靶向突变p53蛋白的抗肿瘤药物

p53蛋白是人体内十分重要的肿瘤抑制因子,通过调节细胞周期阻滞、诱导细胞凋亡等作用发挥肿瘤抑制功能。突变后的p53蛋白不仅具有显性负性效应(dominant negative effect,DN)抑制野生型p53蛋白功能,而且还通过功能获得性效应(gain of function,GOF)调节细胞代谢、侵袭、迁移等方式促进肿瘤的发生。p53蛋白在超过50%的肿瘤组织中发生突变,是肿瘤细胞区别于正常细胞的一个特异性药物靶点。因此,针对突变p53蛋白开发新型抗癌药物一直是研究的热点。长期以来,由于突变p53蛋白表面较为光滑,缺乏药物结合口袋,使其被认为是一个不可成药的靶点。随着高通量筛选技术的发展以及对突变p53蛋白结构的深入了解,许多靶向突变p53蛋白的小分子化合物被报道并在体外展现出较好的抗肿瘤活性,多款基于突变p53蛋白研发的化合物已经进入临床试验阶段。本文就靶向p53蛋白治疗肿瘤的直接和间接策略进行综述,重点针对突变p53蛋白重激活剂与降解突变p53蛋白的小分子化合物作用机制进行梳理,以期为后续开发靶向突变p53蛋白药物的创新提供帮助。

膀胱移行细胞癌Pgp、突变p53蛋白、EGFR表达的预后判定价值

目的 探讨 Pgp、突变 p53蛋白、EGFR表达在膀胱移行细胞癌预后方面的判定价值。方法 应用免疫组化 SP法 ,检测 83例随 3年以上、术前未经化疗的原发性膀胱移行细胞癌中Pgp、突变 p53蛋白和 EGFR表达情况。结果 Pgp、突变 p53蛋白、EGFR的阳性表达率分别为63.9%、74.7%、67.5% ,三者的过表达均与膀胱癌的病理分级、临床分期和复发有关 ;生存分析显示 Pgp、突变 p53蛋白、EGFR表达与患者术后存活率密切相关。结论 Pgp、突变 p53蛋白、EGFR过表达是判定膀胱移行细胞癌恶性程度和预后的重要指标。

表浅膀胱癌Pgp、突变P53蛋白、bcl-2表达的预测复发价值

目的 探讨Pgp、突变P5 3蛋白、bcl 2表达在预测表浅膀胱癌复发方面的价值。方法 应用免疫组化SP法 ,检测 46例随访 3年以上、术前未经化疗的原发性表浅膀胱移行细胞癌中Pgp、突变P5 3蛋白和bcl 2表达情况。结果 Pgp、突变P5 3蛋白、bcl 2的阳性表达率分别为 45 .7%、5 8.7%、37.0 % ,单因素Kaplan Meier生存分析示Pgp、突变P5 3蛋白、bcl 2表达与术后复发相关 (P值均 <0 .0 1) ;多因素COX回归分析示术后复发与Pgp、突变P5 3蛋白表达有关(P值均 <0 .0 5 ) ,而与bcl 2表达无关 (P值 >0 .0 5 )。结论 Pgp、突变P5 3蛋白表达是判定原发性表浅膀胱移行细胞癌术后复发的独立预后指标。

食管鳞癌组织MTA2、突变型p53蛋白表达变化及意义

目的观察食管鳞癌组织肿瘤转移相关基因2(MTA2)、突变型p53蛋白表达变化,并探讨其临床意义。方法采用免疫组织化学染色法检测80例份食管鳞癌组织(观察组)和30例份正常食管组织(对照组)中MTA2、突变型p53蛋白表达情况,分析食管鳞癌组织MTA2、突变型p53蛋白表达与食管鳞癌患者临床病理参数的关系。结果观察组MTA2阳性表达率为85.0%(68/80),突变型p53阳性表达率为61.3%(49/80),对照组MTA2、突变型p53蛋白均无阳性表达。食管鳞癌组织MTA2蛋白阳性表达与癌组织浸润深度、远处转移、淋巴结转移、肿瘤组织分化程度、TNM分期有关(P均<0.05);突变型p53蛋白阳性表达与癌组织浸润深度、淋巴结转移、远处转移有关(P均<0.05)。观察组食管癌组织MTA2、突变型p53蛋白表达均为阳性表达的有46例份,食管鳞癌组织中MTA2表达与突变型p53表达呈正相关(r=0.313,P<0.01)。结论食管鳞癌组织中MTA2、突变型p53蛋白阳性表达增多。检测MTA2、突变型p53表达有助于判断食管鳞癌浸润和转移能力。

