PDE4B专一性抑制剂选择性的起源

采用分子动力学模拟和结合自由能计算研究了PDE4B抑制剂选择性的起源.首先,探索了模拟时间、溶质介电常数、配体的电荷方案和结合自由能的计算方法对结合自由能预测值准确度的影响,确定最佳模拟条件为:模拟时间40~50 ns,溶质介电常数ε=2,采用MM/GBSA方法以及RESP配体电荷计算方案.接着,通过能量分解分析了抑制剂A33与PDE4B/PDE4D的相互作用,发现PDE4B酶上的Ile410、Gln443、Phe446和Phe506对抑制剂的选择性识别贡献较大.最后,通过位点突变方法探索了PDE4B的CR3螺旋上的Leu502残基对A33选择性所起的作用.当前的工作为设计高活性、高选择性的PDE4B抑制剂提供了有价值的结构与活性关系信息.

不同DPP-4抑制剂的构效关系和药代动力学特征

二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂是治疗2型糖尿病的新靶点,强效和选择性DPP-4抑制剂已成为糖尿病治疗新药的开发热点。本文主要对已在国内上市的西格列汀、沙格列汀、维格列汀和利格列汀4种DPP-4抑制剂的构效关系以及药代动力学特点,吸收、分布、代谢、消除进行综述。

DPP-4抑制剂的药代动力学特点

DPP-4抑制剂作为治疗2型糖尿病的新型药物正在崭露头角，目前已上市的DPP-4抑制剂有西格列汀、维格列汀和沙格列汀。本文就这3种DPP-4抑制剂的主要药代动力学特点，吸收、分布、代谢和排泄进行综述。

第二代HIV-1整合酶抑制剂筛选靶点概述

HIV-1整合酶是病毒复制所必需的酶。在临床上，使用HIV-1整合酶（integrase，IN）抑制剂来治疗HIV感染被证明是非常有益的。目前，FDA批准上市的第一个HIV-1整合酶抑制剂raltegravir已作为一线药物用于临床。

第二代蛋白酶体抑制剂对类风湿性关节炎模型大鼠的干预效果及作用机制研究

目的探究第二代蛋白酶体抑制剂对类风湿性关节炎模型大鼠的干预效果及作用机制。方法选取30只健康SD大鼠,正常组10只SD大鼠不予处理,对剩余20只大鼠进行建模,按照随机数字表法分为模型组和抑制剂组,各10只。在建模成功第1天起每隔2天对抑制剂组SD大鼠腹腔内注射第二代蛋白酶体抑制剂。比较模型组和抑制剂组大鼠建模后不同时间点关节炎评分,采用透射比浊法检测肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-6、IL-10、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)水平,采用Western blot法检测核因子-κB(NF-κB)/p65、核因子-κB抑制蛋白α(IκBα)表达情况,采用酶联免疫吸附试验检测IgA、IgM水平。结果与正常组相比,模型组大鼠TNF-α、IL-6、ALT、AST、NF-κB/p65、IgA、IgM水平上升,IL-10、IκBα水平下降,差异有统计学意义(P<0.05);与模型组相比,抑制剂组大鼠TNF-α、IL-6、ALT、AST、NF-κB/p65、IgA、IgM下降,IL-10、IκBα水平上升,差异有统计学意义(P<0.05)。结论使用第二代蛋白酶体抑制剂对类风湿性关节炎模型大鼠进行治疗,能够通过激活IκBα,抑制NF-κB/p65通路,调节大鼠体内的炎症因子,降低关节炎的严重程度,效果显著。

新型吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮类PDE5抑制剂的合成及其活性研究

设计并合成了一系列以吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮为母核的PDE5抑制剂。通过放射性同位素法测定了其对PDE5的抑制活性,并计算半数有效抑制浓度(IC_(50)),随后对目标化合物进行了PDEs亚型选择性评价。化合物结构经核磁共振及质谱表征确认。活性评价结果显示,所合成的化合物对PDE5均具有一定的抑制活性,其中6-苄基-1-(4-苯基丁基)-1,5-二氢-4 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮表现出最强的PDE5抑制活性,其IC_(50)达到90 nmol/L,具有发展成为PDE5抑制剂的潜力。

