米托坦人血浆浓度的UPLC快检及治疗药物监测

建立一种超高效液相色谱-紫外法(UPLC-UV)快速测定米托坦血浆中治疗药物浓度监测(TDM)的方法。血浆样本经乙腈沉淀蛋白后,采用色谱柱为C18(2.1 mm×50 mm,1.7μm),流动相:乙腈∶水(78∶22,v/v),流量:0.3 mL·min^(–1),柱温40℃,在波长为230 nm处检测,外标法定量。米托坦保留时间为1.38 min,定量限(LOQ)为0.5μg·mL−1,线性范围为0.5~50μg·mL^(–1)、线性回归方程为y=6213x+197(r2>0.999),平均回收率均大于99%;批内精密度在1.70%~6.63%之间,准确度在–6.56%~11.08%之间;批间精密度在3.99%~8.64%之间,准确度在–0.62%~1.90%之间。该方法快速简便,准确度高,适用于临床上米托坦血浆药物浓度的监测。

米托坦逆转P-gp介导的人卵巢癌细胞的耐药作用及机制探讨

目的探讨米托坦对人卵巢癌细胞耐药的逆转作用及机制。方法采用10.0μM的阿霉素(ADM)体外高浓度反复间歇诱导法建立人卵巢癌细胞OVCAR-3/ADM耐药模型,观察其对紫杉醇、米托蒽醌、长春新碱、丝裂霉素、顺铂的耐药情况;MTT法检测不同浓度米托坦以及不同浓度米托坦联合ADM对OVCAR-3/ADM的生长抑制作用;Western blot法检测OVCAR-3/ADM的P-gp蛋白表达情况。结果 OVCAR-3的IC50为10.0μM;OVCAR-3/ADM的IC50为164.65μM,耐药指数为16.3。OVCAR-3/ADM对上述六种化疗药均产生了耐药性。10.0μM的ADM对OVCAR-3/ADM细胞的生长抑制率为4.78%。米托坦在高浓度时(≥30.0μM)时才表现出强的抑制肿瘤细胞生长作用,而米托坦与ADM联合应用时在米托坦浓度大于1μM时便可呈剂量依赖性抑制肿瘤细胞的生长,且抑制率明显高于单纯应用米托坦组及ADM组,100.0μM米托坦+10.0μM ADM组细胞生长抑制率最高,达到50.24%,与ADM组比较,经米托坦处理过的OVCAR-3/ADM的P-gp蛋白表达下降。结论 OVCAR-3/ADM为获得性多药耐药细胞系,米托坦可增强该细胞系对ADM的敏感性,其逆转耐药的机制可能与下调OVCAR-3/ADM的P-gp蛋白表达有关。

米托坦治疗肾上腺皮质癌专家共识(2021)

肾上腺皮质癌(adrenocortical carcinoma,ACC)是发生于肾上腺皮质的罕见恶性肿瘤,手术为其首选治疗方式。对于无法手术切除、肿瘤已发生转移或术后有病灶残留的患者,药物治疗和放疗可作为辅助治疗方式。米托坦是美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准的适应证为ACC的唯一药物,其通过抑制线粒体呼吸、引起线粒体相关膜功能障碍及内质网应激等途径减少ACC细胞增殖,同时通过调控多种类固醇激素合成酶的功能和表达水平进而降低ACC细胞分泌功能,是多个国际指南和共识推荐的ACC首选辅助治疗药物。米托坦治疗期间需维持血药浓度在14~20 mg/L之间,监测药物相关不良反应,并警惕与其他药物的相互作用。为促进我国米托坦治疗ACC临床应用进一步规范化,保障用药的有效性和安全性,北京协和医院依托罕见病多学科诊疗团队,组织相关领域专家,经多次讨论、修改,最终制订了本共识,以供临床参考。

