尺寸排阻色谱-电感耦合等离子体质谱联用研究比格犬血浆中米铂及铂代谢物形态

建立了基于尺寸排阻色谱-电感耦合等离子体质谱联用(SEC-ICP-MS)分析比格犬血浆中米铂及其铂代谢物形态的方法。半定量测得的血浆中总铂的含量与传统ICP-MS直接测定方法基本相同。采用BioSep-s2000型色谱柱在25 mmol/L磷酸盐缓冲液(pH 7.2)的色谱条件下与ICP-MS联用检测同位素Pt-195发现,血浆中有米铂原型和4种铂代谢物;将不同时间点采集的血浆进行铂形态分析发现,与蛋白结合的铂代谢物m2含量最高;米铂不与血浆蛋白结合。对比米铂与m2的相对含量发现,米铂原型与m2的比例在给药初期迅速下降,后缓慢上升,再随血药浓度的下降而缓慢下降。

HPLC法测定米铂白蛋白结合型纳米制剂中米铂的含量

目的建立米铂白蛋白结合型纳米制剂中米铂含量测定的高效液相色谱(HPLC)法。方法采用HPLC测定米铂白蛋白结合型纳米制剂中米铂的含量。色谱条件:辛烷基硅烷键合硅胶色谱柱(250 mm×4.6 mm,5μm),甲醇-乙腈-水(91:1:8)洗脱,流速1.0 ml/min,检测波长210 nm,柱温30℃,进样量20μl。结果建立了简便可行的米铂白蛋白结合型纳米制剂样品前处理方法;建立并验证了HPLC方法,线性范围3.63~130.80μg/ml(r=0.9995);低、中、高3个浓度的平均回收率(n=3)分别为(99.46±0.24)%、(99.20±1.38)%、(98.30±0.26)%;日内、间精密度RSD分别为1.62%(n=6)和1.32%(n=6);流速在0.99~1.01 ml/min范围内变化时米铂峰面积的RSD为1.01%(n=9),柱温在28~32℃之间变化时米铂峰面积的RSD为1.14%(n=9)。结论本文建立的含量测定方法简便易行,专属性强,灵敏度高,耐用性好;可定量检测米铂白蛋白结合型纳米制剂中米铂的含量。

铂抗肿瘤药米铂的热稳定性与晶型研究

对铂类抗肿瘤药物米铂的热稳定性和晶型进行了分析与研究.通过热分析(DSC-TG)法测定药物的熔点及结晶水的含量,并结合X射线粉末衍射仪(XPRD)及其原位高温(in-situ high temperature)附件测定了样品米铂的晶型结构及在加热过程中的晶型热稳定性.结果表明,试样米铂含有一个结晶水,加热到51.64℃时开始失去结晶水,在74.18℃发生微小的晶相转变,从亚稳态晶型转变为稳态晶型,210℃时转变为非晶态,221.81℃发生熔融变化,开始分解.

电感耦合等离子体放射光谱法测定抗癌药物米铂中微量金属杂质及其安全性评价

目的建立测定抗癌药物米铂中微量金属杂质的电感耦合等离子体放射光谱(ICP-AES)法,为评价米铂的金属残留对人体的影响提供方法。方法试样于600℃灼烧后经HCl-HNO3溶解,用ICP-AES法直接测定抗癌药物米铂中的微量金属杂质。结果对分析方法进行了验证,线性相关系数(r)为0.99 91~1.000 0,方法精密度为1.1%~5.3%,准确度为85.22%~109.60%,均符合药典要求;通过测定,计算出了钯(Pd)、铑(Rh)、铱(Ir)、钌(Ru)、镍(Ni)、铬(Cr)、铜(Cu)、锰(Mn)、铁(Fe)、锌(Zn)的实际日接触量,远小于允许日接触量(PDE)。结论 ICP-AES法简便、快速、准确,米铂中的金属残留物被充分除去,该药进入人体后,金属杂质的微量残留不会影响人体健康,无安全隐患。

RP-HPLC法测定米铂的含量

目的建立以反相高效液相色谱法测定米铂含量的方法。方法色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶柱(C_(18),4.6 mm×150 mm,5μm),流动相为叔丁醇-乙腈(9∶1),流速:1.0 m L·min^(-1),柱温:30℃,紫外检测波长:220 nm,进样量:20μL。结果米铂在40.68~305.10μg·m L^(-1)的检测浓度内呈良好的线性关系,R^2=1;平均回收率为100.13%(n=9),RSD为0.15%。结论本方法简便、快速、准确,回收率好,可用于米铂的含量测定。

