突变型异柠檬酸脱氢酶抑制剂的临床研究进展

异柠檬酸脱氢酶(Isocitrate Dehydrogenase,IDH)是参与三羧酸循环的关键代谢酶,催化异柠檬酸氧化脱羧为α-酮戊二酸(α-KG)。异柠檬酸脱氢酶突变被证实是驱动肿瘤发生的机制之一。IDH突变常发生在酶活性位点,突变发生后会改变酶的功能,从而催化肿瘤代谢产物D-2-羟戊二酸(D-2-HG)生成积累,导致细胞表观遗传异常,阻断正常细胞分化,进而促进肿瘤发生。因此,靶向抑制突变型异柠檬酸脱氢酶,是一种有效的肿瘤治疗策略。目前,FDA已批准靶向抑制突变型异柠檬酸脱氢酶1(mIDH1)的Ivosidenib、Olutasidenib以及靶向抑制异柠檬酸脱氢酶2(mIDH2)的Enasidenib用于治疗带有IDH突变的急性髓系白血病(AML)。本文主要讨论了突变型异柠檬酸脱氢酶抑制剂目前临床的研究进展,为开展突变型异柠檬酸脱氢酶抑制剂研究工作提供参考。

突变异柠檬酸脱氢酶抑制剂治疗胶质瘤的研究进展

胶质瘤常伴随异柠檬酸脱氢酶的突变,催化α-酮戊二酸转变为2-羟基戊二酸并大量蓄积,导致DNA/RNA甲基化,影响细胞分化。突变异柠檬酸脱氢酶抑制剂通过与肿瘤细胞中突变体特异性结合,使其失去催化α-酮戊二酸转变为2-羟基戊二酸的功能,引起下游信号通路的改变,达到抑制肿瘤生长的效果。总结突变异柠檬酸脱氢酶抑制剂治疗胶质瘤的研究进展,重点介绍作用机制、共晶结构、临床试验等,并且讨论了发展方向。

异柠檬酸脱氢酶1/2突变及其抑制剂在脑胶质瘤中的研究进展

异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)是体内具有脱羧作用的氧化还原酶,是三羧酸循环的重要组成部分,在能量代谢中发挥重要作用。IDH1/2突变后能够产生高水平的2-羟基戊二酸(2-hydroxyglutaric,2-HG),抑制胶质瘤干细胞分化,上调VEGF的表达,促进肿瘤微环境的形成,产生高水平的缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)促进胶质瘤侵袭,最终导致脑胶质瘤的发生发展。因此针对该靶点的抑制剂和疫苗的研究,将会为脑胶质瘤患者的治疗带来希望。

突变异柠檬酸脱氢酶1及其抑制剂的研究进展

异柠檬酸脱氢酶家族(isocitrate dehydrogenase,IDHs)是参与三羧酸循环的关键代谢酶,可催化异柠檬酸氧化脱羧为2-氧戊二酸(2-OG)。IDH家族包含三种同工酶(IDH1、IDH2和IDH3),其中IDH1存在于细胞质和过氧化物酶体,而IDH2和IDH3则定位于线粒体中。在胶质瘤、AML、胆管癌、软骨肉瘤、肺癌等多种人类疾病中,存在IDH1催化位点关键精氨酸突变(R132H、R132C、R132L和R132S),其中R132H与R132C最为广泛。这些突变酶获得了新形态活性:将2-OG进一步还原为D-2-羟基戊二酸(D-2-HG),进而导致IDH1突变细胞中D-2-HG的含量大量积累,而D-2-HG是一种致癌代谢物,能促进肿瘤的发生与发展。目前,突变异柠檬酸脱氢酶1(m IDH1)已经成为一个很有潜力的治疗靶点,但大多数m IDH1抑制剂仍然处于临床试验阶段,只有AG-120(Ivosidenib)被FDA批准上市,用于治疗复发性/难治性急性髓系白血病。该综述重点讨论IDH1突变酶的潜在抑制剂及其在恶性肿瘤中的研究进展,为开展m IDH1抑制剂研究工作提供参考。