卡非佐米联合米托坦对人肾上腺皮质癌细胞H295R、SW13增殖及细胞周期的影响

目的探讨卡非佐米联合米托坦对人肾上腺皮质癌(ACC)细胞H295R、SW13增殖及细胞周期的影响。方法体外培养人ACC细胞H295R、SW13,采用MTT法确定米托坦作用H295R、SW13细胞48 h时的半数有效抑制浓度(IC_(50))值分别为18.42、62.37μmol/L,卡非佐米分别为3.86、11.62μmol/L。将两种对数生长期细胞随机分为对照组、卡非佐米组、米托坦组及序贯给药的卡非佐米→米托坦组、卡非佐米+米托坦组、米托坦→卡非佐米组,给药浓度分别为两种药物IC_(50)值的1/8、1/4、1/2、1、2倍,检测各浓度干预48 h时各组细胞增殖抑制率。根据Chou-Talaly公式计算IC_(50)及2倍IC_(50)作用下两种药物序贯给药时的联合指数(CI)。将两种对数生长期细胞随机分为对照组、米托坦单药组(25、50μmol/L)、卡非佐米单药组(1μmol/L)、卡非佐米(1μmol/L)→米托坦(25、50μmol/L)组,药物干预48 h时检测细胞增殖抑制率。将两种对数生长期细胞随机分为空白组、米托坦组、卡非佐米组、卡非佐米→米托坦组,后三组以IC_(50)药物浓度干预96 h,采用流式细胞仪检测细胞周期。结果 H295R及SW13细胞在IC_(50)及2倍IC_(50)浓度下,卡非佐米→米托坦组细胞增殖抑制率均高于米托坦→卡非佐米组及卡非佐米+米托坦组,米托坦→卡非佐米组均高于卡非佐米+米托坦组,组间比较P均<0.05。H295R和SW13细胞在米托坦、卡非佐米IC_(50)及2倍IC_(50)浓度条件下,卡非佐米→米托坦组和米托坦+卡非佐米组中两药的CI值均<1,且卡非佐米→米托坦组两药的CI值均小于米托坦+卡非佐米组(P均<0.05);米托坦→卡非佐米组中两药的CI值均<1,且均高于卡非佐米→米托坦组和米托坦+卡非佐米组(P均<0.05)。1μmol/L卡非佐米与25、50μmol/L米托坦联合的卡非佐米→米托坦组H295R及SW13增殖抑制率分别高于25、50μmol/L米托坦组(P均<0.05)。四组G1、G2/M、S期细胞百分比比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。结论卡非佐米联合米托坦对ACC细胞存在序贯依赖性的协同抑制细胞增殖作用,给予卡非佐米后给予米托坦的抗增殖作用最佳,但两药联合对细胞周期无明显影响。

2例米托坦治疗肾上腺皮质癌患者的观察与护理

肾上腺皮质癌（Adrenal Cortical Carcinoma，ACC）是一种临床上较少见、预后较差的少见病，发病率大约1～2人／100万人；好发年龄在儿童时期及40～50岁，而且女性比男性发病率高Ⅲ。手术是治疗该病唯一有效的方法，当手术不能完全将肿瘤切除或者肿瘤复发时，推荐使用米托坦治疗。本科于2012年收治了2例肾上腺皮质癌并口服米托坦治疗的患者，现将护理内容报告如下。

电感耦合等离子体质谱法(ICP-MS)测定米托坦中的汞

介绍了电感耦合等离子体质谱法（ICPMS）测定米托坦中的汞，重点从消解方式、酸体系和微波消解程序等方面对样品前处理方法进行了优化。在优化的实验条件下，方法的检出限为0．005mg／kg，6次平行测定结果的相对标准偏差为7．7％，加标回收率为82．3％～85．7％。方法灵敏度高、稳定性好，而且准确度高。

