左氧氟沙星联合万古霉素缩小金黄色葡萄球菌耐药突变选择窗的初步研究

目的:在体外初步探讨联合用药可缩小单药对细菌的耐药突变选择窗(MSW),为临床合理使用现有抗菌药物,防止细菌耐药产生提供理论依据。方法:应用肉汤法富集1010CFU/mL细菌,琼脂平板二倍稀释法测定左氧氟沙星、万古霉素单药和两药联用对金黄色葡萄球菌ATCC29213的最低药物浓度(MPC)和MSW。结果:左氧氟沙星、万古霉素单药对金黄色葡萄球菌ATCC29213的MSW分别为16和64。万古霉素和左氧氟沙星联合用药(1MIC+8MIC,2MIC+4MIC)使左氧氟沙星单药对ATCC29213的MSW缩小2～4倍。左氧氟沙星联合万古霉素用药(1MIC+16MIC,2MIC+8MIC)使万古霉素对ATCC29213的MSW缩小4～8倍。结论:万古霉素和左氧氟沙星联合用药可缩小各自单药对金黄色葡萄球菌ATCC29213的MSW。

细菌耐药突变选择窗理论与抗菌药物合理应用

目的总结防细菌耐药突变株选择浓度(MPC)和突变选择窗(MSW)理论的研究概况,提出抗菌药物合理应用的新策略。方法检索查阅了近5年的30多篇有关文献。结果血清或组织液药物浓度只有高于MIC并低于MPC,处于MSW内时,才导致耐药突变体的选择性扩增,即使临床治疗成功率很高;低于MIC时,治疗无效也不会导致细菌耐药突变体的富集;高于MPC时,细菌要生长须同时具备两种或以上突变,因而不仅治疗成功,也很难出现耐药突变体的选择性扩增。结论基于MSW理论治疗策略的原则是,当血或组织药物浓度高于MPC时,可采用单药治疗;不能达到MPC时,需不同作用机制的药物联合治疗,以关闭MSW,从而在控制感染的同时防止细菌耐药的发生发展。

环丙沙星联合用药缩小鸡沙门氏菌耐药突变选择窗的研究

为研究环丙沙星联合用药对鸡沙门氏菌耐药突变选择窗(MSW)的影响,本研究采用琼脂二倍稀释法测定环丙沙星、阿米卡星、多西环素3种药物单独使用及联合用药对鸡沙门氏菌的最小抑菌浓度(MIC)、防耐药变异浓度(MPC)和MSW。结果显示,环丙沙星联合阿米卡星和多西环素后鸡沙门氏菌MPC分别降低了8倍和16倍;环丙沙星和16 MIC多西环素联合时,能完全关闭环丙沙星的MSW。本研究表明环丙沙星联合阿米卡星和多西环素能够有效缩小鸡沙门氏菌的MSW,并且联合多西环素能关闭MSW,防止耐药突变株的富集。

氟喹诺酮药物对金黄色葡萄球菌同源耐药突变株的耐药突变选择窗研究

目的通过测定不同氟喹诺酮(FQ)药物对同源金黄色葡萄球菌耐药突变株的MIC和防耐药突变浓度(mutant prevention concentration,M PC),分析不同药物的抗菌活性及限制耐药突变株选择的能力。方法分别采用环丙沙星和加替沙星琼脂平板筛选金黄色葡萄球菌ATCC25923同源的第一步和第二步耐药突变株。采用琼脂平板稀释法测定各耐药突变株的M IC和M PC,计算选择指数(MPCM/IC)。结果加替沙星和莫西沙星对金黄色葡萄球菌ATCC25923第一步耐药突变的M PC值(1～2μg/m l)明显低于环丙沙星、左氧氟沙星和帕珠沙星(4～16μg/ml),以上5种FQ药物对第一步耐药突变的M PC值和选择指数分别为ATCC25923的2～8倍和1～4倍。加替沙星和莫西沙星对第二步耐药突变的M PC值为8～16μgm/l。结论对于金黄色葡萄球菌ATCC25923同源的第一步耐药突变株,加替沙星和莫西沙星限制下一步耐药突变株选择的能力强于环丙沙星、左氧氟沙星和帕珠沙星,结合药动学参数,环丙沙星、左氧氟沙星和帕珠沙星很容易选择出下一步耐药突变株;而加替沙星和莫西沙星则能够限制下一步耐药突变株的选择。对于第二步耐药突变株,加替沙星和莫西沙星则很容易筛选出对这两种药物也耐药的菌株。临床上为延长加替沙星和莫西沙星的应用时间,对于已对左氧氟沙星耐药的菌株应避免应用加替沙星和莫西沙星单药治疗。