肝癌介入治疗新药米铂的药理与临床研究

米铂是第三代铂类抗肿瘤药物,其与碘化油亲和性高,且肝动脉内给药后滞留于肿瘤部位,混悬液中的铂成分可长时间缓慢释放进入血液或组织中。其与DNA结合,通过阻止DNA合成而产生细胞毒效应。临床研究结果表明,米铂治疗肝细胞癌具有良好的疗效和安全性。现对其药理学、药动学、临床研究及安全性评价等作一综述。

米铂原料中光学异构体杂质研究

目的：建立米铂原料药中光学异构体杂质的定性及定量研究。方法：利用高效液相色谱法,采用主成分自身对照法对光学异构体杂质进行定量分析。结果：米铂在浓度0.2066～41.32μg·m L^-1,S,S异构体（杂质A）在浓度0.199 2～39.84μg·m L^-1范围内,R,S异构体（杂质B）在浓度0.195 8～39.16μg·m L^-1,浓度与峰面积线性关系良好,并且米铂,R,S异构体和S,S异构体的定量限（S/N=10）分别为10.33,9.79,9.96 ng;检测限（S/N=3）分别为5.16,4.90,4.98 ng。结论：本研究建立的主成分自身对照法灵敏度高,重复性好,适用于米铂原料中光学异构体杂质的定性定量分析。

铂类抗肿瘤药物米铂的合成及结构表征

目的:合成抗肿瘤新药米铂。方法:以顺式-(1R,2R)-1,2-环己二胺-二碘合铂(环铂)、硝酸银、正十四碳酸、氢氧化钠为原料合成米铂,采用元素分析、质谱、红外光谱、核磁共振氢谱和热分析对其结构进行表征。结果:合成的化合物结构与标题化合物一致,产率约73%。结论:该方法便于操作,产率高,适合进一步研究。

抗肿瘤药米铂的一种新合成方法及结构表征

目的合成抗肿瘤新药米铂。方法以顺式-(1R,2R)-1,2-环己二胺-二碘合铂(Ⅱ)为起始原料,先将顺式-(1R2,R)-12,-环己二胺-二碘合铂(Ⅱ)与硫酸银水解成含有硫酸根的水合物溶液,然后与八水氢氧化钡反应生成顺式-(1R2,R)-12,-环己二胺-二羟基合铂(Ⅱ)的水溶液,最后与正十四碳酸的正丁醇溶液反应合成米铂。采用元素分析、质谱、红外光谱、核磁共振氢谱和热分析对其结构进行表征。结果与结论合成的化合物结构与标题化合物一致,收率约68%。该方法便于操作,收率高,可做进一步研究。

HPLC法测定米铂脂质体中米铂的含量

目的:建立米铂脂质体中米铂的含量测定方法。方法:采用HPLC法测定米铂脂质体中米铂的含量。色谱条件:采用Agilent C_8色谱柱(250 mm×4.6 mm,5μm),以甲醇-水(92∶8)为流动相,流速1.0m L·min^(-1),检测波长210 nm,柱温30℃,进样量20μL。结果:色谱分离度R=2.91,阴性对照无干扰;米铂在3.37~115.11μg·m L^(-1)范围内线性关系良好(r=0.999 9);低、中、高3种浓度的平均回收率分别为97.1%(RSD=0.90%,n=3)、97.0%(RSD=0.10%,n=3)和98.7%(RSD=0.59%,n=3);日内精密度RSD=0.75%(n=6),日间精密RSD=1.0%(n=6);流速在0.99~1.01 m L·min^(-1)范围内变化时RSD=0.49%(n=9),柱温在28~32℃之间变化时RSD=1.7%(n=9)。结论:本文建立的方法简便易行,稳定,准确,专属性强,耐用性好;可定量检测米铂脂质体中米铂的含量。

抗肿瘤药米铂的合成工艺改进

目的改进抗肿瘤药米铂的合成工艺。方法以顺式-二碘-(1R,2R)-1,2-环己二胺合铂(Ⅱ)为起始原料,将顺式-二碘-(1R,2R)-1,2-环己二胺合铂(Ⅱ)与硝酸银水解合成含有硝酸根的水合物溶液,然后与阴离子树脂交换生成顺式-二羟基-(1R,2R)-1,2-环己二胺合铂(Ⅱ)的水溶液,再与正十四碳酸的正丁醇溶液反应合成米铂。采用元素分析、质谱、红外光谱、核磁共振氢谱、热分析和比旋光度对其结构进行表征。结果与结论合成的化合物结构与标题化合物一致,收率约75%。该方法便于操作,收率高。

