胰高血糖素样肽-1类似物研发进展

目的总结胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物的研发进展。方法检索PubMed和Web of Science数据库自建库起至2024年2月20日的GLP-1类似物相关文献,从研发概况、单分子多靶点GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)、除治疗糖尿病外的其他适应证及其药物研发新趋势方面,总结GLP-1类似物的研发进展。结果与结论GLP-1类似物的研发经历了从短效到长效,从注射剂到口服剂,并扩展到多靶点治疗的过程。目前,多靶点GLP-1RA包括GLP-1R/葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽受体、GLP-1R/胰高血糖素受体(GCGR)、GLP-1R/GLP-2R、GLP-1R/胰淀素3受体(AMY3R)、GLP-1R/成纤维细胞生长因子21受体(FGF-21R)等双靶点激动剂,以及GLPR/GLP-1R/GCGR、GLP-1R/GCGR/FGF-21R等三靶点激动剂。GLP-1类似物展现了在2型糖尿病、超重、肥胖症、心血管疾病、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪性肝炎、慢性肾脏病等疾病治疗的巨大潜力,疗效优于单靶点的双靶点和三靶点GLP-1RA是近年来研发的重点。GLP-1类似物的重组腺相关病毒载体基因治疗为研发新趋势,其现阶段存在的安全性、依从性等问题和可供参考的解决方法也一并被提出。

胆囊胆固醇结石患者肝脏受体类似物1基因表达差异的研究

目的研究胆囊胆固醇结石患者肝脏受体类似物1(LRH-1)表达,探讨其与胆固醇结石病发病的关系。方法27例胆囊胆固醇结石患者,男6例,女21例,平均年龄52．44岁。14例无胆石症者为对照(肝脏肿瘤2例,胆囊息肉患者12例),男9例,女5例,平均年龄47．50岁。测定胆汁脂类成分和计算胆汁胆固醇饱和指数。实时定量PCR法测定肝脏LRH-1 mRNA的表达量。结果胆石组LRH-1表达14．18±9．37,高于对照组7．86±6．19,(P＜0．05),胆石组胆汁呈胆固醇过饱和(1．17±0．27)。结论本研究提示肝脏LRH-1表达增高与胆囊胆固醇结石病有关。

细胞周期素依赖性激酶5调节亚单位相关蛋白1类似物1基因多态性与2型糖尿病相关性的研究进展

2型糖尿病（T2DM）是一种慢性代谢紊乱综合征,属多基因遗传病,即遗传基因与环境因素共同作用的结果[1-2]。近年的多项研究确定了20个与T2DM相关的基因,包括已知的过氧化物酶体增生激活受体γ（PPARG）、β-细胞腺苷三磷酸-敏感性钾通道（KCNJ11）和转录因子7类似物2（TCF7L2）,以及17个新发现的基因,其中细胞周期素依赖性激酶5（CDK5）调节亚单位相关蛋白1类似物1（CDKAL1）基因是新发现的基因之一,其与T2DM的关系已成为当前研究热点。

