高频突变外显子测序发现GJA8突变所致先天性白内障的家系分析

目的:鉴定一个先天性白内障家系的致病基因及位点。方法:对该先天性白内障家系的先证者进行高频突变外显子直接测序,通过生物信息学分析鉴定的致病基因及位点,利用ACMG标准对突变致病性进行分级。结果:在先证者的GJA8基因上存在1个杂合变异位点,c.569A>G (p.N190S)。该位点在家系中符合遗传共分离规律。结论:GJA8基因上的c.569A>G位点是引起该先天性白内障家系临床病变的可能致病位点。该突变位点是引起先天性白内障发生的致病位点为首次报道。

免疫联合化疗逆转MET D1228E合并EGFR L858R介导的MET 14外显子跳跃突变肺腺癌耐药

1例间质-上皮细胞转化因子(MET)14外显子跳跃突变的Ⅳ期肺腺癌患者服用MET酪氨酸激酶抑制剂(TKI)赛沃替尼8.5个月后疾病进展(PD),耐药基因检测提示出现新的MET 19外显子D1228E及表皮生长因子受体(EGFR)21外显子L858R错义突变。遂将治疗方案改为EGFR-TKI奥希替尼联合克唑替尼治疗,23天后临床症状加重,复查CT提示PD。经多学科诊疗(MDT)讨论,将三线治疗方案改为以铂类为基础的化疗联合免疫治疗,期间最佳疗效评价为部分缓解(PR),无进展生存期为6.4个月。目前,对于MET-TKIs耐药后新发二次突变合并EGFR突变的患者尚无标准治疗方案,本案例为此类患者提供了一种可供参考的后续治疗方案。

EGFR外显子20插入突变:研究现状与治疗新策略

作为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中重要的致癌驱动基因,表皮生长因子受体外显子20插入突变(epidermal growth factor receptor exon 20 insertion,EGFR ex20ins)具有独特蛋白构象,并且对传统EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)原发耐药。近年来,靶向EGFR ex20ins的药物探索从未停止。莫博赛替尼与埃万妥单抗率先被美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)获批用于EGFR ex20ins突变NSCLC患者,随后舒沃替尼等药物取得突破,联合治疗方案的探索也有所收获。多管齐下有望克服EGFR ex20ins耐药。因此,深入了解EGFR ex20ins的分子机制并评估新型药物的有效性与差异性至关重要。本文将对相关最新研究成果进行全面总结,以期为EGFR ex20ins突变患者精准治疗提供有价值的参考。

伏美替尼治疗EGFR外显子20插入突变的晚期肺腺癌2例

随着下一代测序(next-generation sequencing,NGS)技术的广泛应用,包括外显子20插入突变(exon20 insertion,ex20ins)在内的罕见表皮生长因子受体(epidermal growth factorreceptor,EGFR)基因突变的发生率不断增加。EGFR ex20ins突变约占所有非小细胞肺癌(NSCLC)的0.1%~4%,其中最常见的EGFR ex20ins突变是A767_V769dup^([1-3])。

EGFR 20外显子插入突变非小细胞肺癌的诊疗现状及进展

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因突变是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中最常见的突变类型,该类突变可因变异位点的不同而产生结构和功能的异质性。其中,EGFR 20外显子插入突变(exon 20 insertion,ex20ins)发生率约占所有EGFR突变NSCLC患者中的4%~12%,是仅次于EGFR 19外显子缺失突变及EGFR 21外显子L858R突变的类型。EGFR ex20ins突变由于插入位点的不同,也存在异质性,对现有针对EGFR的靶向药物敏感度不同,且大多数并不敏感,因此其治疗仍以化疗为主。随着对此类突变的深入研究,多种药物已进入临床阶段。该文对EGFR ex20ins突变的结构和功能、治疗进展等方面进行综述,以期为临床治疗提供新的思路。

EGFR20外显子插入突变非小细胞肺癌规范化诊疗中国专家共识(2024版)