新型PDE4抑制剂Roflupram改善阿尔茨海默病大鼠的认知障碍及神经炎症

目的验证新型PDE4抑制剂罗氟普兰(roflupram)能否改善Aβ25-35诱导的阿尔茨海默病大鼠的学习记忆障碍,及可能的机制是否与缓解小胶质细胞激活引起的炎症相关。方法 SD大鼠双侧海马CA1区微量注射Aβ25-35(10μg)造模。动物分组包括:假手术对照组、Aβ25-35注射组、Aβ25-35注射+盐酸多奈哌齐组、Aβ25-35注射+Rolipram组、Aβ25-35注射+Roflupram低、中、高剂量。连续灌胃给药14 d后,进行Morris水迷宫实验,20 d后进行避暗实验。采用Western blot法检测海马c AMP下游信号分子(p-PKA、p-CREB),前致炎因子(i NOS、COX-2、TNF-α、IL-1β),胶质细胞激活标记物(GFAP、Iba-1),炎症相关蛋白(p-p38、核内NF-κB p65)的蛋白水平变化,并用PCR的方法分析海马内i NOS、COX-2、TNF-α和IL-1βmRNA水平的变化。结果行为学结果显示,Roflupram能明显改善由Aβ25-35造成大鼠的空间学习记忆能力和被动回避学习记忆能力障碍。分子生物学分析的结果如下:与Aβ25-35注射组比较,各药物处理后均可以使海马内p-CREB、p-PKA蛋白表达水平不同程度的升高,使NF-κB p65(核内)、p-p38、i NOS、COX-2、TNF-α、IL-1β、GFAP和Iba-1的蛋白水平不同程度的降低,i NOS、COX-2、TNF-α和IL-1βmRNA水平下降。结论 Roflupram能够改善Aβ25-35诱导痴呆大鼠的学习记忆功能障碍,该效应与抑制小胶质细胞的活化、减少炎性因子的表达,从而缓解神经炎症有关。

噻吩并嘧啶酮类PDE7/PDE4双重抑制剂的特征结构

磷酸二酯酶7和4(phosphodiesterase 7 and 4,PDE7 and PDE4)作为特异性水解第二信使3',5'-环腺苷酸的蛋白酶,是治疗炎症等相关疾病的重要靶点。本文以37个噻吩并嘧啶酮类PDE7和PDE4双重抑制剂为研究对象,采用比较分子相似性指数分析(Co MSIA),研究其影响化合物抑制活性的特征结构信息。结果表明,这两类抑制剂的Co MSIA的预测能力较强(Rpre2≥0.80)。其影响分子生物活性的共同特征结构主要是:(1)噻吩环上的R_2取代基为疏水场的敏感区域;(2)嘧啶酮环和R_3取代基的链接基益于采用含氢键供体的亲水性基团;(3)噻吩环所在区域益于引入包含氢键供体的基团。研究还发现,PDE7抑制剂的R_1和R_2取代基,分别适宜结合小体积的亲水性基团和大体积的基团。PDE4抑制剂的嘧啶酮环和R3取代基的链接基益于结合正电基团。本研究所得的模型和信息,可为后续新型抑制剂的设计开发提供理论指导。

第二代非肽类肾素抑制剂在联合用药降压中的作用

大多临床试验证明肾素抑制剂阿利吉仑分别与利尿剂、ACEI、ARB联合用药时能够抵消后三者引起的肾素活性升高作用并呈现出显著的协同降压作用。

第二代酪氨酸激酶抑制剂治疗伊马替尼失败的慢性髓性白血病

20世纪80～90年代,慢性髓性白血病（CML）的首选治疗包括异基因造血干细胞移植（适于年轻、有HLA配型相合供者的患者）和干扰素±阿糖胞苷。2000年后,以伊马替尼为代表的第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）为CML的治疗带来了突破性进展。

PDE4抑制剂FCPR03对LPS诱导小鼠抑郁样行为的改善作用及其机制研究

目的:利用脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)建立炎症诱导的小鼠抑郁症模型,评价FCPR03对LPS诱导的小鼠抑郁样行为的改善作用,同时利用LPS诱导BV-2小胶质细胞的活化作为体外神经炎症模型,探讨FCPR03的抗神经炎症作用及其机制研究。方法:(1)采用抑郁症行为绝望模型中悬尾和强迫游泳实验初步明确FCPR03的抗抑郁作用。(2)建立LPS诱导小鼠抑郁样行为模型,对小鼠腹腔注射1.2 mg·kg-1 LPS作为炎症诱导的小鼠抑郁症模型,评价FCPR03对LPS诱导小鼠抑郁样行为的改善作用及其相关机制的研究。(3)利用1μg·m L-1 LPS诱导BV-2小胶质细胞活化模拟体外神经炎症模型,评价FCPR03的体外抗神经炎症作用。结果:(1)和正常组相比,对小鼠腹腔注射不同剂量FCPR03 30 min后,在旷场实验中的水平得分和垂直得分均没有统计学差异;而在悬尾和强迫游泳实验中,小鼠不动时间则显著降低,表明FCPR03具有潜在的抗抑郁作用。(2)对小鼠腹腔注射1.2 mg·kg-1 LPS 24 h后,小鼠体重显著降低,同时在悬尾和强迫游泳实验中小鼠不动时间显著增加,糖水偏嗜度明显降低,而连续7 d灌胃给予FCPR03后,能够降低行为学中的不动时间,增加小鼠的糖水偏嗜度,提示FCPR03可以改善LPS诱导的小鼠抑郁样行为。(3)进一步的研究发现,FCPR03可能是通过上调cAMP/PKA/CREB信号通路,增加皮层和海马内脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)的表达,降低p38和应激活化蛋白激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)的磷酸化水平,抑制NF-κB的活化,从而抑制炎症因子的释放,降低中枢的神经炎症,改善LPS诱导的小鼠抑郁样行为。结论:FCPR03能够上调cAMP/PKA/CREB信号通路,降低p38和JNK的磷酸化水平,抑制NF-κB的活化,抑制炎症因子的释放,降低中枢的神经炎症,进而改善LPS诱导的小鼠抑郁样行为。同时,FCPR03具有较低的致呕吐潜能,提示FCPR03是一个潜在的抗抑郁候选药物。

