腈水解酶立体选择性改造及其合成布瓦西坦

布瓦西坦是新一代抗癫痫药物,具有广阔的市场前景。利用腈水解酶立体选择性催化3-氰基己腈合成关键手性中间体(R)-3-氰基己酸,进一步经加氢、环化、手性拆分等合成布瓦西坦路线,具有原子经济性高等优势,然而目前挖掘的腈水解酶存在立体选择性差等缺陷。以腈水解酶PgNIT为研究对象,通过对其催化口袋和亚基界面改造获得了立体选择性大幅提高的突变体F164W/I202R,产物光学纯度由野生型的86%提升至97%,E值由17提高至111。分子动力学模拟研究表明,F164位点的改造减小了(R)-3-氰基己腈深入催化口袋内部的空间位阻,而“A”界面I202位点的改造增加了亚基之间缔合的距离和催化口袋区域的原子动态协同性,从而显著提升了腈水解酶的立体选择性。

肟的立体选择性合成概述

立体化学纯的肟被广泛应用于有机合成、药物、食品添加剂等领域。传统方法合成肟的立体选择性取决于底物取代基的空间位阻,其立体选择性合成一直是有机合成领域的难点与挑战。本文简要介绍了立体选择性合成肟的新方法和技术的研究进展。本文的内容来源于基础有机化学,将此内容融入到教学中可以拓展学生的视野,也有助于激发学生发现和解决难题的兴趣。

环状三价碘试剂在区域和立体选择性多取代烯烃合成上的进展

多取代烯烃是众多药物分子、天然产物、生物活性分子以及有机材料等的重要构建部分,是有机合成中极具吸引力的合成目标分子。但是如何准确实现炔烃的区域及立体选择性控制是研究其相关性的瓶颈,也是有机合成方法学等相关学科中的研究热点和难点。环状三价碘试剂作为氧化剂和亲电基团转移剂在有机合成中得到了广泛的应用。此外,环状三价碘试剂还可以作为新型亲电试剂与炔烃发生1,2-双官能团化反应,实现多取代烯烃的区域和立体选择性合成。

手性三唑类农药分离分析及立体选择性行为研究进展

手性三唑类杀菌剂一般含有1或2个手性中心,存在2~4个对映体,是目前用于病虫害防治使用最广泛的杀菌剂。现有大量实验表明,手性三唑类杀菌剂对映体具有选择性降解行为,且对映体毒性活性存在差异,为更准确地评估手性农药的风险,亟需针对手性单体进行研究,但手性农药对映体间因有相同的理化性质,难以用常规手段进行分离分析。因此,手性分离检测方法一直是领域研究的重点和热点,朝着快速、高效、精准的领域发展。本文通过对手性三唑类农药分离分析及立体选择性行为研究进展进行综述,旨在明确手性农药在环境及植株体内的立体选择性行为,为手性农药高效低风险的使用提供数据支撑。

氟唑菌苯胺对蛋白核小球藻的立体选择性毒性效应

为了探究氟唑菌苯胺对水生生物的立体选择性毒性效应,测定了氟唑菌苯胺对映体对蛋白核小球藻的急性毒性以及光合色素含量的影响。结果表明,S-氟唑菌苯胺对蛋白核小球藻具有更高的急性毒性,是R-氟唑菌苯胺1.2倍。高剂量暴露浓度下,S-氟唑菌苯胺对小球藻叶绿素a、叶绿素b、类胡萝卜素生物合成的抑制率分别为35%、28%、37%,是R-对映体的2.1、1.9、2.8倍,表明氟唑菌苯胺对蛋白核小球藻的立体选择性急性毒性可能是由于对映体对光合色素生物合成抑制差异造成的。降解实验结果表明低毒对映体R-氟唑菌苯胺被优先降解,第7天时R-氟唑菌苯胺和S-氟唑菌苯胺降解率分别为82.5%和65.8%,EF值为0.12,且对映体构型稳定。研究结果为氟唑菌苯胺水生生态风险评价提供数据支撑,同时为手性农药立体选择性机制研究提供新的思路。