酒石酸泰乐菌素联合阿莫西林钠缩小猪链球菌耐药突变选择窗的研究

为了使临床合理使用抗菌药物,防止细菌耐药性的产生提供理论依据。本研究探讨了在体外初步联合用药缩小猪链球菌(S.suis)的耐药突变选择窗(MSW)。应用肉汤法富集1010CFU/mL细菌,琼脂平板二倍稀释法分别测定酒石酸泰乐菌素(TLST)、阿莫西林(Amoxil)钠及两药联用后对S.suis分离株D10的防突变浓度(MPC)和MSW。TLST、Amoxil钠单药和两药联用对S.suis分离株D10的MSW分别为9.71、5.16和2.81。TLST和Amoxil钠联合用药使TLST对D10的MSW缩小3.5倍;TLST和Amoxil钠联合用药使Amoxil钠对D10的MSW缩小1.8倍。TLST和Amoxil钠联合用药可缩小各自单药对S.suis分离株D10的MSW。

氨基糖苷类药物在联合用药时缩小抗菌药物对鲍曼不动杆菌耐药突变选择窗中的作用

目的探讨氨基糖苷类药物与其他抗鲍曼不动杆菌药物联合应用时,在缩小抗菌药物对鲍曼不动杆菌的耐药突变选择窗的作用。方法选择阿米卡星、妥布霉素及奈替米星3种氨基糖苷类药物,同时选择4种临床常用的抗鲍曼不动杆菌药物:头孢哌酮-舒巴坦、亚胺培南-西司他丁、环丙沙星及左氧氟沙星进行试验。应用E试验法测定4种抗鲍曼不动杆菌药物和3种氨基糖苷类药物对鲍曼不动杆菌ATCC19606的MIC;琼脂平皿稀释法测定4种抗鲍曼不动杆菌药物单药及联合3种氨基糖苷类药物后对鲍曼不动杆菌ATCC19606的防耐药突变浓度,计算选择指数,根据联合前后选择指数的变化,观察氨基糖苷类药物和其他抗菌药物联合后对其耐药突变选择窗的影响。结果头孢哌酮-舒巴坦、亚胺培南-西司他丁、环丙沙星、左氧氟沙星单药对鲍曼不动杆菌ATCC19606的选择指数分别为:16、>32、16、32;联合阿米卡星后其选择指数分别为:1、2、4、4;联合妥布霉素后其选择指数分别为:2、2、8、8;联合奈替米星后其选择指数分别为:2、4、8、16。结论 4种抗鲍曼不动杆菌药物在分别联合3种氨基糖苷类药物后,对鲍曼不动杆菌的耐药突变选择窗明显缩小,可以有效减少耐药突变株产生,以联合阿米卡星后的作用最为明显。

细菌耐药突变选择窗理论的研究与应用

突变选择窗理论是抗菌药物防耐药变异领域的一个新概念。本文围绕细菌耐药突变选择窗的理论,对其基本概念、原理、与最低抑菌浓度(MIC)理论的区别,以及在抗菌药物治疗和新药研发中的应用作全面综述,并讨论其局限性。为临床上力求在控制感染的同时降低耐药突变菌株的选择性扩增提供了新的思路。

防耐药突变体选择浓度和耐药突变选择窗理论的研究进展

目的:阐述防耐药突变体选择浓度和耐药突变选择窗理论的最新研究进展。方法:查阅近年来国内外相关文献资料进行整理归纳。结果与结论:体外MPC测定、体外药效学研究、动物感染模型、人体内研究验证了MSW理论,防耐药突变体选择浓度和耐药突变选择窗理论为评价细菌耐药新的重要指标。