大鼠肝癌变中p53点突变及其蛋白表达的研究

目的 研究大鼠肝癌变中突变型Ｐ５３蛋白（ｍＰ５３）的表达及 ｐ５３基因第６外显子点突变。方法 通过ＤＥＮ诱发的启动模型和肝癌模型，应用免疫组化、ＭＤＴ－ＰＣＲ－ＳＳＣＰ和直接测序技术分别研究ｍＰ５３表达和 ｐ５３基因第６外显子点突变。结果 ｍＰ５３阳性细胞仅见于癌前个别肝细胞增生结节中，８／１８例（４４．４４％）肝细胞癌呈ｍＰ５３阳性；８例ｍＰ５３阳性肝癌中仅有１例（１２．５０％）被检出ｐ５３基因第６外显子发生点突变，即第２０８位密码子第１碱基Ｃ—Ｇ颠换。结论 在 ＤＥＮ诱发的启动模型和肝癌模型中 ｐ５３基因突变可发生于大鼠肝癌变之癌前及肝癌形成阶段，且第６外显子突变率低。

胃黏膜不同病变组织中突变型P53蛋白表达的研究

目的通过对胃癌高危人群胃黏膜不同病变组织中突变型P53蛋白的检测,探讨在胃癌高发区胃黏膜不同病变组织中突变型P53蛋白表达的意义。方法采用免疫组化S-P法检测了本研究的胃黏膜标本178例来自胃癌高危人群普查和63例胃癌组织临床活检标本突变型P53蛋白的表达情况。结果在178例胃黏膜组织中,突变型P53蛋白在CSG、CAG、伴IM、伴DYS和GC中表达率分别为4.90%、25.00%、40.00%、55.55%和60.31%。在CSG中的表达率最低,胃癌中表达率最高,随着病变的进展阳性表达率呈递增趋势,其中GC与CAG、CSG之间差异有显著性意义(P<0.005)。63例胃癌组织中,突变型P53蛋白在20例高分化腺癌中阳性表达率为35.00%,20例中分化腺癌中阳性表达率为60.00%,23例低分化腺癌中的阳性表达率为86.95%。低分化腺癌中的阳性表达率与高分化腺癌中的阳性表达率相比有显著性(χ2=12.36,P<0.005),低分化腺癌中的阳性表达率与中分化腺癌中的阳性表达率相比有统计学意义(χ2=4.08,P<0.05)结论突变型P53蛋白的阳性表达率随着病变的发展而增高,提示P53基因的突变与胃癌的发生有关,可能是安塞县胃癌高发的一个重要因素。

小细胞肺癌组织中突变型P53与Bcl-2蛋白的表达及意义

目的探讨小细胞肺癌组织中突变型P53与Bcl-2蛋白的表达及意义。方法用SP免疫组化法检测40例小细胞肺癌组织中突变型P53与Bcl-2蛋白的表达情况,并将结果进行相关分析。结果小细胞肺癌组织中突变型P53与Bcl-2蛋白的阳性表达率明显高于正常肺组织(P<0.05)。突变型P53表达与淋巴结转移和TNM分期有关(P<0.05),而Bcl-2表达与之无关(P>0.05)。突变型P53与Bcl-2蛋白的表达有相关性(P<0.05)。结论小细胞肺癌组织中突变型P53蛋白与预后有关,Bcl-2蛋白与预后无关。