植酸-铪纳米酸性催化剂的制备及其立体选择性合成反式茴香脑的研究

生物质能源作为一种储量丰富、来源广泛、环境友好的绿色能源,可有效代替不可再生的化石能源。以生物质基4-甲氧基苯丙酮(4-methoxyphenylacetone)为底物,在Lewis/Br nsted双功能酸催化剂的作用下,通过一锅级联氢化和脱水反应实现立体选择性多米诺催化合成反式茴香脑。对PA-Hf(1∶2.5)催化剂进行X-射线衍射(XRD)、物理吸附(BET)、傅里叶变换红外光谱(FT-IR)、热重分析(TG)、扫描电镜(SEM)、透射电镜(TEM)等一系列表征,用于测量其物理及化学性质。结果表明:PA-Hf(1∶2.5)催化剂具有良好的催化性能和化学稳定性,反式茴香脑的产率可达80.0%。机理研究证明,Lewis酸位点对4-甲氧基苯丙酮的MPV还原反应至关重要,而Br nsted酸位点可以有效促进后续的脱水反应。该催化剂经过5次循环使用后,仍能稳定高产率获得茴香脑。PA-Hf(1∶2.5)良好的稳定性和重复使用性使其在多米诺级联生产茴香脑的新路线中表现出很好的应用前景。

基于HMO方法、FMO理论和DFT计算理解Diels-Alder反应的立体专一性、区域选择性和立体选择性

Diels-Alder(D-A)反应是基础有机化学的重要教学内容,也是结构化学中运用物质结构基本原理予以分析处理的典型化学反应。本文基于休克尔分子轨道(HMO)方法、前线分子轨道(FMO)理论和量子化学计算研究了1-甲氧基-1,3-丁二烯和丙烯醛的Diels-Alder反应,给出了理解反应立体专一性、区域选择性和立体选择性的定量信息和直观物理图像。研究结果有助于加深学生对D-A反应特点和规律的认识、培养学生对计算化学的兴趣、提高学生分析问题和解决问题的能力。

延胡索乙素在大鼠体内的立体选择性药代动力学

目的研究dl延胡索乙素在大鼠体内的立体选择性动力学过程。方法血浆样品经液液萃取后,用非手性手性HPLC联用法测定血浆中延胡索乙素对映体的浓度,配对t检验比较两对映体的血药浓度和药代动力学参数。结果大鼠血浆中l延胡索乙素的浓度均明显高于d延胡索乙素的浓度,两对映体的AUC,MRT和Cmax均有显著性差异。结论大鼠灌胃延胡索乙素消旋体后,两对映体在体内的药代动力学过程具有显著的立体选择性。

寡糖的立体选择性合成策略

研究寡糖及缀合物的生物活性日益显现出重要的生物学意义,采用化学合成方法研究特定的α或β糖苷键的构建对复杂寡糖及缀合物的合成极其重要.到目前为止,寡糖及其缀合物化学偶联立体选择性设计与合成策略是糖化学领域中十分活跃和引人注目的热点,受到特别的关注.综述了多年来高立体选择性寡糖的合成的研究进展.

酮洛芬前体药物皮肤渗透代谢的立体选择性研究

目的 :研究酮洛芬前体药物 (酮洛芬甲酯、乙酯和异丙酯 )经离体SD大鼠皮肤渗透代谢的立体选择性 ,为利用前体药物方法促进透皮吸收提供依据。方法 :Valia Chien水平扩散池上进行大鼠皮肤渗透代谢研究。应用α 酸性糖蛋白手性柱 (AGP)拆分、测定透皮接受液中酮洛芬对映体的含量。结果 :消旋酮洛芬经离体SD大鼠皮肤渗透没有选择性 ,但其稳态渗透速率显著小于S 酮洛芬的稳态渗透速率 (P <0 0 5 )。酮洛芬前体药物经离体SD大鼠皮肤渗透被完全代谢成酮洛芬 ,其稳态形成速率大于酮洛芬本身经皮渗透的速率 (P <0 0 5 ) ,且所形成的酮洛芬具有立体选择性。结论 :酮洛芬前体药物能够促进酮洛芬的透皮吸收 ,其经皮渗透代谢具有立体选择性。

