异柠檬酸脱氢酶基因状态对弥漫性胶质瘤手术策略的影响研究进展

异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)是弥漫性胶质瘤分子分型的重要分子标志,对弥漫性胶质瘤的诊断、个体化治疗及预后预测具有重要意义。弥漫性胶质瘤具有浸润生长的特性,外科手术难以将肿瘤彻底切除,而IDH基因状态可以影响弥漫性胶质瘤的手术策略,指导手术切除范围。本文回顾了近年来有关弥漫性胶质瘤分子分型和手术策略的研究,就IDH基因状态对弥漫性胶质瘤手术策略的影响进行综述。

突变异柠檬酸脱氢酶抑制剂治疗胶质瘤的研究进展

胶质瘤常伴随异柠檬酸脱氢酶的突变,催化α-酮戊二酸转变为2-羟基戊二酸并大量蓄积,导致DNA/RNA甲基化,影响细胞分化。突变异柠檬酸脱氢酶抑制剂通过与肿瘤细胞中突变体特异性结合,使其失去催化α-酮戊二酸转变为2-羟基戊二酸的功能,引起下游信号通路的改变,达到抑制肿瘤生长的效果。总结突变异柠檬酸脱氢酶抑制剂治疗胶质瘤的研究进展,重点介绍作用机制、共晶结构、临床试验等,并且讨论了发展方向。

胶质瘤异柠檬酸脱氢酶-1基因型诊断进展

胶质瘤是最常见的中枢神经系统肿瘤,约占颅脑肿瘤的50%-60%[1],在WHOⅡ-Ⅲ级胶质瘤(包括星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤)的共同检测中,异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)突变率在70%以上[2]。在胶质母细胞瘤患者中,IDH1突变在继发性肿瘤中的发生率为70%-80%,而在原发性肿瘤中发生率较低,仅不到10%[3]。WHOI级毛细胞型星形细胞瘤中没有检测到任何IDH1突变,间接提示这些肿瘤可能通过不同的机制发展而来。最近的基因组研究表明IDH1基因突变胶质瘤显示出更好的临床预后[4]。

神经突方向离散度和密度成像预测成人型弥漫性胶质瘤IDH基因型的应用

目的运用神经突方向离散度与密度成像(neurite orientation dispersion and density imaging,NODDI)定量参数评估不同异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)基因状态肿瘤的差异性及探讨NODDI在成人型弥漫性胶质瘤(adult-type diffuse glioma,ADG)基因分型上的临床应用价值。材料与方法回顾性分析了51例(IDH突变型21例,IDH野生型30例)ADG患者。术前均行常规扫描以及多壳扩散扫描,经图像预处理和后处理后得到四个定量参数图。使用3D-Slicer软件对肿瘤实性区域、瘤周水肿区域及对侧正常脑白质区进行感兴趣区勾画,比较不同IDH状态的组间差异。使用FeAture Explorer(FAE)软件构建预测模型,在模型的开发过程中考虑了多条流水线组合,包括1种数据降维方法(皮尔森相关系数),4种特征选择方法(多变量方差分析、克鲁斯卡尔-沃利斯检验、递归特征消除和Relief算法)和4种线性分类器(支持向量机、线性判别分析、逻辑回归和引入LASSO正则项的逻辑回归),共16个流水线。模型之间的比较通过受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线,综合判别改变指数(integrated discrimination improvement,IDI)、净重分类改善指数(net reclssification improvement,NRI)和留一法交叉验证进行评估。结果IDH野生型组年龄高于IDH突变型组(P=0.001)。只有IDH野生型组的瘤周水肿区方向离散指数(orientation dispersion index,ODI)值低于IDH突变型组(P=0.019),其余参数组间未见差异。对侧白质区和水肿区分别具有最高和最低的ICVF(intra-cellular volume fraction,ICVF)值(P<0.05)。通过线性判别分析构建的综合模型诊断效能最高,ROC曲线下面积为0.835(95%CI:0.703~0.941);高于单独使用年龄[0.773(95%CI:0.624~0.894)]和ODI[0.695(95%CI:0.538~0.845)]。IDI以及NRI证明了最终模型最高的诊断性能(所有P值均小于0.001)。决策曲线分析和校准曲线证明了最终模型的临床净收益和最接近真实数据的分布(Brier分数为0.163)。结论NODDI定量参数可以用来描述ADG的微观环境差异。建立的最终模型可以有效预测成人型弥漫性胶质瘤不同IDH基因状态,且复合模型比单一模型的诊断效能更好。