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)20外显子插入(exon 20 insertion,ex20ins)突变非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的规范化诊疗在《EGFR 20外显子插入突变非小细胞肺癌规范化诊疗中国专家共识(2023版)》中进行了阐述,提高了临床医生对该罕见靶点的关注。随着疾病领域探索的深入及新型靶向药物的获批,EGFR ex20ins NSCLC的诊疗策略也随之更新。本共识在2023版中国专家共识的基础上进行更新,专家组通过参考国内外文献及临床数据并结合专家自身临床经验,分别从疾病认知、疾病检测、疾病治疗和新型靶向药物研发现状等方面更新共识性建议,以期更好地为临床医师提供用药参考。

非小细胞肺癌表皮生长因子受体20外显子插入突变的靶向治疗进展

肺癌是全球癌症死亡的主要原因,占死亡总数的18.0%。非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)占肺癌比例高达85%,而肺腺癌在中国非小细胞肺癌患者中占55%~60%[1]。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)是肺腺癌患者最常见的驱动基因,尤其是亚洲人群,发生率为40%~60%。EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)显著延长EGFR经典突变人群的生存期,改善患者生活质量,已经成为临床标准治疗[2]。

1例EGFR 20外显子插入突变的非小细胞肺癌的合理用药分析

为探讨临床上表皮生长因子受体(EGFR)20外显子插入突变的非小细胞肺癌的用药策略,本研究收集1例EGFR 20外显子插入突变的非小细胞肺癌患者的临床资料,并通过治疗过程监测、文献分析及事后用药分析进行探讨。在本病例中,阿美替尼与奥西替尼均为第三代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)药物,将阿美替尼更换为阿法替尼并不是最佳的用药策略。对EGFR 20外显子插入突变的非小细胞肺癌的患者,化疗方案可以首选培美曲塞+顺铂(PP)方案,靶向药物首选奥西替尼或阿美替尼。

安罗替尼联合埃克替尼治疗EGFR21外显子L858R突变肺腺癌合并脑转移患者的临床疗效及安全性

目的探讨安罗替尼联合埃克替尼治疗表皮生长因子受体(EGFR)21外显子L858R突变的肺腺癌合并脑转移的临床疗效及安全性。方法选取EGFR21外显子L858R突变的肺腺癌合并脑转移患者102例,随机分成观察组和对照组各51例。对照组行单药埃克替尼治疗,观察组行安罗替尼+埃克替尼治疗,疗程2个月。疗程结束后观察两组治疗总有效率及不良反应发生情况。治疗前及治疗2个月,采用全自动电化学发光仪检测两组血清糖类抗原125(CA125)、癌胚抗原(CEA)、组织多肽抗原(TPA)、细胞质胸苷激酶(TK1),采用生活质量量表(QLQ-C30)评估患者生活质量(包括躯体功能、角色功能、认知功能、心理功能和社会功能)。结果治疗2个月,观察组完全缓解、部分缓解、疾病稳定、疾病进展分别为16、27、5、3例,总有效率为84.31%;对照组分别为13、20、12、6例,总有效率64.71%;观察组治疗总有效率高于对照组(P<0.05)。治疗过程中不良反应主要为骨髓抑制、胃肠道反应、皮疹,观察组不良反应发生率为13.72%,对照组为11.76%,两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗2个月,观察组血清CA125、CEA、TPA、TK1水平低于对照组,生活质量评分(包括躯体功能、角色功能、认知功能、心理功能和社会功能5项内容)高于对照组,两组比较差异均有统计学意义(P均<0.05)。结论与单药埃克替尼治疗比较,安罗替尼联合埃克替尼治疗EGFR21外显子L858R突变的肺腺癌合并脑转移患者有良好临床效果且用药较为安全。