延胡索乙素的大鼠在体肠吸收与立体选择性特征研究

目的研究延胡索乙素在大鼠小肠段的吸收动力学特征和立体选择性特征。方法采用大鼠在体小肠灌流实验和在体分离肠袢实验,应用紫外分光光度法和HPLC分别测定酚红和延胡索乙素的含量,手性固定相拆分法测定延胡索乙素对映体的峰面积比值。结果延胡索乙素在不同药物质量浓度10,25,50mg·L-1时,肠吸收速率常数Ka分别为0.403,0.461,0.402h-1;不同pH值4.5,6.5,8.0时Ka分别为0.353,0.458,0.409h-1;在体动物实验测得延胡索乙素对映体间的峰面积比值均接近0.5∶0.5。结论不同的药物浓度和pH值对延胡索乙素在大鼠小肠的吸收无显著影响,药物的吸收呈一级动力学过程,吸收机制为被动扩散;延胡索乙素两对映体在体肠吸收没有差异,不存在立体选择性。

TiCl_4-Mg介导的立体选择性的频哪醇偶联反应研究

以 Ti Cl4 -Mg和 Ti Cl4 -Mg-TMEDA为偶联剂实现对芳香醛高非对映选择性的还原偶联反应 .以 3种类型的手性试剂对 Ti Cl4 -Mg系统进行修饰 ,对苯甲醛的反应最高可得到 5 0 %对映体过量的偶联产物 .

皮肤羧酸酯酶代谢的立体选择性

目的 研究人皮肤羧酸酯酶代谢的立体选择性,为利用前体药物方法促进透皮吸收提供分子生物学基础。方法 以酮洛芬乙酯为模型药物,利用皮肤匀浆代谢方法考察皮肤羧酸酯酶代谢的立体选择性。以人肝脏L02细胞株中羧酸酯酶的表达为对照,采用RT PCR方法从mRNA水平研究皮肤组织及其细胞中羧酸酯酶的表达。结果酮洛芬乙酯在人皮肤匀浆中的代谢产物以R 酮洛芬为主。人羧酸酯酶 2 (hCE 2)在皮肤组织及其细胞中都有很强的表达,而人羧酸酯酶 1(hCE 1)在皮肤组织及其细胞中的表达量很小或不表达。结论 皮肤表达的hCE 2是透皮吸收常用酯类前体药物的主要水解酶,其对手性酯类前体药物的水解具有立体选择性。

基于手性配体交换反应立体选择性萃取分离氧氟沙星对映体

基于配体交换反应 ,研究了氧氟沙星对映体在含有Cu2 + 和N n 十二烷基 L 脯氨酸手性配体 (L)两相体系中的分配平衡 .在不同pH条件下 ,考察了Cu2 + 在含有N n 十二烷基 L 脯氨酸两相中的分布 ;研究了pH ,Cu2 + 浓度 ,手性配体浓度等因素对氧氟沙星对映体在两相中的分配系数 (K)和分离因子 (α)的影响 .实验结果表明 ,N n 十二烷基 L 脯氨酸对R 氧氟沙星对映体萃取能力大于对S 对映体的萃取能力 ;pH对K和α的影响很大 ,在pH值小于 3 5时 ,L2 Cu二元配合物的生成在热力学上看是不适宜的 ,萃取时pH宜大于 3 5 ;手性配体和Cu2 + 摩尔比为 2∶1,K和α最佳 ;使用 2× 1中空纤维膜对氧氟沙星对映体进行萃取分离 ,出口水相氧氟沙星对映体浓度比值 (S/R)约为 1 72 .