5种DPP-4抑制剂分子结构差异及药代动力学特性

二肽基肽酶-4 (Dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)抑制剂是近年上市的治疗2型糖尿病的新型口服降糖药,其作用机制独特,以葡萄糖依赖性促进胰岛B细胞分泌胰岛素,同时抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素,可有效降低血糖,减少低血糖发作,同时不增加体重,被临床广泛应用。本文将对常见的5种DPP-4抑制剂的化学结构、亲和力、选择性差异、药代动力学特性及特殊人群用药逐项进行分析,因为尽管都是口服小分子化合物,但其化学结构、对DPP-4的亲和力、选择性、吸收、分布、代谢和排泄等药代动力学特性各异,以便为临床合理用药提供参考。

PDE4抑制剂FCPR03对缺血性脑损伤的保护及其机制

目的磷酸二酯酶4(PDE4)是用于治疗缺血性脑损伤的潜在靶点。然而,PDE4抑制剂致恶心和呕吐的副作用限制了其临床应用。FCPR03是本课题组合成的新型PDE4抑制剂,不具致恶心呕吐的副作用。本研究旨在探讨FCPR03对缺血性脑损伤神经元损伤及其潜在信号通路的影响。方法在HT-22神经元细胞和原代皮质神经元中构建氧糖剥夺(OGD)模型,考察FCPR03对细胞凋亡、细胞内活性氧(ROS)、线粒体膜电位(MMP)和ATP水平的影响。使用蛋白激酶B(AKT)抑制剂MK-2206和β-catenin si RNA探究FCPR03保护缺血性脑损伤的潜在通路。结果 FCPR03剂量依赖性地保护OGD诱导的HT-22神经元细胞和原代皮质神经元凋亡,FCPR03也恢复了OGD影响的ROS,MMP和ATP水平。FCPR03能增加AKT和糖原合成酶激酶-3β(GSK3β)的磷酸化水平以及下游β-catenin的水平。而使用MK-2206和β-catenin si RNA能有效阻断FCPR03的保护作用。与体外实验一致,FCPR03能减少MCAO后大鼠的梗死体积和缺血半暗带区的神经元凋亡,并改善神经行为。此外,FCPR03能增加脑缺血再灌注后大鼠缺血半暗带中磷酸化AKT,GSK3β和β-catenin的水平。结论 FCPR03对脑缺血脑损伤具有治疗潜力,其作用可能是通过激活AKT/GSK3β/β-catenin通路介导的。

PDE4抑制剂作为肺纤维化的治疗靶点

特发性肺纤维化(IPF)是一种进行性并最终致命的慢性间质性肺病,其特征是肺功能进行性下降,且目前治疗选择有限。cAMP是最重要的第二信使之一,在松弛气道平滑肌细胞和减少炎症方面起着关键作用。磷酸二酯酶(PDE)是一种酶超家族,PDE4酶在11种PDE超家族酶中占主导地位,并具有4种同工型——PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D,可选择性地水解cAMP,而PDE4抑制剂通过阻止cAMP分解来提高cAMP水平,从而发挥抗炎、抗重塑作用,为治疗IPF提供了一个有吸引力的药物靶点。本综述总结了肺纤维化与PKE4相互关联的知识,以及有关PDE4抑制剂的新出现的临床前研究和临床试验。

第二代COX-2抑制剂

第二代COX-2 抑制剂的选择性比第一代高数倍,用于治疗疼痛和炎症可获得显著疗效。本文介绍选择性COX-2 抑制剂伐地考昔、帕瑞考昔和etoricoxib及lumiracoxib的药效学、药动学、临床评价和安全性。

第二代非肽类肾素抑制剂的研究现状及应用前景

作为RAS系统药物中的新成员,肾素抑制剂在临床的应用还刚刚起步,我们期待更多的临床试验对其进一步的评价。

诺华公司第二代酪氨酸激酶抑制剂尼洛替尼在欧盟获得批准

11月28日，诺华公司宣布，该公司肿瘤靶向治疗药物尼洛替尼（nilotinib，Tasigna）用于慢性粒细胞白血病获得欧盟批准。本品是伊马替尼的同系列产品，后者作为慢性粒细胞白血病的市场领导产品，是诺华公司第二大畅销药，2006年年销售额为26亿美元。上述决定适用于欧盟27个成员国，加上挪威和爱尔兰。本品已在美国和瑞士获准上市，在日本则处于审批中。诺华预计本品加上伊马替尼的年销售额最终将超过35亿美元。值得注意的是本品的开发速度非常快，在伊马替尼上市后1年也就是2002年8月，它才刚被合成出来。本品对约半数伊马替尼耐药的患者有效。