异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)抑制剂的三维定量构效关系和分子对接研究

异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)已经成为恶性血液疾病和各种实体瘤及神经胶质瘤的重要作用靶点。为了设计新的活性较高1DH1抑制剂,对现有的化合物做了一系列研究工作,包括分子对接及三维定量构效关系研究(3D-QSAR)。针对38个喹啉酮类IDH1小分子抑制剂,运用CoMFA和CoMSIA研究了该类化合物分子结构与抑制活性的关系,同时对这类化合物进行分子对接并观察小分子与1DH1蛋白的结合效果。研究发现:CoMFA模型(Q^(2)=0.754,R^(2)=0.946)和CoMSIA模型(Q^(2)=O.545,R^(2)=0.955)是可靠的,且具有一定的预测能力,该类化合物与蛋白结合主要通过氢键相互作用。根据以上信息设计了8个新化合物,所设计的新化合物活性较高,可为以后开发高效IDH1抑制剂提供理论参考。

异柠檬酸脱氢酶基因突变在急性髓细胞白血病发生中的作用

异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)是参与三羧酸循环重要的代谢酶。近年来,在急性髓细胞白血病(acute myeloidleukemia,AML)中IDH成为突变最频繁的肿瘤代谢基因。与其他基因的突变不同,该基因突变后获得的新功能可催化α-酮戊二酸(α-ketoglutarate,α-KG)产生肿瘤代谢物二羟基戊二酸(D-2-hydroxyglutarate,D-2-HG)。而细胞中升高的D-2-HG可直接通过遗传表观调控、细胞信号转导、骨髓微环境变化等方式影响骨髓细胞的分化和增殖,诱发AML。目前,新型的IDH2抑制剂AG-221和IDH1抑制剂已成为靶向治疗AML患者中IDH突变的临床一线药物。该文主要针对IDH突变及其突变特点、突变产生的代谢物对AML的形成机制、肿瘤代谢物的代谢通路以及IDH抑制剂的研究进展进行综述。

胶质瘤病人异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变的成像预测:系统回顾和荟萃分析

目的研究异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变型胶质瘤的影像特征,并评价MRI预测胶质瘤病人IDH突变的诊断效能。方法在Ovid-MEDLINE和EMBASE上系统检索截止至2017年10月10日的相关研究。

Vorasidenib治疗异柠檬酸脱氢酶1或异柠檬酸脱氢酶2突变型低级别胶质瘤

引自:MELLINGHOFF I K,et al.Vorasidenib in IDH1-or IDH2-mutant low-grade glioma[J].N Engl J Med,2023,389(7):589-601.异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)突变的2级胶质瘤是一种致残且导致过早死亡的恶性脑肿瘤。Vorasidenib是一种口服可穿透血脑屏障的突变IDH1和IDH2酶抑制药,对IDH突变的胶质瘤显示出初步活性。在一项双盲的3期试验中,研究随机分配了残留或复发的IDH突变2级胶质瘤患者,这些患者除手术外未接受过任何治疗,接受口服vorasidenib(40 mg,qd)或配对安慰剂,每28天为一个周期。主要终点是基于影像的无进展生存期,由独立评审委员会进行盲评。关键次要终点是下一次抗癌干预的时间。在确认基于影像的疾病进展后,允许从安慰剂转换到vorasidenib。共有331名患者被分配接受vorasidenib(168名患者)或安慰剂(163名患者)。

异柠檬酸脱氢酶2突变或诱导机体产生肉瘤

线粒体内依赖辅酶NADP＋的异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）在新陈代谢中起重要作用,IDH2催化异柠檬酸脱氢生成α-酮戊二酸（αKG）,参与三羧酸循环。而当其发生突变时,IDH2则催化异柠檬酸生成2-羟戊二酸（2HG）,并竞争性抑制αKG的DNA-组蛋白脱甲基酶,导致细胞分化功能受损。