变异型异柠檬酸脱氢酶2抑制剂enasidenib mesylate

Enasidenib mesylate(商品名Idhifa~,曾用名AG-221)是首例进入临床试验的特异性变异型异柠檬酸脱氢酶2(isocitrate dehydrogenase-2,IDH2)抑制剂,于2017年8月1日由美国FDA批准上市,用于治疗伴有IDH2突变的难治性或复发性急性髓细胞性白血病(relapsed or refractory AML,R/R AML)成年患者。不同于传统AML化疗药物的作用机制,enasidenib通过抑制变异型IDH2酶活性,减少致瘤代谢物2-羟戊二酸的产生进而间接抑制肿瘤生长。Enasidenib对于IDH2变异的晚期髓系恶性肿瘤老年患者具有良好的耐受性。本文对其临床前药效学、药动学、临床研究以及安全性等进行综述。

异柠檬酸脱氢酶抑制剂研究进展

异柠檬酸脱氢酶(IDH)可以催化异柠檬酸转化为α-酮戊二酸(α-KG),突变IDH则会将α-KG转化为致瘤代谢物D-2-羟戊二酸(D-2HG),同时导致DNA或组蛋白过甲基化。IDH抑制剂能够通过抑制作用使D-2HG减少,诱导组蛋白去甲基化,从而抑制肿瘤发展。本文对现有IDH抑制剂的结构、作用机制、临床研究进行全面综述。

染色体1p/19q缺失与P53、IDH1突变蛋白在少突胶质细胞肿瘤中的表达及相关性

目的研究少突胶质细胞肿瘤染色体1p/19q杂合性缺失与人异柠檬酸脱氢酶1-R132H(isocitrate dehydrogenas 1-R132H,IDH1-R132H)、P53突变蛋白表达的相关性。方法选取病理学诊断为少突胶质细胞肿瘤标本,用荧光原位杂交方法检测染色体1p/19q杂合性缺失情况,用免疫组织化学法检测IDH1-R132H、P53突变蛋白表达情况,分析染色体1p/19q缺失与IDH1、P53突变蛋白表达之间的相关性。结果 76例少突胶质细胞肿瘤1p/19q杂合性缺失率为73.7%,均为联合缺失。少突胶质细胞瘤1p/19q杂合性缺失率比间变型少突胶质细胞瘤高,但差异无统计学意义。56例1p/19q杂合性缺失的少突胶质细胞肿瘤均为IDH1-R132H突变蛋白表达阳性,其中54例均为P53突变蛋白表达阴性。IDH1、P53突变蛋白表达水平与染色体1p/19q杂合性缺失具有相关性(P<0.05)。结论少突胶质细胞肿瘤染色体1p/19q杂合性缺失与人IDH1-R132H突变蛋白表达、P53突变蛋白阴性表达呈正相关。

弥漫性软脑膜胶质神经元肿瘤

2016年世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类定义一种罕见的胶质神经元肿瘤,以弥漫性软脑膜病变为特征,肿瘤细胞形态类似少突胶质细胞,部分病例可见神经元分化;存在BRAF基因融合及染色体1p缺失或1p/19q-共缺失,不存在异柠檬酸脱氢酶（IDH）基因突变。

少突胶质细胞起源肿瘤及少突-星形细胞起源肿瘤中1p/19q杂合性缺失与IDH1-R132H突变蛋白表达的相关性

目的 观察少突胶质细胞起源肿瘤及少突-星形细胞起源肿瘤1p/19q杂合性缺失与人IDH1-R132H突变蛋白表达的相关性,探索预测少突胶质细胞起源肿瘤及少突-星形细胞起源肿瘤化疗敏感性的分子标志物.方法 选择病理学诊断为各类型和级别的少突胶质细胞起源肿瘤38例及少突-星形细胞起源肿瘤37例,共75例,采用荧光原位杂交方法检测1p/19q杂合性缺失,免疫组织化学法检测其IDH1-R132H突变蛋白表达.结果 75例少突胶质细胞起源肿瘤及少突-星形细胞起源肿瘤1p/19q杂合性缺失为37例（37/75,49.3％）,其中34例1p和19q同时发生缺失,1p缺失与19q缺失二者密切相关（P＜0.01）.在少突胶质细胞瘤（WHOⅡ级）中,1p/19q杂合性缺失检出率比间变性少突胶质细胞瘤（WHOⅢ级）高,但差异无统计学意义（P＞0.05）.少突胶质细胞起源肿瘤（WHOⅡ级和WHOⅢ级）中1p/19q杂合性缺失率高于少突-星形细胞起源肿瘤（WHOⅡ级和WHOⅢ级,P ＜0.05）.而且少突胶质细胞起源肿瘤中1p/19q杂合性缺失均为联合缺失,1p和19q的单独缺失仅发生在少突-星形细胞起源肿瘤中.在75例中51例（68.0％）少突胶质细胞起源肿瘤及少突-星形细胞起源肿瘤出现IDH1-R132H突变蛋白表达.少突胶质细胞起源肿瘤IDH1-R132H突变蛋白检测阳性率高于少突-星形细胞起源肿瘤.而且少突胶质细胞起源肿瘤及少突-星形细胞起源肿瘤中,IDH1-R132H突变蛋白阳性表达与1p/19q杂合性缺失均有明显相关性（P＜0.05）.结论 IDH1-R132H突变蛋白表达与1p/19q杂合性缺失有明显相关性,IDH1-R132H蛋白是预测少突胶质细胞起源肿瘤及少突-星形细胞起源肿瘤1p/19q是否杂合性缺失的潜在分子标志物.