肾上腺皮质癌术后应用米托坦治疗有效性的Meta分析

目的探讨肾上腺皮质癌(ACC)术后应用米托坦治疗的有效性。方法对PubMed、EMBASE、Webof Science、CochraneLibrary数据库行系统文献检索,检索时限自建库至2023年10月检索词包括“mitotane”“adrenocortical carcinoma或其同义词”。纳入标准:研究中比较了ACC术后是否应用米托坦的相应预后情况[总生存期(OS)和/或无复发生存期(RFS)];多因素Cox回归分析中报告调整后的风险比(HR)。排除标准:患者有远处转移、ACC的显微镜下残留(RI)切除、术前或术后辅助化疗。提取符合条件的研究数据,包括辅助米托坦的治疗浓度、治疗持续时间、肿瘤分期等。比较ACC术后是否应用米托坦对OS和RFS的影响,根据米托坦是否达到有效浓度或足够时间,以及肿瘤分期≤T_(3)期对RFS进行亚组分析。结果本研究最终纳入15篇研究,包括2084例ACC患者,其中术后应用米托坦991例。肿瘤分期≤T_(3)期753例。术后应用米托坦组的OS(HR=0.45,95%CI0.34~0.58,I^(2)=0,P=0.79)和RFS(HR=0.65,95%CI0.51~0.83,P=76%,P<0.01)明显优于未应用米托坦组。亚组分析结果显示,相比于术后应用米托坦未达到有效浓度或足够时间组,达到有效浓度或足够时间组[中位随访时间45个月亚组(HR=0.59,95%CI0.44~0.79,I^(2)=0,P=0.38);中位随访时间≥45个月亚组(HR=0.93,95%CI0.90~0.96,I^(2)=0,P=1.00)]的RFS更优。与T_(4)期相比,≤T_(3)期ACC患者(HR=0.61,95%CI0.47~0.79,I^(2)=0,P=0.62)的RFS更优。结论ACC术后应用米托坦能延长患者的OS和RFS;尤其对于应用米托坦达到有效浓度或足够时间的患者,以及≤T_(3)期的患者,其延长RFS的效果更稳定。

高效液相色谱法测定人血浆中米托坦浓度

目的建立测定人血浆中米托坦浓度的方法。方法以5%高氯酸为沉淀剂,血浆样本经蛋白沉淀处理,进高效液相分析,色谱柱:Shim-pak CLC-ODS(150×60 mm,5μm),流动相:水-乙腈=(15:85,v/v,磷酸调节pH至3.5),流速:1.0 mL·min^-1,柱温:35℃,紫外检测波长:230 nm。结果米托坦的标准曲线方程为y=1.800×10^-2 x-2.297×10^-3(r=0.999),线性范围为0.5~50μg·mL^-1。精密度在3.52%~7.00%之间,准确度在-8.63%~5.00%之间,平均提取回收率均大于70.69%,稳定性好。本方法灵敏度高,准确性好,简便快捷,适用于米托坦的血药浓度监测。

米托坦的合成

2-氯苯甲醛和氯仿在氢氧化钾甲醇溶液和DMF中反应得到2,2,2-三氯-1-(2-氯苯基)乙醇,再经铝汞齐还原、与氯苯在浓硫酸作用下反应制得抗肿瘤药米托坦,总收率约27%。

米托坦治疗肾上腺皮质癌的药理作用及安全性

肾上腺皮质癌是罕见的内分泌恶性肿瘤,米托坦可选择性地破坏肾上腺皮质,为多个指南和共识所推荐的肾上腺皮质癌首选辅助治疗药物。米托坦片已在全球多个国家上市,并被欧洲药品管理局列为罕见病用药。本文通过查阅文献,对米托坦药理作用机制、血药浓度监测、不良反应及药物相互作用等方面进行综述,旨在为临床用药提供参考。

31例米托坦药物不良反应的分析

目的 分析肾上腺皮质癌患者服用米托坦所致药物不良反应(ADR)的发生特点。方法 对2019年6月至2021年6月北京协和医院服用米托坦的肾上腺皮质癌患者进行药学监护,监测米托坦相关ADR,对ADR发生时患者的性别、年龄、用药日剂量及频率、用药累积剂量、累及器官/系统、ADR转归等进行统计分析。结果 本院共有43例肾上腺皮质癌患者服用米托坦,其中31例患者服药后发生米托坦相关ADR,ADR发生率为72.09%,其中女性患者多于男性,以31~60岁的患者居多;3例严重ADR患者血药浓度均超出治疗窗;ADR可累及多个系统/器官,最常发生于消化系统和神经系统;大多数ADR在对症治疗、减量或停药后得到改善。结论 米托坦ADR多且发生率高,临床应定期监测米托坦引起的ADR,通过血药浓度监测调整给药剂量,并给予适当治疗措施,以确保患者用药安全。