丙氨酸-乙醛酸转氨酶2类似物1对人肝癌97H和HCCLM3细胞增殖、凋亡和周期的影响

目的 观察丙氨酸-乙醛酸转氨酶2类似物1(AGXT2L1)对肝癌细胞增殖、凋亡和周期的调控作用。方法 实时定量反转录聚合酶链反应(RT-qPCR)检测肝癌细胞株97H、HCCLM3和正常肝细胞株LO2中AGXT2L1的表达水平;设计并构建AGXT2L1的靶向siRNA,将AGXT2L1-siRNA转染97H和HCCLM3细胞株构建AGXT2L1靶向敲低组和阴性对照组,通过RT-qPCR验证敲低效果;采用细胞计数试剂盒(CCK-8)实验检测各组细胞在0、12、24、48、72、96 h的增殖能力;采用流式细胞周期实验检测各组细胞在G1、S、G2期的分布情况;采用原位缺口末端标记法(TUNEL)实验检测各组细胞的凋亡率。结果 AGXT2L1在肝癌97H和HCCLM3细胞中相对表达高于正常肝细胞LO2(1 350.04±91.36、1 710.64±92.34,t97H=25.574,P<0.01;tHCCLM3=32.068,P<0.01)。转染AGXT2L1-siRNA后,对比对照组及空白组,肝癌97H和HCCLM3细胞内AGXT2L1相对表达量明显降低(0.19±0.04比1.10±0.04,t97H=-28.722,P<0.01;0.20±0.01比0.93±0.09,tHCCLM3=-13.887,P<0.01)。CCK-8实验结果显示,敲低AGXT2L1后,97H和HCCLM3细胞的增殖率明显下降(0.71±0.01比0.95±0.12,t97H=-31.243,P<0.01;0.67±0.13比0.87±0.17,tHCCLM3=-17.083,P<0.01),差异有统计学意义。细胞周期实验结果显示,干扰AGXT2L1表达后,S期细胞比例低于对照组[(13.45±1.20)%比(18.73±0.28)%,t97H=-7.451,P<0.01;(15.26±0.52)%比(20.45±1.08)%,tHCCLM3=-7.483,P<0.01];G2期细胞比例低于对照组[(16.90±0.54)%比(19.99±0.54)%,t97H=-6.992,P<0.01;(16.23±0.28)%比(23.36±0.39)%,tHCCLM3=-25.720,P<0.01],抑制细胞从G1期向S期转变,抑制肝癌细胞增殖。细胞凋亡实验显示:干扰AGXT2L1表达后,97H和HCCLM3细胞凋亡率明显升高[(13.06±1.86)%比(1.06±0.75)%,t97H=14.673,P<0.01;(14.41±2.21)%比(0.80±0.32)%,tHCCLM3=14.947,P<0.01],差异有统计学意义。结论 敲低AGXT2L1的表达抑制肝癌97H和HCCLM3细胞株增殖,促进细胞凋亡。

胰高血糖素样肽1类似物对2型糖尿病大鼠肾脏功能及超微结构的影响

目的·观察胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)类似物对2型糖尿病大鼠肾功能及肾脏超微结构的影响。方法·28只SPF级雄性SD大鼠随机分为对照组(正常对照组和糖尿病对照组)和GLP-1类似物艾塞那肽(Exenatide)干预组(正常干预组和糖尿病干预组)。观察Exenatide干预对大鼠糖脂代谢指标、肾功能指标及肾脏超微结构的影响。结果·Exenatide干预组大鼠空腹血糖、空腹胰岛素、胰岛素敏感指数、胰岛素抵抗指数、血脂、24 h尿微量蛋白、血清肌酐、血清尿素氮等指标均显著优于相应对照组。透射电子显微镜观察发现糖尿病对照组大鼠肾小球系膜细胞增生,基膜明显增厚;而糖尿病干预组肾小球系膜细胞增生不明显,基膜轻度增厚。结论·GLP-1类似物对糖尿病大鼠的肾脏具有保护作用,可能与其改善肾脏超微结构有关。

Ras蛋白激活物类似物-1基因在胃癌细胞株中的表达及生物学意义

目的:研究Ras蛋白激活物类似物-1基因(Ras protein activator like-1,RASAL1)在正常胃黏膜上皮细胞、胃癌细胞株中的表达情况及其生物学意义。方法:采用RT-PCR和Western blot分别检测高分化胃腺癌细胞株MKN-28、中分化胃腺癌细胞株SGC-7901、低分化胃腺癌细胞株BGC-823和正常胃黏膜上皮细胞株GES-1中RASAL1基因在mRNA水平和蛋白水平的表达,应用基因测序法检测上述3种胃癌细胞株中K-Ras基因第一外显子第12密码子点突变情况,并分析其意义。结果:RT-PCR和Westernblot检测结果显示,与正常胃黏膜上皮细胞相比,在3种不同分化胃腺癌细胞株中,RASAL1基因的表达在mRNA水平和蛋白水平均下调(P<0.05),分化程度越低表达下调越明显;测序结果表明3种胃腺癌细胞株中均未发现K-Ras基因第一外显子第12密码子点突变。结论:RASAL1基因在含野生型K-Ras的胃癌细胞中呈低表达状态,其表达水平与胃癌的恶性程度有一定的关系。