耐药突变选择窗与细菌耐药的动物体内研究

目的探讨耐药突变选择窗(MSW)与体内细菌耐药发生的相关性。方法建立兔组织笼金黄色葡萄球菌感染模型,给予不同剂量的左氧氟沙星灌胃治疗。抽取组织笼内组织液进行药物浓度测定,同时监测组织笼内细菌药物敏感性变化。结果当左氧氟沙星浓度位于MSW内时,导致金黄色葡萄球菌耐药突变体的选择富集,引起耐药。当药物浓度低于抑制菌群中99%细胞生长的最低药浓度或高于防耐药变异浓度时,无耐药出现。当左氧氟沙星浓度在MSW内的下部时,最容易选择出耐药突变体,且耐药出现最快。结论MSW在体内存在,保持抗菌药物浓度在MSW以上可以限制耐药突变体的选择富集。

耐药突变选择窗与抗感染药物防突变浓度

防变异浓度 (MPC)是指抗菌药物防止细菌选择第一步耐药突变的最低浓度 ,MPC与MIC(最小抑菌浓度 )的浓度范围为突变选择窗 (MSW )。当血清或组织液药物浓度低于MIC时 ,治疗无效但也不会导致细菌耐药突变体的富集 ;超过MPC时细菌要生长须同时具备两种或以上突变 ,因而不仅治疗成功并且也很难出现耐药突变体的选择性扩增 ;处于窗内时将选择出耐药突变菌 ,即使临床治疗成功率很高。该理论为有效抑制细菌耐药及制定抗菌药物应用策略提供了新的思路和参考依据。

联合用药缩小凡纳滨对虾斑点气单胞菌耐药突变选择窗的研究

通过测定斑点气单胞菌单药和双药抗生素最低抑菌浓度(MIC)、防突变浓度(MPC)和耐药突变选择窗(MSW),探索合理使用抗菌药物,防止细菌耐药性产生的用药方案。利用药物敏感性实验测定斑点气单胞菌对10种抗生素的抗性,筛选出6种不同机制的敏感性抗菌药物,应用琼脂平板稀释法对斑点气单胞菌测定单药以及双药的最低抑菌浓度(MIC)和防突变浓度(MPC),计算选择指数(SI)和联合指数(CI),测定联合用药对耐药突变选择窗(MSW)的影响。结果显示:6种药物氯霉素、土霉素、利福平、红霉素、盐酸四环素、头孢霉素的MIC分别为0.512、0.416、6.272、2.048、0.386和0.512μg/m L;MPC分别为524.288、1 277.952、802.816、1 024.000、1 185.792和10.880μg/m L;SI值分别为1 024.000、3 072.000、128.000、500.000、3 072.000和21.250。土霉素与红霉素、盐酸四环素与红霉素、盐酸四环素与头孢霉素、土霉素与头孢霉素、盐酸四环素与土霉素、氯霉素与土霉素、氯霉素与盐酸四环素、利福平与氯霉素、利福平与头孢霉素、利福平与盐酸四环素、利福平与土霉素、红霉素与头孢霉素双药联合后的联合指数分别为1.000、1.000、1.000、1.000、0.834、1.500、1.500、0.834、2.000、2.000、1.000和2.000。双药联合明显降低了药物SI值,有效缩小了斑点气单胞菌耐药突变选择窗,其中利福平与盐酸四环素双药联合后SI值由128.000,3 072.000均降低至1.000,完全关闭了耐药突变选择窗,有效抑制斑点气单胞菌的耐药生长。