突变型P53蛋白及DNA含量在宫颈癌动脉介入化疗前后的表达及意义

目的检测突变型P53蛋白及DNA含量在宫颈癌新辅助动脉介入化疗前后的变化,探讨其与宫颈癌动脉介入化疗疗效的关系。方法取正常宫颈组、宫颈癌介入化疗前和化疗后4周各21例的宫颈组织标本,采用免疫组化方法进行突变型P53蛋白检测,用流式细胞术测定其DNA含量(DI)。结果21例宫颈癌患者中,动脉介入化疗前突变型P53蛋白检测阳性者5例,阳性率为23.81%;动脉介入化疗后突变型P53蛋白检测阳性者15例,阳性率为71.43%;两者之间有显著性差异(P<0.01);对照组无阳性表达。宫颈癌组介入化疗前和介入化疗后的DNA含量(DI)分别为1.40+0.33和1.21+0.16,有显著性差异(P<0.05),且均高于正常宫颈组1.09+0.10(P<0.01,P<0.05)。结论宫颈癌组织的突变型P53蛋白的表达在动脉介入化疗前后有显著性差异,动脉介入化疗可能诱导宫颈癌组织中突变型P53蛋白的表达。介入化疗能抑制宫颈癌DNA的复制,抑制肿瘤的增殖。

p53突变蛋白在甲状腺组织中的表达及意义

目的 :探讨抑癌基因 p5 3突变蛋白在甲状腺良恶性病变组织中表达的意义。 方法 :应用免疫组织化学方法 ,检测术前未行特殊治疗 48例甲状腺癌和 15例良性病变中 p5 3突变蛋白的表达。 结果 :p5 3突变蛋白在良性病变中无阳性表达 ,恶性肿瘤中为16/4 8(3 3 .3 % ) ,其中 ,分化性腺癌为 12 /4 3 (2 7.9% ) ,未分化癌为 4/5 (80 % )。在恶性肿瘤中 ,其表达高于良性病变 (P <0 .0 5 )。但与年龄、性别、肿瘤直径、AMES分级无明显相关。结论 :p5 3突变蛋白表达于甲状腺恶性肿瘤 ,在细胞恶性转化中发挥重要作用。

肿瘤患者外周血细胞P53(v)突变蛋白表达及其与年龄的关系

为研究恶性肿瘤患者外周血细胞P5 3(v)表达及其与年龄的关系 ,应用FCM检测 88例癌症患者外周血细胞中P5 3(v)的表达。结果显示 ,肿瘤患者外周血细胞P5 3(v)表达为 (7.76± 7.13) % ,显著高于对照组的表达 (0 .6 6± 0 .5 ) % (P <0 .0 1)。 35 .2 %的恶性肿瘤患者外周血细胞P5 3(v)表达≥ 10 % ;随年龄增高 ,患者血细胞P5 3(v)表达有增高趋势。结论 :在肿瘤患者外周血细胞中也能检测出P5 3(v)表达 。

