米诺膦酸二钠的合成

以咪唑并[1,2-a]吡啶为原料,经Mannich反应、季铵化、氰基取代、水解、与亚磷酸反应后成盐等步骤制得高钙血症治疗药物米诺膦酸二钠,总收率24%。

米诺膦酸的合成研究

目的合成米诺膦酸。方法以2氨基吡啶和顺丁烯二酸酐为起始原料,经环合、酯化、氯代、还原和水解反应得到关键中间体2(咪唑并[1,2 a]吡啶3基)乙酸盐酸盐,该中间体再与亚磷酸反应后得到目标产物米诺膦酸。结果目标化合物的总收率为21.4%,其结构经MS、1H-NMR、13C-NMR、IR确证,高效液相色谱测得终产物的的纯度质量分数大于99.9%。结论该合成工艺简化了操作,降低了合成成本,适合于工业化生产。

米诺膦酸的合成进展

米诺膦酸是一种新型杂环双膦酸类化合物,用于治疗骨质疏松以及由骨质疏松症和恶性肿瘤引起的高血钙症。因米诺膦酸有很强的抗骨质吸收作用且副作用小,已经越来越受到人们的关注。现综述了米诺膦酸的合成进展,为该药的进一步研究提供参考。

米诺膦酸原料药中基因毒性杂质的分析

根据米诺膦酸原料药合成工艺路线,全面分析米诺膦酸工艺过程中使用或产生的基因毒性杂质。通过检索遗传毒性数据库和计算机模拟(定量)构效关系((Q)SAR),评估其毒性。

离子色谱法测定米诺膦酸及其片剂的含量

目的:建立离子色谱法测定米诺膦酸及其片剂中米诺膦酸的含量。方法:采用IonPac AS23阴离子交换色谱柱分离,淋洗液为3 mmol·L^(-1)草酸溶液,流速为1.0 mL·min^(-1),柱温为30℃,进样量为25μL,检测方式为电导检测器。结果:米诺膦酸在9.50～380.08μg·mL^(-1)范围内线性关系良好(r=1.000 0);片剂的平均加样回收率为99.2%(RSD为0.4%,n=9)。结论:该方法准确、灵敏、简便,可用于米诺膦酸原料药及其制剂中米诺膦酸的含量测定。

米诺膦酸水合物片与原研产品的溶出曲线对比研究

目的:进行自制米诺膦酸水合物片与原研产品的溶出曲线对比,以考察处方工艺的可行性。方法:本研究采用智能溶出试验仪和高效液相色谱色谱仪为检测仪器,分别以水、pH2.2盐酸溶液、pH4.0磷酸盐缓冲液和pH6.8磷酸盐缓冲液为介质,分别测定了哈尔滨誉衡药业自制米诺膦酸水合物片与日本小野工业株式会社原研米诺膦酸水合物片的溶出曲线。结果及结论:自制米诺膦酸水合物片与原研产品在上述四种介质中溶出曲线一致。

Cd(Ⅱ)—米诺膦酸配合物的制备与表征实验

介绍了米诺膦酸配体的合成方法及水热法合成Cd(Ⅱ)—米诺膦酸配合物单晶的实验方法与表征手段。该实验涵盖了有机环化反应和Arbuzov反应等多种反应类型,并运用单晶衍射和波谱学技术对化合物进行表征,反映了科研型综合开放实验在教学中的成果,学科覆盖面广,可操作性强,实验效果好,有利于培养学生的综合实践能力和创新能力。

采用原研制剂制备米诺膦酸片及体外溶出度的一致性考察

制备米诺膦酸片,并以原研制剂为参比制剂,采用f_2相似因子法对两者体外溶出度的一致性进行考察.建立合适的体外溶出度测定方法,研究参比制剂的溶出情况,通过单因素试验对辅料的用量进行筛选,制备出米诺磷酸片.比较自制品与原研制剂在不同溶出介质中的溶出行为,评价两者体外溶出行为的相似性.结果表明:制备的米诺膦酸片剂与原研制剂在4种不同pH值溶出介质中的溶出相似因子f_2均大于50;制备的米诺膦酸片剂与原研制剂体外溶出行为相似.