新型异柠檬酸脱氢酶1选择性抑制剂——奥鲁替尼

奥鲁替尼是由Forma Therapeutics研发的靶向突变异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)的强效、选择性、口服小分子抑制剂,2022年12月1日FDA批准上市,用于治疗具有易感性IDH1突变的复发和难治性急性髓系白血病成年患者。临床研究显示,奥鲁替尼疗效较好,耐受性良好,常见不良反应为恶心、疲劳不适、关节痛、便秘、白细胞增多症、呼吸困难、发热、皮疹、黏膜炎、腹泻和转氨酶升高。本文就奥鲁替尼的作用机制、药动学、临床疗效评价和不良反应等进行综述,旨在为临床合理用药提供参考。

3-(吲哚-3-基)-4-(吡唑并[3,4-c]哒嗪-3-基)马来酰亚胺脱氢类异柠檬酸酶-1突变体高效抑制剂的合成与评价

合成了一系列新型的3-(吲哚-3-基)-4-(吡唑并[3,4-c]哒嗪-3-基)马来酰亚胺,并评价了其对异柠檬酸脱氢酶1突变体(R132H)的抑制活性.大多数化合物对IDH1-R132H表现出较强的活性.其中化合物3-(1-(3-(1-(1H-咪唑-1-基)丙基)-6-溴-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮(9b)是最有前途的IDH1-R132H抑制剂,IC50值为31 nmol/L,并能显著抑制异柠檬酸脱氢酶1突变(R132H)型人脑星形胶质母细胞瘤细胞中2-HG的产生.根据实验数据进行了初步的构效关系讨论和分子模拟研究.

脑胶质瘤中异柠檬酸脱氢酶突变及其抑制剂研究进展

异柠檬酸脱氢酶突变存在于多数脑胶质瘤中,这是一种新的点突变,可导致原有的酶活性丧失,但却能催化α-酮戊二酸生成具有致癌作用的R-2-羟基戊二酸。异柠檬酸脱氢酶抑制剂能够减少R-2-羟基戊二酸的产生,诱导组蛋白去甲基化,从而抑制肿瘤发展。从2012年,首个抑制剂被发现,异柠檬酸脱氢酶突变体抑制剂就成为脑胶质瘤治疗领域的研究重点。2017年8月和2018年7月,异柠檬酸脱氢酶2突变体抑制剂enasidenib(AG-221)和异柠檬酸脱氢酶1突变体抑制剂ivosidenib(AG-120)相继被FDA批准上市,用于急性髓细胞性白血病的治疗,证实了异柠檬酸脱氢酶突变体作为肿瘤治疗靶点的可靠性。目前全球多个医药机构都在进行异柠檬酸脱氢酶抑制剂的研发,笔者对现有异柠檬酸脱氢酶抑制剂的研究现状进行综述。

胶质瘤LDHA和突变型p53蛋白联合表达的临床病理学意义

目的探讨LDHA/p53联合表达在胶质瘤临床病理学中的意义。方法按照2016年WHO中枢神经系统肿瘤新分类,分析68例胶质瘤LDHA和突变型p53蛋白的表达特点及其与临床病理特征的关系。结果 68例胶质瘤中,LDHA单独高表达多为高级别胶质瘤,占48.5%;突变型p53高表达则多为胶质母细胞瘤,占26.5%。LDHA/p53联合表达在胶质母细胞瘤中显著增高,占22.1%(P=0.005)。高级别胶质瘤中LDHA/p53联合表达增多,占27.9%(P=0.002)。结论 LDHA/p53联合表达有助于高级别胶质瘤的诊断,对胶质母细胞瘤的诊断也具有提示作用。