乳腺癌组织COX-2蛋白c-erbB-2 P53 VEGF-C蛋白表达及其与临床病理参数和预后的关系

目的:分析乳腺癌组织环氧化酶-2(COX-2)蛋白、人表皮生长因子受体2(c-erbB-2)、突变型P53蛋白、血管内皮生长因子C(VEGF-C)蛋白表达及其与临床病理参数和预后的关系。方法:选取2017年3月至2019年5月到我院就诊103例乳腺癌患者的手术切除标本。免疫组化法测定患者入组时的COX-2、c-erbB-2、P53、VEGF-C蛋白阳性率;比较上述各指标水平与患者TNM分期、分化程度等病理参数的关系;随访患者术后3年生存资料,Kaplan-Meier分析COX-2、c-erbB-2、P53、VEGF-C蛋白水平对预后生存的影响。结果:患者TNM分期、分化程度与COX-2阳性相关(P<0.05);肿瘤直径≥3cm、淋巴结转移与c-erbB-2阳性相关(P<0.05);TNM分期、分化程度、淋巴结转移与P53阳性相关(P<0.05);淋巴结转移与VEGF-C阳性相关(P<0.05)。103例患者随访3年,随访率为100%,截止至2022年5月死亡20例(19.42%),存活83例(80.58%);根据死亡情况将阳性患者分为存活亚组及死亡亚组,死亡亚组患者入组时的组化评分均明显高于存活亚组(P<0.05)。Log-rank χ^(2)检验显示随访3年P53、VEGF-C阳性及阴性的累积存活率比较差异有统计学意义(χ^(2)=14.000、5.206,P均<0.05);COX-2、c-erbB-2阳性及阴性患者的累积存活率比较差异无统计学意义(χ^(2)=1.761、2.830,P=0.184、0.093)。结论:乳腺癌组织中COX-2、c-erbB-2、P53、VEGF-C蛋白阳性率与TNM分期、淋巴结转移、分化程度等病理参数相关,在患者预后评估中具有一定指导意义。

陕北胃癌高危人群胃粘膜组织中突变型p53蛋白的表达与Hp感染的关系

目的:对胃癌高危人群胃粘膜组织中的突变型p53蛋白及Hp进行检测,探讨突变型p53蛋白与Hp感染在胃癌中的关系。方法:利用免疫组化法(S-P)检测178例胃癌高危人群胃粘膜活检标本中突变型p53蛋白的表达情况,并用HE染色和特殊染色检测Hp感染情况。结果:178例胃粘膜组织中,突变型p53蛋白在102例慢性浅表性胃炎(CSG)中的阳性表达率为4.90%,在76例慢性萎缩性胃炎(CAG)中的阳性表达率为25.00%,在伴有肠上皮化生(IM)的60例中的阳性率为40.00%,在伴有异型增生(DYS)的9例中阳性表达率为55.55%,随着病变的加重阳性表达率有增高趋势(P<0.005)。Hp在CSG中的感染率为40.19%,在CAG中的感染率为65.78%,在伴IM中的感染率为66.67%,在伴DYS中的感染率为77.78%,随着病变的进展Hp的感染率有逐渐升高的趋势,(P<0.005)。91例Hp阳性组中突变型p53蛋白的阳性表达率为20.87%,87例Hp阴性组中突变型p53蛋白的阳性表达率为5.74%,二者有显著性差异(P<0.005)。结论:p53基因的突变和Hp感染是陕北胃癌高发的重要因素,可能有协同致癌作用。

桩蛋白和突变型p53蛋白在肺癌组织中的表达及其临床意义

目的探讨桩蛋白(Paxillin)、突变型p53蛋白(mutant-p53,mt-p53)在人肺癌组织中表达及其临床意义。方法应用免疫组织化学SP方法检测120例肺癌、80例癌旁无癌浸润肺组织、53例正常肺组织的Paxillin和mt-p53蛋白的表达。结果肺癌、癌旁无癌浸润肺组织和正常肺组织Paxillin的阳性表达率分别为39.1%(47/120)、81.3%(65/80)、83.3%(44/53),三者的差异有统计学意义,P<0.01。mt-p53蛋白阳性表达率分别为54.2%(65/120)、7.5%(6/80)、0.0%(0/53),三者的阳性表达差异也有统计学意义,P<0.01。肺癌组织中Paxillin的阳性表达与肺癌的临床病理分期、肺癌分化程度、淋巴结转移有关,P<0.05。mt-p53蛋白阳性表达率与肺癌的临床分期无显著相关性(P>0.05),与肺癌的恶性程度及淋巴转移呈正相关(P<0.05)。Paxillin、mt-p53阳性表达率与肺癌术后3年生存率之间关系,无统计学意义(P>0.05)。肺癌Paxillin与mt-p53的阳性表达呈负相关,P<0.05。结论检测肺癌组织中Paxillin、mt-p53对判断肺癌的恶性程度、淋巴转移趋势具有重要价值。