米诺膦酸合成工艺的优化

采用正交试验法对米诺膦酸合成工艺进行优化,结果显示亚磷酸和三氯化磷的用量以及反应时间对产品收率有显著影响。优化后的工艺参数为:米诺酯-三氯化磷-亚磷酸的物质的量之比为1∶3∶2,反应时间为6 h。

新型杂环双膦酸类化合物米诺膦酸的合成新工艺研究

目的是研究设计米诺膦酸合成新工艺。对国内外米诺膦酸合成工艺进行对比分析,设计新的合成路线,突出本工艺有特点。现合成2-氨基吡啶及2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸乙酯,以上述两个物料为起始物料,制备咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸乙酯,再制备2-(咪唑并[1,2-α]吡啶基-3-基)乙酸,最后制备米诺膦酸原料,通过精制得米诺膦酸纯品。所设计工艺路线可行,在合成过程中生产成本低,收率高,可进行商业化生产,具有较广阔的应用前景。整个生产过程对起始物料及中间体均制定严格内控标准,所制备样品产品质量较好。

米诺膦酸原料药中4种有机残留溶剂的毛细管气相色谱法测定

建立对米诺膦酸原料药中的乙醇、甲醇、二氯甲烷、甲苯等4种残留溶剂含量的毛细管气相色谱测定方法.采用安捷伦DB-624(0.32 mm×30 m,3μm)色谱柱,固定液为6%氰丙基苯基+94%二甲基聚硅氧烷,载气为N_(2),检测器为火焰离子化检测仪(FID),进样口温度为250℃,检测器温度为200℃,柱温为程序升温,初始温度40℃,保持3 min,以每分钟15℃升温至200℃,并保持10 min;以N,N-二甲基甲酰胺作为主要溶剂,采用直接进样法测定4种溶剂的残留量.结果表明:4种残留溶剂的色谱峰分离度良好,在一定范围内呈良好线性关系(R^(2)>0.998),乙醇、甲醇、二氯甲烷和甲苯的检测限分别为0.029,0.052,0.051,0.051 ng,平均回收率均在96.71%~112.37%的范围内,相对标准偏差(RSD)均小于5%;米诺膦酸3批小试样品中均未检出乙醇、甲醇、二氯甲烷和甲苯等4种残留溶剂.本检测方法灵敏度高、准确度良好,可作为米诺膦酸原料药中有机溶剂残留量的检测方法.

气相色谱法用于米诺膦酸关键中间体的质量控制

建立了米诺膦酸原料药关键中间体质量控制的毛细管气相色谱测定方法;采用安捷伦DB-624(0.32 mm×30 m,1.8μm)色谱柱,固定液为6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷,进样口温度为180℃,检测器温度为260℃,柱温箱采用程序升温;经验证,米诺膦酸中间体与各个杂质均能有效分离,该方法简便,灵敏,准确,可有效地控制米诺膦酸关键中间体的质量。

米诺膦酸水合物片微生物限度检查的方法学验证研究

目的:建立米诺膦酸水合物片的微生物限度检查方法。方法:按《中国药典》2010年版规定进行方法学验证试验。结果:金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、枯草芽孢杆菌、白色念珠菌、黑曲霉菌的回收率均>70%。结论:采用平皿法进行微生物限度检查,可有效检测米诺膦酸水合物片中可能存在的微生物。

米诺膦酸的磷酸化合成工艺改进

该文对米诺膦酸的磷酸化合成工艺进行了改进。该工艺以(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸(2)为原料,甲磺酸做溶剂,仅使用三氯化磷为磷酸化试剂,不需亚磷酸和有机溶剂,产品收率82.4%,纯度99.82%;避免了非均相的反应状态,反应条件更加温和,成本降低。