异柠檬酸脱氢酶及其突变体抑制剂在急性髓系白血病治疗领域的研究进展

异柠檬酸脱氢酶(IDH)是人体代谢过程中重要的酶,参与三羧酸循环,催化异柠檬酸转化为α-酮戊二酸(α-KG)。突变的IDH能催化α-KG转化为2-羟基戊二酸(2-HG),2-HG不是体内正常的代谢产物,高浓度的2-HG与急性髓系白血病(AML)及各种肿瘤的发生紧密相关。针对IDH突变的抑制剂能显著降低2-HG的水平,成为一些肿瘤药物开发的热点。综述IDH突变在AML和肿瘤中的作用及目前在研IDH突变体抑制剂的研究进展。

异柠檬酸脱氢酶突变体抑制剂在神经胶质瘤治疗中的研究进展

异柠檬酸脱氢酶(IDH)1和2是细胞代谢的关键酶,参与多个生理过程。IDH突变(mIDH)在肿瘤发展中起关键或决定性作用,是胶质瘤药物开发的重要靶点。制药企业不断开发针对mIDH的抑制剂,Ivosidenib和Enasidenib已被FDA批准用于治疗复发难治性急性髓细胞性白血病(AML),并进一步开展针对胶质瘤的试验;Olutasidenib,Vorasidenib,NOA-16等正在进行Ⅰ/Ⅱ期临床试验;AGI-5198,GSK-321等止步于临床前研究。对这些小分子抑制剂和疫苗的临床前研究成果及临床试验进展进行总结,以期为胶质瘤药物开发提供参考。

液体衰减反转恢复序列高信号环对异柠檬酸脱氢酶突变型星形细胞瘤的诊断意义

目的探讨液体衰减反转恢复序列(FLAIR)高信号环对异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变型星形细胞瘤的诊断意义。方法回顾性分析首都医科大学附属北京天坛医院神经外科2013年12月至2020年12月收治的585例较低级别(世界卫生组织2~3级)胶质瘤(LGG)患者的临床资料。评价T2-液体衰减反转恢复序列(FLAIR)不匹配和FLAIR高信号环在诊断IDH突变型星形细胞瘤中的灵敏度和特异度。结合病变的钙化特征,整合评价病变FLAIR高信号环在诊断IDH突变型星形细胞瘤中的应用价值。结果585例LGG患者中,FLAIR高信号环仅出现在IDH突变型星形细胞瘤(71.3%,186/261)中,而未见于少突胶质细胞瘤和IDH野生型胶质瘤患者中。T2-FLAIR不匹配诊断星形细胞瘤的灵敏度为0.52,特异度为1.00;FLAIR高信号环的灵敏度为0.71,特异度为1.00。钙化主要出现在少突胶质细胞瘤中(85.8%,115/134)。在非钙化的LGG中,T2-FLAIR不匹配诊断星形细胞瘤的灵敏度为0.54,FLAIR高信号环为0.74,特异度均为1.00。结论FLAIR高信号环是诊断星形细胞瘤高灵敏度和特异性的影像学标志;结合钙化特征,可进一步提高其诊断灵敏度。

异柠檬酸脱氢酶抑制剂研究进展

异柠檬酸脱氢酶(IDH)可以催化异柠檬酸转化为α-酮戊二酸(α-KG),突变IDH则会将α-KG转化为致瘤代谢物D-2-羟戊二酸(D-2HG),同时导致DNA或组蛋白过甲基化。IDH抑制剂能够通过抑制作用使D-2HG减少,诱导组蛋白去甲基化,从而抑制肿瘤发展。本文对现有IDH抑制剂的结构、作用机制、临床研究进行全面综述。