EGFR外显子20插入突变晚期非小细胞肺癌的治疗现状和突破

肺癌是常见的恶性肿瘤之一,非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌最常见的组织学分型,约占肺癌的85%。表皮生长因子受体(EGFR)突变是NSCLC最常见的驱动基因,针对EGFR突变的靶向药物治疗给晚期NSCLC患者带来了显著的临床获益,表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)已成为治疗EGFR突变型晚期NSCLC患者的主要方法。EGFR外显子20插入(EGFRexon20ins)突变作为EGFR罕见突变中最常见的亚型,约占EGFR突变型NSCLC的4%~12%。因EGFRexon20ins突变体结构独特,EGFRexon20ins突变型NSCLC对1~3代EGFR-TKIs原发耐药,且预后差。近年来,随着对NSCLC认识的不断深入及新药研发的不断推进,针对EGFRexon20ins的靶向治疗取得了突破,其中舒沃替尼治疗EGFRexon20ins突变型NSCLC患者的客观缓解率(ORR)达59.8%,给患者带来了显著的临床受益。基于此,本研究概述了EGFRexon20ins突变型NSCLC患者的治疗现状、针对EGFRexon20ins突变型NSCLC患者的新药研发及其临床研究,以期为EGFRexon20ins突变型晚期NSCLC患者的临床治疗及新药研发提供一定的参考。

赛沃替尼治疗MET基因突变非小细胞肺癌的药物浓度与疗效和不良反应的关系

目的:探讨药物浓度与疗效和不良反应之间的关系,了解赛沃替尼治疗MET14外显子跳跃突变晚期非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。方法:回顾性分析2018年4月至2019年9月北京大学肿瘤医院收治的携带MET14外显子跳跃突变,并且接受赛沃替尼治疗的16例局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的临床资料及其血浆药物浓度,评估赛沃替尼治疗的疗效和安全性,分析药物浓度与疗效及不良反应的相关性。随访患者的无进展生存期(progression-free survival,PFS)和总生存期(overall survival,OS),采用Kaplan-Meier法计算中位PFS和OS。结果:16例患者中男性9例(56.3%),年龄范围51~84岁。肺癌病理类型包括:腺癌11例,肉瘤样癌5例,鳞癌1例。赛沃替尼的客观缓解率为50.0%(8/16),疾病控制率达到87.5%(14/16)。评效达到部分缓解患者和未达到者相比,赛沃替尼的药物谷浓度分别为77.2 ng/mL和146.7 ng/mL(P=0.06)。治疗中出现过2级以上不良反应的患者和仅出现过1级不良反应者,其药物谷浓度分别为116.5 ng/mL和93.2 ng/mL(P=0.59)。所有患者的中位PFS为8.5个月,中位OS为14.1个月。结论:赛沃替尼治疗MET基因突变非小细胞肺癌的效果较好,不良反应可耐受。常规用药剂量下,赛沃替尼的血浆药物谷浓度与疗效可能存在一定负相关,但药物浓度与不良反应的程度无明显相关性。

非小细胞肺癌EGFR外显子20插入突变检测和靶向药物研究进展

表皮生长因子受体外显子20插入(epidermal growth factor receptor exon 20 insertion, EGFR ex20ins)突变是最早被发现的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)驱动基因激活突变之一。由于这种突变引起的蛋白变异的独特结构,大多数EGFR ex20ins突变(除A763_Y764insFQEA)患者对已上市的第一、二、三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs)治疗应答较差。随着针对EGFR ex20ins的新型靶向药物经美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)及其他国家注册部门相继获批,国内针对EGFR ex20ins的靶向药物研发迅速发展,针对EGFR ex20ins的靶向药物莫博赛替尼也于近日在国内正式获批。EGFR ex20ins是一类分子异质性很强的变异类型,如何在临床实践中全面精准地检出,让越来越多的患者从靶向治疗中获益,是一个值得关注、亟需解答的问题。本文对EGFR ex20ins的分子分型、检测的重要性及不同检测方法的差异性进行介绍,并归纳了以EGFR ex20ins为靶向的新药研发进展,以期通过选择精准、快速、合适的检测方法,优化EGFR ex20ins患者的诊疗路径,从而改善患者的临床获益。

EGFR 20外显子插入突变非小细胞肺癌规范化诊疗中国专家共识(2023版)