IDH、TERT及1p/19q对间变性少突胶质瘤患者预后的影响

目的研究异柠檬酸脱氢酶(IDH)、端粒酶逆转录酶基因启动子(TERT)及1p/19q的突变情况对间变性少突胶质瘤患者临床预后的影响。方法研究样本入组选取了2011至2016年在郑州大学第一附属医院确诊的间变性少突胶质瘤患者,收集临床资料,随访得到生存资料,共计纳入66例。χ2检验用来分析IDH、TERT及1p/19q和各个临床因素之间的关系,采用Kaplan-Meier法进行生存分析,不同组间生存率差异的比较采用Log rank检验。Cox比例风险模型进行独立预后影响因素的多因素分析。结果IDH-wt和IDH-mt两组患者的中位生存期分别为16.10及42.00个月,差异有统计学意义(P=0.001);1p/19q非联合缺失和1p/19q联合缺失两组的中位生存期分别为22.40及42.00个月,差异有统计学意义(P=0.012);而TERT-wt和TERT-mt两组的中位生存期分别为20.00及36.00个月,差异无统计学意义(P=0.176)。不同分子病理学分型分组显示,IDH-mt和1p/19q联合缺失组比IDH-wt和1p/19q非联合缺失组(P=0.001)(中位生存期42.00个月比16.05个月)(P=0.001)、IDH-mt和1p/19q非联合缺失组比IDH-wt和1p/19q非联合缺失组(P=0.041)(中位生存期36.50个月比16.05个月)(P=0.041)组间差异有统计学意义。多因素分析显示,分子病理学分型是影响间变性少突胶质瘤患者预后的独立影响因素(P=0.008)。结论具有IDH和(或)1p/19q联合缺失的间变性少突胶质瘤患者有着较好的临床预后,IDH和1p/19q突变情况可作为潜在的预测间变性少突胶质瘤患者预后的标志物。

少突-星形细胞瘤病例的临床回顾和整合诊断研究

目的根据2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类第4版修订方案(2016年WHO指南),探讨分子标志物对病理诊断和预后的指导意义。方法对既往诊断为少突-星形细胞瘤或间变少突-星形细胞瘤的病例回顾病理检查结果参照2016年WHO指南重新进行整合性诊断。收集2014至2016年,45例经手术切除后组织病理诊断为少突-星形细胞瘤及间变少突-星形细胞瘤的病例。采用直接测序法检测IDH1/2基因突变及TERT启动子区突变,采用荧光原位杂交(FISH)检测1p/19q的共缺失状态,采用甲基化特异性PCR(MSP)方法检测O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)甲基化水平。分析TERT启动子突变及MGMT甲基化与患者总生存期和无复发生存期的关系。结果依据2016年WHO指南,结合IDH基因突变、1p/19q共缺失等分子标志物特征,45例整合诊断为:少突胶质细胞瘤(IDH突变型和1p/19q共缺失)22例;弥漫性胶质瘤[IDH野生型(IDH野生型和1p/19q共缺失)]2例;弥漫星形细胞瘤(IDH突变型8例,IDH野生型3例)11例;间变少突胶质细胞瘤(IDH突变型和1p/19q共缺失)2例;间变弥漫星形细胞瘤(IDH突变型3例,IDH野生型1例)4例;少突-星形细胞瘤(未知类型)4例。TERT启动子突变及MGMT甲基化的患者总生存期较短,但差异无统计学意义。结论依据2016年WHO指南和更新的修改建议,并不能把既往诊断为少突-星形细胞瘤的患者进行完全分类;此类混合性胶质瘤的生物学和遗传学特征还需进行深入研究。