米托坦治疗肾上腺皮质癌1例

患者男,56岁。因左肾上腺皮质癌术后5年,胸痛、腹痛2d 入我科治疗。患者5年前,因左上腹包块入华中科技大学同济医院检查确诊为肾上腺皮质癌,于2002-04-29在全麻下行左肾上腺皮质癌根治术,术后病理检查示:左肾上腺皮质癌。术后予阿霉素(ADM)70 mg+依托泊甙(VP-16)100 mg 化疗3个周期(每3周1周期)。

肾上腺皮质癌的辅助性米托坦治疗

肾上腺皮质癌是很少见的恶性肿瘤，根治性切除术后容易复发。辅助性米托坦（mitotane）治疗是否有益，还存在争议。本研究的目的即是评价辅助性米托坦治疗对延长肾上腺皮质癌患者无复发生存期和总生存期的效果及米托坦相关不良反应。

抗肾上腺皮质癌药物米托坦的药理作用及临床疗效研究进展

肾上腺皮质癌(adrenocortical carcinoma,ACC)是一种预后不良的罕见疾病。目前,手术为首选治疗。但对于无法手术切除、发生转移及术后有残留病灶的患者,药物治疗和放疗可作为辅助治疗。米托坦可通过抑制线粒体呼吸、引起线粒体相关膜功能障碍及内质网应激等途径抑制ACC细胞的增殖,通过抑制多种类固醇激素合成酶的功能和表达而抑制ACC细胞的分泌功能,为多个指南和共识所推荐的首选辅助治疗药物。对于晚期ACC患者,米托坦还可联合使用依托泊苷、多柔比星和顺铂等治疗方案。使用米托坦期间需要维持血药浓度在14~20 mg·L^-1之间,监测相关的不良反应,警惕与其他药物的相互作用。

肾上腺皮质癌的综合治疗

目的:探讨肾上腺皮质癌临床及功能影像学和病理学特点,提高肾上腺皮质癌诊治水平。方法:分析肾上腺皮质癌患者的临床资料,根据其临床表现、肾上腺内分泌功能测定、影像学特点和病理结果做出诊断,进行手术治疗和米托坦药物治疗并随访。结果:93例患者年龄11~76岁,中位年龄48岁。男女比例1∶1.2。24 h尿游离皮质醇(urinary free cortisol,UFC)高者86例,促肾上腺皮质激素释放激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)下降88例,血浆皮质醇节律消失82例,醛固酮升高31例,性激素升高36例,术前神经烯醇化酶(neuron specific enolase,NSE)升高27例,胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)升高26例,76例大剂量和小剂量地塞米松抑制试验均不被抑制。高血压62例,典型Cushing综合征表现者81例。血糖升高54例,低血钾症21例,雄激素分泌者36例。肿瘤最大直径3~17 cm,伴肾上腺中央静脉、肾静脉及下腔静脉瘤栓者6例,手术至术后复发时间在1.2~5.0年。初发及随访中出现转移复发的56例,其中肺转移13例,肝转移17例,腹膜后淋巴结转移9例,腰椎转移7例,卵巢转移3例,腹壁及切口种植3例,其他部位转移4例,初发即远处转移者15例。行根治性切除术77例,侵及同侧肾者做肾和肾上腺切除术11例,肾上腺肿瘤并腔静脉癌栓切除5例,腔静脉部分切除3例。临床分期为Ⅰ期39例,Ⅱ期28例,Ⅲ期16例,Ⅳ期10例。随访8~69个月,手术5年以上的患者中有43例仍存活。结论:肾上腺皮质癌早期诊断非常关键,功能影像学检查结合临床特点及内分泌激素水平可确诊,根治性手术是唯一有效的治疗方法,米托坦可作为辅助治疗用于复发转移或无法手术治疗的患者,肿瘤恶性程度高,预后差。