胶质瘤患者异柠檬酸脱氢酶基因突变分析

目的研究中国胶质瘤人群中异柠檬酸脱氢酶（IDH）1和IDH2的基因突变情况，及其与p53和表皮生长因子受体（EGFR）的关系，为胶质瘤的诊断、鉴别诊断提供依据，探讨其在肿瘤发生和评估患者预后中的价值。方法对234例胶质瘤石蜡包埋标本及同时收集到的30例血液标本进行检测，提取DNA用PCR-Sanger测序来检测IDHl和IDH2的基因突变情况，同时应用免疫组织化学EnVision二步法检测IDHlRl32H、p53和EGFR的蛋白表达情况。在IDH突变的少突胶质细胞肿瘤中，采用免疫荧光双重标记IDHlRl32H和胶质纤维酸性蛋白（GFAP），对IDHlRl32H的蛋白表达进行细胞定位。结果（1）234例胶质瘤的石蜡标本，基因测序仅检测出IDHl杂合性突变，且均为P：Argl32His（c：G395A）型，未检测出IDH2突变。突变率为31．6％（74／234），其中少突星形细胞瘤（9／13）、问变型少突星形细胞瘤（7／11）、少突胶质细胞瘤（18／26，69．2％）和间变型少突胶质细胞瘤（8／10）中IDHl突变比例高于弥漫型星形细胞瘤（17／47，36．2％）、间变型星形细胞瘤（5／18）和胶质母细胞瘤（14．5％，10／69）；星形细胞肿瘤中，随着肿瘤级别升高，其突变率呈线性下降（P=0．007）；胶质母细胞瘤中，继发性胶质母细胞瘤突变比例高于原发性胶质母细胞瘤[5／14比5／55（9．1％），P=0．036]；而血液标本均未见突变；（2）抗体IDHlRl32H表达于细胞质，能特异地识别肿瘤细胞，且免疫组织化学染色与基因测序结果高度一致（P=0．001）；（3）p53蛋白在IDH突变的弥漫型星形细胞瘤、间变型星形细胞瘤及继发性胶质母细胞瘤中表达率高，与IDH突变呈高度正相关（P值分别为0．007、0．026、0．038）：（4）EGFR蛋白表达与IDH突变无相关性。结论IDH突变是高发于胶质瘤早期阶段的体细胞杂合性突变，可首选免疫组织化学标记抗体IDHlRl32H快速检测；IDH突变与p53和EGFR联合应用和分析有助于胶质瘤的诊断和鉴别诊断。

变异型异柠檬酸脱氢酶2抑制剂enasidenib mesylate

Enasidenib mesylate(商品名Idhifa~,曾用名AG-221)是首例进入临床试验的特异性变异型异柠檬酸脱氢酶2(isocitrate dehydrogenase-2,IDH2)抑制剂,于2017年8月1日由美国FDA批准上市,用于治疗伴有IDH2突变的难治性或复发性急性髓细胞性白血病(relapsed or refractory AML,R/R AML)成年患者。不同于传统AML化疗药物的作用机制,enasidenib通过抑制变异型IDH2酶活性,减少致瘤代谢物2-羟戊二酸的产生进而间接抑制肿瘤生长。Enasidenib对于IDH2变异的晚期髓系恶性肿瘤老年患者具有良好的耐受性。本文对其临床前药效学、药动学、临床研究以及安全性等进行综述。

IDH2野生型/突变型基因慢病毒包装及鉴定研究

目的构建异柠檬酸脱氢酶2(IDH2)野生型/突变型基因慢病毒载体。方法构建IDH2野生型、突变型质粒,采用聚合酶链反应(PCR)进行鉴定;对感染293T细胞,测定病毒滴度;对感染HEK293细胞,观察感染效率。结果PCR鉴定结果显示,2组重组质粒在1.0~2.0kb间各出现一条明显扩增带,片段大小与IDH2目的片段大小一致(1359bp)。对感染293T细胞观察发现,48h后绿色荧光的强度和范围明显增加;病毒滴度为:1.0×10^8TU/mL。感染HEK293细胞的效率在90%以上。结论IDH2野生型和突变型慢病毒构建成功,能够高效地感染细胞。