以(+)二氢香芹酮为原料立体选择性地合成抗焦虑候选药AF-5(英文)

目的AF 5是正在研究、开发的抗焦虑药 ,本文探讨其合成方法。方法通过 3条合成路线对AF 5进行了合成。结果与结论以 (+)二氢香芹酮为原料 ,建立了一种更具实用性和有效性的合成方法。

一叶萩碱的高效毛细管电泳手性分离及其大鼠体内立体选择性代谢研究

目的 建立一叶碱 (SE)的高效毛细管电泳手性分离方法。方法 以羟丙基 β 环糊精 (HP β CD)为手性选择剂 ,测定条件为 :分离介质 3 2mmol·L- 1 HP β CD的Tris H3PO4 缓冲液 ( 4 0mmol·L- 1 ,H3PO4 调至pH 6 0 ) ;分离电压 15kV ,柱温 16℃ ,压力进样 6s ,检测波长 2 5 4nm ;大鼠各生物样品碱化后乙酸乙酯萃取。结果 测定条件下SE基本达到基线分离 ,大鼠生物样品测定不受内源及代谢物干扰。大鼠ipSE经胆汁、尿和粪排泄以d型为主 ,具有立体选择性。结论 本法简便可靠 ,可适用于SE在大鼠体内立体选择性代谢研究。

疏水性L-酒石酸酯立体选择性萃取分离氯噻酮对映体

研究了氯噻酮对映体在含有疏水性L 酒石酸酯手性选择体的水 1,2 二氯乙烷两相系统萃取分配行为 ,考察了pH、L 酒石酸酯烷基链长度、L 酒石酸酯浓度和磷酸盐浓度对分配系数和分离因子的影响。实验表明 :L 酒石酸酯与氯噻酮Ⅰ (+) 对映体比与Ⅱ (- ) 对映体形成更稳定的非对映体复合物 ;随着L 酒石酸酯取代烷基链长的增长 ,分配系数和分离因子增大 ;随着pH增大 ,分配系数增大 ,而分离因子降低 ;同时 ,L

反式曲马朵和反式氧去甲基曲马朵在大鼠胆汁中排泄的立体选择性

目的 研究反式曲马朵 (transT)及反式氧去甲基曲马朵 (M1 )在大鼠胆汁中排泄的立体选择性。 方法高效毛细管电泳法测定大鼠ivtransT或M1后胆汁和血浆中transT ,M1和与葡糖醛酸结合M1 (M1 c)的对映体。结果 大鼠ivtransT后 ,胆汁中 (+) transT水平较 (- ) transT高 ,(+) (- ) transT较血浆中 (+) (- ) transT的比值小。大鼠ivM1后 ,胆汁中 (+) M1水平较 (- ) M1高 ,(+) M1 c 较 (- ) M1 c 低 ,(+) M1与葡糖醛酸的结合率较(- ) M1低。结论 TransT和M1在大鼠胆汁中排泄具立体选择性 ,(+) transT和 (- )

反式曲马朵在大鼠肝微粒体O-去甲基代谢中的立体选择性

目的 研究反式曲马朵O 去甲基代谢的立体选择性。方法 高效毛细管电泳法测定大鼠肝微粒体孵育液中反式曲马朵和O 去甲基曲马朵对映体的浓度 ,酶促动力学方法研究O 去甲基曲马朵对映体的生成。结果(- ) O 去甲基曲马朵生成有较大的Vmax;反式曲马朵两对映体间存在相互作用 ,使 (+) O 去甲基曲马朵生成的Vmax明显减慢 ;奎宁及奎尼丁对 (+) O 去甲基曲马朵生成的抑制作用较强。结论 反式曲马朵O 去甲基代谢有立体选择性 ,对映体间的相互作用及酶抑制剂使其立体选择性程度加强。

青霉菌立体选择性环氧化顺丙烯磷酸产生磷霉素

由土壤中分离出一株青霉 (Penicilliumsp .) ,编号F5,能选择性的将顺丙烯磷酸环氧化为磷霉素 ,在pH7 5、2 8℃、2 80r min条件下培养 6d ,底物浓度 0 3%时 ,产物浓度达 2 2mg mL ,产率 41 % ;底物浓度 0 6%时产率 8%。转化产物经磷霉素敏感菌生物检测 ,TLC检测 ,并与标准品比较 ,确证为磷霉素。