突变选择窗内筛选的鲍曼不动杆菌耐药菌株交叉耐药分析

目的体外研究不同抗菌药物突变选择窗(MSW)内筛选得到的鲍曼不动杆菌耐药菌株交叉耐药情况,探讨MSW内细菌耐药机制。方法 E-test法测定头孢哌酮舒巴坦、亚胺培南西司他丁、阿米卡星、环丙沙星对鲍曼不动杆菌的最低抑菌浓度(MIC),琼脂平板稀释法测定防耐药突变浓度(MPC)。从每种抗菌药物的MSW内的高浓度与低浓度平板分别挑选单个菌落。用K-B法对耐药菌株进行药敏试验,观察交叉耐药情况。同时应用外排泵抑制剂对筛选出的菌株进行外排泵表型测定,观察有无外排泵激活。结果从亚胺培南/西司他丁与头孢哌酮舒巴坦MSW内筛选的耐药菌无交叉耐药,外排泵抑制试验阳性;环丙沙星与阿米卡星MSW内筛选的耐药菌株有交叉耐药,但仅表现出对同类抗菌药物的交叉耐药,外排泵抑制试验阴性。结论亚胺培南西司他丁与头孢哌酮舒巴坦MSW内的耐药鲍曼不动杆菌发生耐药的机制可能是由于外排泵的激活,不能稳定传代。环丙沙星与阿米卡星MSW内的耐药菌产生耐药基因,可以稳定传代,导致对同类抗菌药物的交叉耐药。临床应用这两种药物治疗效果不理想时,应换用其他类别的抗菌药物治疗。

左氧氟沙星单用及联合用药对细菌突变选择窗影响的研究

目的测定左氧氟沙星单用及分别与头孢唑林、头孢哌酮联用对金黄色葡萄球菌ATCC29213和大肠埃希氏菌ATCC25922的MIC99和防突变浓度(MPC),探讨左氧氟沙星单药及联合用药对细菌突变选择窗(MSW)的影响,寻找减少耐药突变菌株产生的新途径。方法采用肉汤法富集1010CFU/ml金黄色葡萄球菌ATCC29213和大肠埃希氏菌ATCC25922,采用肉汤稀释法、琼脂平板稀释法体外测定左氧氟沙星单用及与头孢唑林联用对金黄色葡萄球菌标准株ATCC29213的MIC、MIC99、MPC,计算MPC/MIC99;测定左氧氟沙星单用及与头孢哌酮联用对大肠埃希氏菌标准株ATCC25922的MIC、MIC99、MPC,计算MPC/MIC99。结果左氧氟沙星单用对ATCC29213、ATCC25922的MPC分别为1.2μg/ml、0.125μg/ml,MPC/MIC99分别为13.27、9.54;左氧氟沙星与头孢唑林联用对ATCC29213的MPC为0.5/1.0μg/ml,MPC/MIC99为9.31;左氧氟沙星与头孢哌酮联用对ATCC25922的MPC为0.0375/0.146μg/ml,MPC/MIC99为7.98。结论左氧氟沙星与头孢唑林、头孢哌酮联合用药后能分别降低对ATCC29213、ATCC25922的MPC,同时缩小细菌突变选择窗,减少细菌对左氧氟沙星的耐药性产生。

抗生素联合应用对细菌耐药突变选择窗影响的研究进展

抗生素的使用是造成细菌耐药的主要原因之一。细菌耐药突变选择窗(MSW)理论为制订抗生素临床用药策略,减少细菌耐药提供了理论基础。当细菌处于抗生素对该菌的最低抑菌浓度和防突变浓度之间时,也就是耐药MSW之中时,耐药突变菌株会被选择性富集。抗生素联合应用使抗生素对细菌的防突变浓度降低,MSW缩窄,是减少耐药发生的一种抗生素用药策略。

夫西地酸联合头孢类抗生素缩小金黄色葡萄球菌耐药突变选择窗的研究

目的:体外研究夫西地酸联合头孢类抗生素对金黄色葡萄球菌防耐药突变浓度的影响,为使用临床抗菌药物和防止细菌耐药现象提供指导和理论依据。方法:肉汤法富集浓度为1010cfu/m L的金黄色葡萄球菌ATCC29213,采用琼脂二倍稀释法测定夫西地酸单用及夫西地酸联用三种头孢类抗生素时的防耐药突变浓度(MPC)和防耐药突变选择窗(MSW)。结果:夫西地酸、头孢唑林、头孢丙烯、头孢曲松对金黄色葡萄球菌ATCC29213的MPC分别是128、1、4、8 mg/L,MSW分别为128、4、8、4。夫西地酸联合头孢唑林后,MPC下降至32 mg/L;夫西地酸联合头孢丙烯后,MPC下降至8 mg/L;夫西地酸联合头孢曲松后,MPC下降至8 mg/L。结论:夫西地酸单独应用时,MSW较宽易产生耐药菌,与三种头孢类抗生素联合应用后夫西地酸的MSW可明显缩窄。

