孕酮受体拮抗剂米非司酮衍生物的合成

为寻找单一的孕酮受体拮抗剂，以米非司酮为先导物，３－乙撑二氧基－５（１０），９（１１）－雌甾二烯－３－酮为原料，经环氧化、格氏加成，加成，还原，水解５步反应，设计并合成了８个目的物及１２个中间体，均未见文献报道，其结构均经红外、核磁及质谱确证。

孕酮受体拮抗剂米非司酮衍生物的合成及抗早孕作用

目的寻找单一的孕酮受体拮抗剂。方法对米非司酮的C11、C13、C17取代基进行修饰,以3,3乙撑二氧5(10),9(11)雌甾二烯17酮为原料,经环氧化、格氏加成、加成、还原、水解等反应,设计并合成了未见文献报道的7个目标化合物,经红外、核磁共振氢谱及高分辨质谱确证其结构。并对目标化合物的活性进行了初步的体内、体外试验。结果目标化合物的抗早孕作用类似或低于米非司酮,其中,化合物9d拮抗孕酮受体能力与米非司酮相似,但抗糖皮质激素受体作用小于米非司酮。结论C11位引入较大的取代基能够保持米非司酮的抗孕酮受体活性,C17位引入极性取代基可以降低其抗糖皮质激素受体活性。

米非司酮衍生物FZU-00,033通过负调控KLF5表达抑制三阴性乳腺癌的生长

目的米非司酮(MIF)在高浓度时可以抑制三阴性乳腺癌细胞的生长,文中旨在研究低浓度MIF的衍生物对三阴性乳腺癌细胞生长的影响。方法以三阴性乳腺癌细胞SUM149PT和HCC1937细胞为研究对象,将细胞分为DMSO组、MIF组(加10μmol/L MIF)、5μmol/L FZU-00,033组、10μmol/L FZU-00,033组,处理24、48、72 h,用磺酰罗丹明B法检测细胞生长情况。取构建好的稳定过表达KLF5的三阴性乳腺癌细胞HCC1937进行实验,细胞分为PCDH-DMSO组(空载PCDH,DMSO)、PCDH-FZU-00,033组(空载PCDH,10μmol/L的FZU-00,033)、KLF5-DMSO组(过表达KLF5,DMSO)以及KLF5-FZU-00,033组(过表达KLF5,10μmol/L的FZU-00,033)。Western blot方法检测药物处理后对细胞中KLF5表达、PARP剪切的影响。另在原有PCDH-DMSO组、PCDH-FZU-00,033组、KLF5-DMSO组以及KLF5-FZU-00,033组基础上增设5μmol/L PCDH-FZU-00,033组(空载PCDH,5μmol/L FZU-00,033)和5μmol/L KLF5-FZU-00,033组(过表达KLF5,5μmol/L FZU-00,033),Western blot方法检测FZU-00,033对过表达KLF5细胞的作用。结果与DMSO组比较,5μmol/L FZU-00,033组、10μmol/L FZU-00,033组、MIF组在24、48、72 h均明显抑制SUM149PT、HCC1937细胞的存活(P<0.01),其中72 h DMSO组、5μmol/L FZU-00,033组、10μmol/L FZU-00,033组、MIF组SUM149PT细胞存活率分别为[(100±4)%、(17±2)%、(5±1)%、(58±1)%],HCC1937细胞存活率分别为[(100±7)%、(39±1)%、(30±1)%、(62±1)%];与MIF组比较,5μmol/L FZU-00,033组、10μmol/L FZU-00,033组在24、48、72 h对SUM149PT、HCC1937细胞存活明显抑制(P<0.01)。相对于DMSO组而言,5μmol/L FZU-00,033组、10μmol/L FZU-00,033组、MIF组均显著抑制KLF5蛋白水平的表达且增加细胞凋亡;而与10μmol/L MIF组相比,5μmol/L FZU-00,033组以及10μmol/L FZU-00,033组显著增加细胞凋亡。与PCDH-DMSO组相比,10μmol/L PCDH-FZU-00,033组于48 h存活率降低[(100±6)%vs(39±2)%,P<0.05],72 h存活率亦降低[(100±3)%vs(21±1)%,P<0.05];与KLF5-DMSO组相比,10μmol/L KLF5-FZU-00,033组于48 h存活率降低[(100±1)%vs(47±1)%,P<0.05],72 h存活率亦降低[(100±1)%vs(27±1)%,P<0.05];同时,与10μmol/L PCDH-FZU-00,033组相比,10μmol/L KLF5-FZU-00,033组于48以及72 h能增加三阴性乳腺癌细胞的存活且有统计学意义(P<0.05)。与PCDH-DMSO组相比,5μmol/L PCDH-FZU-00,033组以及10μmol/L PCDH-FZU-00,033组的细胞凋亡显著增加;与KLF5-DMSO组相比,5μmol/L KLF5-FZU-00,033组以及10μmol/L KLF5-FZU-00,033组的细胞凋亡亦显著增加。结论 MIF的衍生物能抑制三阴性乳腺癌细胞的生长,其作用机制与抑制KLF5表达相关。

米非司酮用于绝经多年妇女宫内取环32例分析

目的:探讨米非司酮在绝经多年妇女宫内取环术的应用。方法:对于绝经多年妇女分别在取环前连续3d口服米非司酮50mg,2次/d,第4天取环。结果:服用米非司酮32例绝经多年妇女取环均获成功。结论:米非司酮用于绝经多年妇女取环可改善宫颈条件,减少取环痛苦,提高取环成功率,值得推广应用。

Structure Determination of By-product in Grignard Reaction for Preparing Mifepristone Derivatives

Aim To determine the structure of the by-product produced in Grignard reaction for preparing mifepristone derivatives, and elucidate the reaction mechanism.Methods The structure of the by-product was determined with elemental analysis, one- and two-dimension spectra NMR (DEPT, 1H-1Hcosy, HMQC, HMBC) and compared with those of mifepristone.Results The main by-product was 11,17-di-addition product of Grignard reagent of N, N-dimethylamino phenyl bromide.Conclusion This is the first complete assignment of 1H NMR and 13C NMR of compound (3).