随着非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)精准诊疗的不断发展,表皮生长因子受体(epider-mal growth factor receptor,EGFR)20外显子插入(exon 20 insertion,ex20ins)突变作为罕见突变亚型逐渐被关注,其异质性高,不同插入位点亚型临床获益不同,预后极差,对现有传统治疗方案疗效有限,且常规聚合酶链反应(polymerase chain reaction,PCR)漏检率近50%,因此,在临床诊疗过程中更应该引起高度重视。本共识专家组通过国内外文献及临床数据的参考,并且结合专家自身临床经验,形成EGFR ex20ins突变NSCLC临床规范化诊疗专家共识,分别从疾病认知、疾病检测、疾病治疗和疾病相关新型靶向药物研发现状等方面提出共识性建议,以期为各级临床医师提供用药参考。

MET 14外显子跳跃突变NSCLC靶向治疗专家共识

间质-上皮细胞转化因子(mesenchymal-epithelial transition factor,MET)14外显子跳跃突变主要由于c-Cbl酪氨酸结合位点丢失导致,从而引起蛋白酶体介导的MET蛋白降解率降低,引发下游通路的持续激活,最终导致肿瘤发生。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者中MET 14外显子跳跃突变的发生率为0.9%-4.0%,晚期NSCLC患者应进行MET14外显子跳跃突变的检测,以筛选MET抑制剂靶向治疗获益人群。MET抑制剂客观缓解率均较高,安全性良好,为MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者带来新希望。中国老年保健协会肺癌专业委员会组织专家结合临床实践经验及循证医学证据,针对MET 14外显子跳跃突变NSCLC靶向治疗的临床问题给予专家建议,制定《MET 14外显子跳跃突变NSCLC靶向治疗专家共识》,旨在为中国医师的临床实践提供规范化指导。

EGFR外显子20插入突变型NSCLC治疗的研究进展

肺癌已成为对人类健康威胁最大的肿瘤之一,死亡率位居肿瘤死因之首,非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占肺癌的80%-85%,晚期NSCLC的治疗以化疗为主,但5年的生存率较低。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因突变是肺癌中最常见的驱动基因变异,而EGFR外显子20插入(EGFR exon 20 insertions,EGFRex20ins)突变型属于其中一种罕见突变,在所有EGFR突变中占4%-10%,在NSCLC中约占1.8%。近年来,以EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs)为代表的靶向治疗已经成为晚期NSCLC患者一个重要的治疗选择,然而EGFR ex20ins突变型的NSCLC患者对大部分EGFR-TKIs治疗并不敏感。目前,部分针对EGFR ex20ins突变的靶向药物取得了明显疗效,部分药物仍在临床研究中。本文将针对EGFR ex20ins突变的各种治疗方法及其疗效进行阐述。

EGFR外显子20插入突变型非小细胞肺癌检测和治疗的研究进展

表皮生长因子受体外显子20插入(epidermal growth factor receptor exon 20 insertion,EGFR ex20ins)突变在非小细胞肺癌(non⁃small cell lung cancer,NSCLC)中被认为是“不可治疗的靶点”,EGFR ex20ins突变NSCLC患者不仅对既往第一、第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂原发耐药,对传统化疗和免疫治疗也不敏感。目前,埃万妥单抗(Amivantamab)和莫博赛替尼(Mobocertinib)等新型靶向药物被批准用于治疗携带EGFR ex20ins的晚期铂类耐药NSCLC患者,因此优化晚期NSCLC的分子筛查检测逐渐被关注,而基于下一代测序的基因分型被认为是分析晚期NSCLC患者的金标准方法。本文对近年来针对NSCLC EGFR ex20ins的检测方法及其靶向药物进行系统综述,以期为该类患者带来更多获益。