突变型p53蛋白与P-糖蛋白在涎腺粘液表皮样癌中的表达及意义

目的:探讨突变型p53蛋白与多药耐药蛋白P-糖蛋白在涎腺粘液表皮样癌(MEC)的表达及意义。方法:应用免疫组织化学技术(SP法)检测突变型p53蛋白和P-糖蛋白在37例涎腺MEC及12例正常涎腺组织中的表达,分析二者表达与涎腺MEC临床病理特点的联系及二者表达之间的相关性。结果:37例涎腺MEC中突变型p53蛋白阳性表达率为54.1%(20/37),正常涎腺组织无表达,差异有统计学意义(P<0.001);涎腺MEC中P-糖蛋白阳性表达率为91.9%(34/37),正常涎腺组织阳性表达率为58.3%(7/12),差异有统计学意义(P<0.05)。37例涎腺MEC中突变型p53蛋白的阳性表达与临床分期、分化程度、有无淋巴结转移有关,差异有统计学意义(P<0.05)。37例涎腺MEC中突变型p53蛋白的阳性表达与P-糖蛋白的阳性表达有明显相关性(P<0.05)。结论:突变型p53蛋白和P-糖蛋白在涎腺MEC中均有较高水平表达,突变型p53蛋白过表达与涎腺MEC的生长、分化及淋巴结转移的生物学行为关系密切。检测涎腺MEC中突变型p53蛋白和P-糖蛋白的表达可为临床拟定化疗方案提供依据,也可为判断涎腺MEC的预后提供参考。

小细胞肺癌组织中突变型P53与Bcl-2蛋白的表达与生存期的关系

目的:探讨小细胞肺癌组织中突变型P53与Bcl-2的表达对生存期的影响。方法:用SP免疫组化法检测40例小细胞肺癌组织中突变型P53与Bcl-2蛋白的表达情况,并将生存期进行相关分析。结果:小细胞肺癌组织中突变型P53与Bcl-2蛋白的阳性表达率明显高于正常肺组织(P<0.05)。突变型P53或Bcl-2蛋白阳性表达组生存期明显低于阴性表达组(P<0.05)。结论:突变型P53与Bcl-2蛋白阳性表达均与小细胞肺癌的预后有关。

突变型P53蛋白、PCNA的表达与肺癌病理组织学的关系

目的:为探讨突变型P53蛋白、PCNA(增殖细胞核抗原)的表达与肺癌病理组织学的关系.方法:应用免疫组化ABC法检测112例原发性肺癌的P53蛋白、PCNA的表达.结果:①突变型P53表达的阳性率为45%;②突变型P53与PC-NA的表达关系密切,PCNA强阳性的P53强阳性率为86%,显著高于其他组(P<0.01);③P53强阳性率、PCNA强阳性率均以腺癌组为最低(P<0.05);④P53、PCNA的表达与肺癌分期间的关系不密切(P>0.05).结论:提示突变型P53蛋白、PCNA的表达可作为肺癌患者预后判断的客观指标.

原发性肝癌染色体17P微卫星不稳定性及突变型P53蛋白的表达

目的 探讨微卫星不稳定性 (microsatelliteinstability ,MSI)及突变型P5 3蛋白在原发性肝癌 (hepatocellularcarci noma ,HCC)发生中的作用。方法 采用PCR为基础的方法及免疫组织化学技术检测了 48例手术切除肝癌标本染色体17P的MSI及突变型P5 3蛋白的表达。结果 肝癌MSI总阳性率为 8.3 %( 4 /4 8) ,突变型P5 3蛋白表达阳性率为 3 9.6%( 19/4 8) ,MSI在肝癌的不同发病年龄、性别 ,是否伴有肝硬化、血清HBsAg和AFP是否阳性及是否存在突变型P5 3蛋白的表达组无显著差异 (P >0 0 5 ) ,但AFP阳性肝癌突变型P5 3蛋白的表达阳性率明显高于AFP阴性肝癌 (P <0 0 1)。结论 MSI与大多数HCC发生无关 ,HCC中p5 3基因突变的致癌机制不是通过MSI病理途径。