基于网络患者自助群的肾上腺皮质癌现况调查

目的对我国肾上腺皮质癌(ACC)患者进行现况调查,为该病的临床诊疗提供参考。方法以问卷调查的形式对来自肾上腺皮质肿瘤患者群、2010-2019年明确诊断为ACC的患者进行信息采集,收集患者的性别、年龄、临床表现、病程、手术方式、辅助治疗手段、疗效等信息进行回顾性分析。结果最终纳入ACC患者156例,男女比例为1:1.33,40~60岁患者占比最高。除1例为双侧肾上腺受累外,其余均为单侧肾上腺占位,左侧多于右侧。81例(51.9%)存在肾上腺皮质激素分泌过多,其中33例(21.2%)存在满月脸、水牛背、向心性肥胖、肌无力等皮质醇增多表现,12例出现包括皮质醇在内的两种或两种以上肾上腺皮质激素自主分泌过度。147例进行了手术治疗,其中行开腹手术者占比最高(86例,55.1%),其次为腹腔镜手术(51例,32.7%)。最常见远处转移部位为肝脏(50例,32.1%)、肺(46例,29.5%)及腹膜后淋巴结(34例,21.8%)。124例(79.5%)应用米托坦进行辅助治疗,其中83例(66.9%)因术后复发转移而开始用药。米托坦中位稳定剂量为2.0 g,58例(64.4%)用药后达到部分或完全应答,24例(26.7%)病情稳定,8例(8.9%)出现疾病进展。将其他辅助治疗联合应用情况纳入分析后显示,单用米托坦、米托坦联合化疗、米托坦联合其他治疗三组间应答情况差异无统计学意义(P>0.05)。结论ACC患者中超过50%为功能性占位,皮质醇分泌过度者比例最高。部分患者易出现腹膜后淋巴结转移,因此根治术中应常规行淋巴结清扫。米托坦作为重要的辅助治疗手段,应答率较高,可与化疗等辅助治疗方式联合应用。

Ⅳ期肾上腺皮质癌的治疗方案选择与预后分析

目的 探讨Ⅳ期肾上腺皮质癌临床及病理特点、治疗方案选择与预后分析。方法 回顾性分析Ⅳ期肾上腺皮质癌患者的临床资料,根据其临床表现、肾上腺内分泌功能、影像学特点和病理结果做出诊断,进行手术及米托坦药物联合治疗并随访。结果 纳入的76例肾上腺皮质癌患者中,肿瘤最大径6~16 cm,伴肾上腺中央静脉、肾静脉及下腔静脉瘤栓者6例。行根治性切除术57例,肾上腺巨大肿瘤并下腔静脉癌栓切除5例,腔静脉部分切除3例。术后复发时间为7.0~33.6个月。远处转移15例,肺转移18例,肝转移29例,合并腹膜后淋巴结转移23例,腰椎转移7例,卵巢转移3例,腹壁及切口种植5例,其他部位转移4例。复发转移者口服米托坦+氢化可的松治疗。随访8~60个月,手术5年以上的患者中有43例存活。结论 Ⅳ期肾上腺皮质癌早期诊断是关键,手术是有效的治疗方法,米托坦药物治疗可作为复发转移或无法手术治疗患者的辅助治疗。

临床病例讨论——复发肾上腺皮质癌

目的总结1例复发肾上腺皮质癌(adrenal cortical carcinoma, ACC)的诊断及治疗经验。方法对中日友好医院收治的1例ACC患者的诊疗过程分析总结,并进行相关文献复习。结果本例67岁女性患者,以面部变圆、胡须生长、血压及血糖升高为主要临床表现;实验室检查提示为促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)非依赖性库欣综合征(Cushing syndrome, CS)合并雄激素增多;肾上腺CT示左侧肾上腺巨大肿瘤;手术后确诊ACC;术后1年复发;再次手术后给予米托坦治疗,病情明显好转。结论 ACC临床罕见,病情进展迅速,难以早期发现。对于男性化表现突出,血清睾酮及去氢表雄酮升高的CS患者应考虑ACC可能。关注病理报告中Ki67水平对预后评估有重要作用。尽早启用米托坦治疗可改善患者预后。

1例肾上腺皮质癌患者的护理

肾上腺皮质癌(adrenalcorticalcarcinoma,ACC)是发生在肾上腺皮质的恶性肿瘤,其恶性程度高,易转移,预后极差,临床发病率约为(1~2)/100万[1,2]。本病的治疗以手术为主,对于无法手术或手术不能全部切除瘤体的患者可采取细胞毒性药物(米托坦)进行治疗。米托坦药物为杀虫剂DDT类似物,长期服用易引起毒副反应。ACC预后较差,做好护理工作对改善患者病情、提高患者终末期生活质量有重要意义。