铂抗肿瘤药米铂的合成

目的合成铂类抗肿瘤新药米铂。方法以K4PtCl4为起始原料,将与亚硝酸钠反应生成的K4Pt(NO2)4溶液,与(1R,2R)-1,2-环己二胺反应生成顺式-二硝基-(1R,2R)-1,2-环己二胺合铂(II),使用硫酸肼还原NO2-根后将得到的溶液与正十四碳酸钠的正丁醇溶液反应生成米铂。采用元素分析、质谱、红外光谱、核磁共振氢谱、热分析和比旋光度对其结构进行表征。结果合成的化合物结构与标题化合物一致,产率约61%。结论本方法为米铂的合成提供了一条新型的工艺路线。

毛细管气相色谱法测定米铂原料药中5种有机溶剂残留量

目的：建立测定米铂原料药中乙醇、丙酮、异丙醇、乙腈与二氯甲烷残留量的方法。方法：采用毛细管气相色谱法，色谱柱为Agilent~管柱（6％氰丙基苯基-94％二甲基硅氧烷为固定液），柱温采用程序升温；氢火焰离子化检测器温度为250℃；载气为高纯Nz；进样口温度为200oC，分流比为20：1；采用顸空进样法测定，加热温度和时间分别为90℃、30min。结果：乙醇、丙酮、异丙醇、乙腈与二氯甲烷在各自的检测质量浓度范围内线性关系良好，相关系数均≥0．9998，平均回收率为99．1％～102．9％（RSD≤2．03％，n=3）；3批样品中只检出乙醇。结论：建立的方法快速、灵敏，可用于米铂原料药中有机溶剂残留量的测定。

注射用米铂制剂配方与冻干工艺研究

目的研究注射用米铂的配方及冻干生产工艺。方法通过冻干溶剂的选择、原料溶解度试验、处方筛选、预冻工艺研究等确定注射用米铂配方和冻干工艺参数的控制范围。结果确定冻干溶剂采用叔丁醇和环己烷的混合溶剂,环己烷最佳比例范围为10%~30%,药物浓度最佳范围为5~25 mg·m L-(16),确定冻干工艺采用阶段性预冻方式。结论选定的配方和工艺可行,自研制剂与参比制剂质量等同,节约了工艺生产成本。

米铂的合成工艺改进

本研究对米铂(1)的合成工艺进行了改进。十四烷酸(2)和氢氧化钠在乙酸乙酯/纯化水混合溶剂中反应,经静置析晶得十四烷酸钠(3)。3和奥沙利铂(4)在水中反应,经静置析晶、抽滤、热纯化水淋洗和精制后得1,纯度达99.91%,总收率79%(以2计),并且将1中3和草酸的含量均降至0.05%以下。优化后的工艺对原料2的质量要求降低:同系物十至十六烷酸单杂含量不超过0.2%,各杂质含量之和不超过1.0%即可得到合格产品,后处理简单,易于工业化生产。

顺式-碘氯[(1R,2R)-(-)-1,2-环己二胺]合铂(Ⅱ)的合成及结构表征

为了合成新型铂抗癌药物米铂的代谢产物之一顺式-碘氯[(1R,2R)-(-)-1,2-环己二胺]合铂(Ⅱ),以K2PtCl4为起始原料先后与二甲基亚砜、(1R,2R)-(-)-1,2-环己二胺、AgNO3、KI和KCl反应合成目标化合物。采用元素分析、质谱、核磁共振氢谱、红外光谱和热分析方法分析其组成和结构,结果显示合成的化合物结构与标题化合物一致。

(SP-4-2)-[(1R,2R)-环己基-1,2-二胺-N,N′]双(十四烷酸-O)合铂(Ⅱ)的合成、表z征及量子化学计算

为深入研究(SP-4-2)-[(1R,2R)-环己基-1,2-二胺-N,N′]双(十四烷酸-O)合铂(II)(又称米铂),本文采用(1R,2R)-1,2-环己二胺与氯亚铂酸钾为原料进行合成,精制得到纯度>99.5%的目标化合物;通过红外光谱,高分辨质谱,核磁共振氢谱及碳谱对目标化合物的结构进行表征和分析。采用Gaussian03程序包,在B3LYP/LANL2DZ基组水平上对体系进行几何全优化及相关计算。对于计算结果进行了稳定性分析和振动频率分析,通过实验值和计算值的对比,证实软件优化的分子构型与实验制备的分子构型一致;根据QTAIM理论,采用AIMALL程序包对目标分子中的化学键进行了拓扑分析,其结果对分子构型给出了合理的解释。通过本文的研究,对(SP-4-2)-[(1R,2R)-环己基-1,2-二胺-N,N′]双(十四烷酸-O)合铂(II)有了更深入的了解,为其相关性质研究提供了理论依据,并且对于其他类似的分子研究均有一定的借鉴价值。