼠，结果发现BCL-xL缺陷鼠的血小板含量极低。

洋茉莉醛对体外人淋巴细胞姐妹染色单体交换的影响

本文用体外细胞培养的方法研究了洋茉莉醛对人淋巴细胞姐妹染色单体交换的影响。将抗凝的健康人血在RPMI 1640培养基中培养。共分4组,分别加入0,30,60,120μg/ml洋茉莉醛。在培养72h后收获细胞,计数SCE率。以上各组的SCE率分别为7.2,

洋茉莉醛对雄性小鼠生殖细胞的诱变研究

过去人们一直认为洋茉莉醛是一种安全的食品添加剂。目前已有多种报道,认为洋茉莉醛可能是一种致突变剂/致癌剂。

~3H—洋茉莉醛在动物体内的吸收、分布和排泄

人们一直认为国产洋茉莉醛是一种安全的食品添加剂。近年来应用多种快速准确的检测方法证明洋茉莉醛可能是一种致突变剂/致癌剂。本文报导了洋茉莉醛经口一次灌胃服后小鼠(排泄试验采用大鼠)体内的代谢研究结果。1、~3H—洋茉莉醛在血浆中的放射性1小时达到高峰值后缓慢下降.在24小时放射性仍较高,雌雄鼠间无显著性差异。

一种快速筛选化学致癌物的简便方法

引起癌症的原因可能是多方面的,很多人认为其中很重要的一个方面就是环境污染物。怎么知道什么污染物能引起癌症呢?这就需要进行生物试验。经典的方法就是动物试验。但这个过程要几年、十几年年的时间,花费大量的人力物力,测定一种化学品就要几百只动物,那么多的污染物何时才能做完呢?因此许多人都在探索简便快速的方法。很早就有这样一种理论,认为癌变和突变都是由于细胞中遗传物质DNA发生变化而引起的。

含嘌呤骨架的EGFR双突变体抑制剂的合成及其活性评价

目的 设计、合成含嘌呤骨架的EGFR双突变体抑制剂,并评价其抗肺癌细胞增殖活性。方法 以2,4-二氯-5-硝基嘧啶和相应的胺为起始原料,合成中间体1a^1d;以2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺为原料,经氨基保护、亲核取代、还原、亲核取代、脱保护基后,与中间体1a^1d进行亲核取代反应,再经还原、亲核加成-消除反应合成目标化合物TM1~TM4。采用MTT法评价目标化合物对3种人非小细胞肺癌细胞(A549、HCC827、H1975)增殖抑制活性;采用ADP-Glo法评价目标化合物抑制EGFRL858R/T790M激酶活性。结果与结论 合成了4个未见文献报道的新化合物,其结构均经1 H-NMR和LC-MS谱确证。体外活性测试结果表明,TM1、TM2、TM4显示出较强的抗H1975和HCC827细胞增殖活性;4个目标化合物对EGFR突变细胞(HCC827和H1975)的抑制活性均强于对EGFR野生型(WT)的细胞(A549);TM1和TM2抑制EGFRL858R/T790M的IC50值分别为2.5、2.0nmol·L^-1,与阳性药AZD9291(3.5nmol·L^-1)相当。以嘌呤为骨架,设计合成的目标化合物对EGFR双突变的细胞有较强的抑制活性;目标物TM1和TM2对EGFRL858R/T790M激酶显示出强的抑制作用。