米贝拉地尔缓解糖尿病周围神经病理性疼痛的作用机制:阻断外周的CaV3.2 T型钙离子通道

以往研究表明，阻断STZ糖尿病大鼠外周的CaV3．2T型钙离子通道可缓解周围神经病理性疼痛（PDN）。新型的T型钙离子通道阻断剂（如TTA．P2等）可以缓解PDN，由于其通过血脑屏障，在镇痛的同时产生强烈的中枢神经系统副作用，所以并不适于临床应用。为了寻找更适用于临床的镇痛药物，

bFGF与米贝拉地尔对人牙周膜成纤维细胞增殖的调节

目的:研究成纤维细胞生长因子(bFGF,以下用B代表)与米贝拉地尔(Mibefradil,以下用M代表)这两种药物对人牙周膜成纤维细胞(HPLFs)增殖的调节作用。方法:B分10.0、20.0、30.0μg/L 3种浓度(分别为B1、B2、B3),M分2.5、5.0、10.0μmol/L 3种浓度(分别为M1、M2、M3),再按加药时间分为1d组、2d组和3d组,用WST法检测两种药物单独使用和按先后不同顺序联合使用后HPLFs的增殖率。结果:两种药物单独使用可分别起到促进和阻滞细胞增殖的效果,但是B作用时间过长细胞表现为增殖受阻滞。其中,B3作用1d组细胞增殖率最高(P<0.05),M2作用1d组细胞增殖率最低(P<0.05)。M仅对加用B3的细胞有明显阻滞作用,与单独使用B3的细胞增殖率有显著性差异(P<0.05)。另外,只有B1不能改变细胞加用M后增殖受阻滞的现象。所有联合用药后的细胞增殖率均与正常细胞增殖率无统计学差异。结论:bFGF与Mibefradil单独使用有各自的最佳作用浓度和作用时间。除过度增殖状态外,HPLFs增殖状态很难受到阻滞,并且处于增殖受阻滞状态的细胞很容易恢复增殖状态,以维持HPLFs不断处于增殖平衡状态。

米贝拉地尔对糖尿病神经病理性疼痛模型大鼠痛阈的影响

目的探讨米贝拉地尔对糖尿病神经病理性疼痛模型大鼠p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)信号通路的影响。方法用链脲佐菌素腹腔注射建立糖尿病神经病理性疼痛大鼠模型。按随机数表法将造模成功SD大鼠分为模型组、对照组和低、中、高3个剂量实验组,每组14只;另取13只正常大鼠作为正常组。模型组和正常组大鼠腹腔注射0.9%NaCl;对照组腹腔注射4 mg·mL^-1加巴喷丁溶液10 mL·kg^-1;低、中、高3个剂量实验组腹腔注射0.25,1.0,2.0 mg·mL^-1米贝拉地尔溶液10 mL·kg^-1,1次/天,连续干预14 d。用测痛仪测定机械性缩足反射阈值(MWT),用原位末端标记法测定背根神经节神经细胞凋亡率,用蛋白免疫印迹法测定背根神经节磷酸化p38MAPK(p-p38MAPK)相对表达水平(灰度值)。结果正常组、模型组、对照组和低、中、高3个剂量实验组在14 d的MWT分别为(52.01±4.77),(27.24±2.53),(48.73±4.02),(35.01±2.86),(40.62±3.45)和(48.51±3.97)g;这6组的细胞凋亡率分别为(1.76±0.24)%,(8.85±0.62)%,(5.07±0.39)%,(7.73±0.56)%,(6.98±0.44)%和(5.01±0.36)%;这6组的p-p38MAPK相对表达量分别为0.42±0.06,1.60±0.19,0.71±0.08,1.43±0.16,1.05±0.14和0.74±0.06。上述指标:正常组与模型组比较,差异均有统计学意义(均P<0.05);对照组和低、中、高3个剂量实验组与模型组比较,差异均有统计学意义(均P<0.05)。结论米贝拉地尔能明显提高糖尿病神经病理性疼痛模型大鼠痛阈,减轻疼痛,且呈剂量依赖性,其作用可能与抑制脊髓及背根神经节p38MAPK信号通路、减少神经细胞凋亡有关。

致命性药物相互作用导致米贝拉地尔撤市的简析与启示

盐酸米贝拉地尔是瑞士罗氏公司研制生产的T型钙通道阻滞剂,初期适应症为高血压、冠心病心绞痛和心力衰竭。1997年相继在欧洲、美国、日本上市,由于其药物相互作用的严重不良反应,于1998年6月自愿撤市。简述盐酸米贝拉地尔的药理学特性、临床研究、严重的药物相互作用以及上市后的调整过程,希望对我国的新药研发人员、临床医生等带来有益的启示,从而加深对我国新药上市后临床评价研究的认识、重视和加强监控药物相互作用的不良反应等安全性评估,加快我国的新药研发进程。

T型钙通道在心肌肥厚大鼠心肌细胞钙内流中的作用

目的研究T型钙通道在心肌细胞钙离子内流中的作用及其对心脏兴奋收缩耦联的可能影响。方法测定选择性T型钙通道阻滞剂米贝拉地尔对培养的SD乳大鼠心室肌细胞和二肾一夹心肌肥厚大鼠心室肌细胞[Ca2+]i的影响。结果血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)刺激使乳大鼠心室肌舒张期细胞[Ca2+]i增高,收缩期细胞[Ca2+]i降低,[Ca2+]i上升和下降的时间延长。米贝拉地尔1.25～5μmol·L-1浓度依赖性降低AngⅡ引起的细胞[Ca2+]i变化。在心肌肥厚模型大鼠,咖啡因刺激后,[Ca2+]i增幅和最高[Ca2+]i明显降低。而米贝拉地尔25mg·kg-1·d-1(灌胃给药7～9周)组加入咖啡因刺激后细胞内[Ca2+]i增幅和最高[Ca2+]i明显增高。结论T型钙通道异常开放可以引起心肌细胞内钙超载。阻断T型钙通道,可能通过改善肌浆网摄取及释放钙的功能而抑制心肌细胞钙超载。

临床重要的药物相互作用（二）

代谢。一种药物的代谢被另一种药物改变．是临床主要药物相互作用中最常被报道的，也是了解得比较多的导致药物相互作用的原因。西沙必利、阿司咪唑、米贝拉地尔等药物在一些严重的药物不良事件报道后退出美国市场，其原因则是因为发生了包括药物代谢在内的药物相互作用。