左氧氟沙星联合阿米卡星对肺炎克雷伯菌耐药突变选择窗的研究

目的探讨左氧氟沙星联合阿米卡星对肺炎克雷伯菌突变选择窗(MSW)的影响。方法琼脂倍比稀释法测定左氧氟沙星及其与阿米卡星联合对30株肺炎克雷伯菌的防突变浓度(MPC)和最低抑菌浓度(MIC),计算并比较左氧氟沙星单独及其与阿米卡星联合对肺炎克雷伯菌的选择指数(SI)。结果与阿米卡星联合,使左氧氟沙星对肺炎克雷伯菌的MPC范围由2～16 mg/l降至1～8 mg/L,MPC50由2 mg/L降至1 mg/L,MPC90由8 mg/L降至2 mg/L,P<0.01;左氧氟沙星单药及与联合阿米卡星对肺炎克雷伯菌的选择指数(SI)范围均在2～64,两组SI50均为16;SI90均为32,P>0.05;左氧氟沙星联合阿米卡星组较左氧氟沙星组SI降低的菌株有15株,无变化的有11株,增高的为4株。结论联合阿米卡星可降低左氧氟沙星对肺炎克雷伯菌的MPC,主要使左氧氟沙星对肺炎克雷伯菌的MSW变窄。

对抗菌药物防突变浓度及突变选择窗两概念的探讨与思索

防突变浓度(MPC)及突变选择窗(MSW)是由ZhaoX等近几年提出的防耐药变异的新概念。结合文献,本文对MPC及MSW几个相关问题进行了探讨,并简单综述了抗菌药物防耐药变异应用策略。

2种喹诺酮药物单用及联合氨苄西林或卡那霉素对猪源沙门菌耐药突变选择窗的研究

为探讨联合用药对猪沙门菌耐药突变选择窗的影响,采用琼脂二倍稀释法测定环丙沙星、左氧沙星及其联合氨苄西林和卡那霉素对56株临床分离的猪源沙门菌的最低抑菌浓度(MIC)、耐药变异浓度(MPC)、耐药指数(SI),并进行统计学分析。结果显示,环丙沙星联合氨苄西林和卡那霉素后其耐药变异浓度(MPC)降低到2mg/L和1mg/L,SI分别下降了4倍和8倍;左氧沙星联合氨苄西林和卡那霉素MPC降低到1mg/L和0.5mg/L,SI分别下降了2倍和4倍;且两种药物与卡那霉素联合能完全关闭其突变选择窗(MSW)。本研究表明,环丙沙星、左氧沙星联合氨苄西林和卡那霉素能够缩小甚至关闭其单药的MSW,防止耐药的产生。

头孢噻肟-恩诺沙星联合用药对携带F17毒力基因牛源大肠埃希氏菌耐药突变选择窗的影响

为研究头孢噻肟-恩诺沙星联合用药对携带F17毒力基因牛源性大肠埃希氏菌(E.coli)耐药突变选择窗的影响,采用琼脂二倍稀释法测定头孢噻肟(CTX)和恩诺沙星(ENR)对11株携带F17毒力基因E.coli分离株单独用药及联合用药的最低抑菌浓度(MIC)、耐药突变度(MPC),计算耐药指数(SI)。结果显示,CTX和ENR联合用药后,CTX的MPC_(90)降至256 mg/L,SI下降了4倍,MPC_(90)/MIC_(90)为1,即联合ENR后能使CTX的耐药突变选择窗(MSW)完全关闭;同样联合用药后ENR的MPC_(90)降至256 mg/L,SI下降了2倍,MPC_(90)/MIC_(90)为2,MSW变窄,即联合CTX后能使ENR的MSW减小。结果表明,CTX联合ENR能够缩小甚至关闭其单药的MSW,有效防止耐药的产生。本研究为E.coli的耐药性防止提供了新思路,同时也为指导临床用药提供了新的思路。