高效液相色谱法测定米诺膦酸片中米诺膦酸

目的建立高效液相色谱法测定米诺膦酸片中米诺膦酸。方法采用安捷伦XDB-C18色谱柱(250mm×4.6mm,5μm),流动相为0.03mol/L焦磷酸钠水溶液(含四丁基溴化铵0.322g/L,以磷酸调节pH7.5)-甲醇(85:20),体积流量1mL/min,柱温30℃,检测波长280nm,进样量20μL。结果米诺膦酸在0.02～0.18mg/mL时,峰面积与质量浓度呈良好的线性关系(r=0.9999)。结论该方法准确、可靠,可作为米诺膦酸片的测定方法。

米诺膦酸的合成

目的:抗骨质疏松症新药米诺膦酸一水合物的合成。方法:以市售化工产品咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲醇(3)为起始原料,通过溴代反应生成3-溴代甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶(4),再与CO2的格式反应得到2-[咪唑并(1,2-α)吡啶-3-基]乙酸盐酸盐(2),与三氯化磷及亚磷酸反应得到米诺膦酸粗品,在稀盐酸中精制析晶,得到米诺膦酸一水合物(1)。结果:米诺膦酸一水合物样品经1H-NMR,ESI-MS和单晶X射线衍射检测确证化学结构正确。纯度经HPLC检测可达99.8%以上。结论:该合成工艺成本低、污染小、操作简单,产物收率高、纯度好,适于工业化大生产。

高效液相色谱法测定米诺膦酸的含量及有关物质

目的:建立米诺膦酸原料药的含量及其有关物质的检测方法。方法:采用高效液相色谱法,色谱柱为Diamonsil C18(250 mm×4.6 mm,5μm);流动相为0.01 mol·L-1的焦磷酸钠与0.001 mol·L-1四丁基溴化铵混合溶液(用磷酸调p H值至6.5):甲醇(95∶5);流速为1.0 m L·min-1;柱温为25℃;进样体积为20μL;有关物质检测波长为220 nm;含量测定检测波长为280 nm。结果:在该色谱条件下,米诺膦酸及其杂质能完全分离,在相应的浓度范围内,有关物质A和有关物质B线性关系良好,回收率在98.0%~102.0%之间(RSD<2.0%);3批样品有关物质总杂质测定结果分别为0.23%,0.24%,0.25%,含量测定结果分别为99.72%,99.45%,99.51%。结论:本方法专属性好、灵敏度高、准确性高,可用于米诺膦酸原料药的含量测定和有关物质的检测,为后续米诺膦酸制剂的质量控制提供了理论依据。

米诺膦酸片在中国男性健康受试者的生物等效性研究

目的评价中国健康男性受试者空腹单剂量口服国产/进口米诺膦酸片后的生物等效性。方法本试验按开放、随机、双周期、双交叉方法进行设计。将24位男性健康受试者随机分为2组,分别单剂量口服米诺膦酸片受试制剂或参比制剂1 mg。用液相-质谱联用法测定血药浓度,用WinNonlin 6.0软件计算主要药代动力学参数,并评价两者的生物等效性。结果米诺膦酸片受试制剂和参比制剂的Cmax分别为(8.91±1.08)和(9.14±1.38)μg·mL^-1,tmax分别为(2.09±0.57)和(2.19±0.42)h,t1/2分别为(1.82±0.16)和(1.71±0.20)h,AUC0→∞分别为(16.75±3.27)和(17.21±2.95)μg·mL^-1·h。Cmax,AUC0→t和AUC0→∞的90%置信区间分别为86.9%~113.1%,97.0%~116.2%和88.1%~116.7%。结论米诺膦酸片受试制剂及参比制剂符合生物等效。

米诺膦酸的合成

2-氨基吡啶与4-溴乙酰乙酸乙酯在碳酸氢钠和二噁烷中环合制得2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯,再经浓盐酸水解、与三氯氧磷/亚磷酸反应、浓盐酸水解后用水重结晶,制得高纯度抗骨质疏松药米诺膦酸,总收率约23%(以2-氨基吡啶计)。