多重PCR和DNA测序技术检测胃癌APC基因15外显子突变

目的 探讨APC基因突变在胃癌发生中的作用及与微卫星DNA不稳的关系。方法 采用多重PCR、DGGE电泳和DNA测序技术检测APC15外显子突变 ,采用PCR为基础的方法检测微卫星DNA不稳。结果 6 8例胃癌中检出APC基因 15外显子突变 15例 ( 2 2 .1% ) ,APC基因突变在肠型胃癌的检出率显著高于弥漫型胃癌 (P <0 .0 5 ) ,而与肿瘤大小、分化程度、浸润深度和临床病理分期无显著相关。至少有 1个位点发现MSI者 17例 ( 2 5 .0 % )。将MSI分为高频率MSI(MSI H ,≥ 2个位点 ) 8例、低频率MSI(MSI L ,仅为 1个位点 ) 9例和MSI阴性 (MSS) 5 1例 3组 ,结果APC基因突变均发生于MSI L和MSS组 ,而MSI H未见有突变者。结论 APC基因可能是肠型胃癌的易感基因 ,APC基因突变可能参与了LOH病理途径 ,而与MSI途径无关。

血浆EGFR19外显子缺失突变高灵敏度检测技术的建立

目的探讨结合酶切及片段分析技术建立稳定的高灵敏度EGFR19外显子缺失突变检测技术检测血浆EGFR19外显子缺失突变的价值。方法设计针对野生型片段的限制性内切酶予以降低野生型DNA背景。通过野生型和突变型序列的分析,以野生型序列为酶切底物,选择工具内切酶Tru1Ⅰ,设计内外两个PCR反应引物,且内侧引物一端予以标记绿色荧光。采用PCR-酶切-PCR-片段分析步骤,优化各反应条件,得到稳定的技术。以野生型DNA稀释突变型DNA检测该方法的灵敏度。采用上述方法检测42例肺癌患者外周血浆中EGFR19外显子突变情况。结果采用野生型DNA稀释突变型DNA模拟检测本方法的灵敏度,能够检测出1∶1000(Mt∶Wt)突变型DNA。42例肺癌患者中5例血浆EGFR19外显子存在缺失,其中4例为15bp的缺失,1例为24bp的缺失。结论本研究建立了一种联合酶切与片段分析的高灵敏度血浆EGFR 19外显子缺失突变检测技术,能够有效从外周血中检测出EGFR19外显子缺失突变。

散发性早发帕金森病parkin基因1、2号外显子突变的研究

【目的】研究 parkin基因 1、2号外显子突变与散发性早发帕金森病发病的关系。【方法】应用聚合酶链反应(PCR)、琼脂糖凝胶电泳和单链构象多态性 (SSCP)方法检测 5 2例散发性早发帕金森病病人外周血白细胞DNA的 parkin基因 1、2号外显子突变情况 ,并对SSCP有异常泳动外显子进行DNA测序。【结果】发现 1例病人 (1 9% )存在 parkin基因 2号外显子缺失 ,2例病人 (3 8% )分别存在parkin基因 1、2号外显子PCR产物SSCP发生泳动变位 ,测序发现 1号外显子为杂合突变 (T10 3 C) ,2号外显子为纯合突变 (G2 3 7C)。【结论】parkin基因 1。

食管癌p53基因第5外显子突变影响因素的病例对照研究

目的:探讨p53基因第5外显子基因突变的影响因素方法:应用DNA序列分析技术和病例对照研究方法,分析西安和林州食管癌p53基因第5外显子的突变情况及其影响因素结果:西安和林州p53基因第5外显子突变率分别为14.3%(6/42)和18.6%(8/43),两地突变率比较差异无显著性.西安不经常食用新鲜蔬菜者突变率(37.5%)显著高于经常食用新鲜蔬菜者(8.8%,P<0.05),P=6.20(0.97-39.7).林州食用酸菜者突变率(38.5%)显著高于不食用酸菜者(17.1%,P<0.05),P=5.63(1.10-28.84).其余因素与p53基因第5外显子突变未见显著性差异.结论:在西安经常食用新鲜蔬菜可减少p53基因第5外显子突变发生,在林州经常食用酸菜可增加p53基因第5外显子突变的机率.