促胰岛素释放肽和GLP-1类似物研究进展

近年来,从细菌、真菌等低等生物和爬行类、哺乳类等高等动物的体内,都发现存在着结构和功能相关、相似的促胰岛素释放肽或GLP-1类似物.目前国内外研究都在密切关注胰高血糖素样肽-1(glucagonl-ikepeptide-1,G LP-1)和G LP-1类似物等胰高血糖素家族肽,对其进行基因工程高效表达或通过组合化学方法修饰、改造,从而设计治疗Ⅱ型糖尿病的多肽类药物.但是,从天然生物体内,尤其是最近从两栖类动物皮肤分泌液中和响尾蛇毒素中发现了大量能稳定促进胰岛素释放的生物活性肽,却还没有受到足够的重视,它们将很可能为筛选和开发出安全、高效、半衰期长的治疗Ⅱ型糖尿病新药物提供全新的思路和广阔的前景.

GLP-1类似物对2型糖尿病SD大鼠糖、脂代谢和血管超微结构的影响

目的研究GLP-1类似物对2型糖尿病SD大鼠糖、脂代谢和血管超微结构的影响。方法采用随机数字表法将28只SD大鼠随机分成四组:正常对照组(C组,n=6),正常对照+Exenatide干预组(C+E组,N=6),2型糖尿病组(D组,n=8),2型糖尿病+Exenatide干预组(D+E组,n=8)。观察四组大鼠体重、胰岛素敏感指数、血糖、胰岛素、血脂、胰岛素抵抗指数,并电子显微镜观察血管超微结构的改变。结果 Exenatide治疗前后各组大鼠体重、空腹血糖、空腹胰岛素、血脂谱、胰岛素抵抗指数、胰岛素敏感指数差异均有统计学意义(P<0.05)。电子显微镜显示,D组大鼠血管内皮细胞欠完整,内皮下见胶原纤维增生,线粒体肿胀;D+E组大鼠血管内皮细胞较完整,个别线粒体肿胀。结论 GLP-1类似物能改善糖尿病大鼠血管超微结构,从而改善其功能。

人GLP-1类似物对2型糖尿病患者血清IL-6、TNF-α、CRP及脂联素的影响

目的探讨人胰升血糖素样肽-1(GLP-1)类似物利拉鲁肽对2型糖尿病患者血清白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、人高敏C反应蛋白(hs-CRP)及脂联素的影响。方法选择本院住院的2型糖尿病患者40例作为实验组,健康体检者40例作为对照组,实验组改用利拉鲁肽治疗24周。分别于治疗前、治疗第12周、第24周测空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、空腹胰岛素(FINS)、糖化血红蛋白(Hb A1c)、hs-CRP、IL-6、TNF-α及脂联素,计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。结果利拉鲁肽治疗后,FPG、2 h PG、HOMA-IR、IL-6、TNF-α、hs-CRP显著下降(P<0.01),Hb A1c逐步降低(P<0.05),FINS、脂联素显著升高(P<0.01)。结论人GLP-1类似物可使2型糖尿病患者血清IL-6、TNF-α、hs-CRP浓度降低、脂联素浓度升高,从而抑制炎症反应,在一定程度上延缓2型糖尿病及其并发症的发生、发展。

hGLP-1类似物基因转染对糖尿病大鼠血糖、血清胰岛素水平及胰岛细胞的影响

目的研究尾静脉注射人胰高血糖素样肽-1(hGLP-1)类似物基因(2×Val2-hGLP-1)重组表达质粒对糖尿病模型大鼠血糖、血清胰岛素水平及胰岛细胞的影响。方法建立链脲佐菌素(STZ)诱导SD糖尿病大鼠模型,随机分为含有hGLP-1类似物基因的重组质粒(pIRES2-EGFP/Val2-hGLP-1)转染组、空质粒(pIRES2-EGFP)转染组、糖尿病模型对照组,每组8只。另取8只未经处理的SD大鼠作为正常对照组。重组质粒转染组和空质粒转染组分别通过尾静脉注射含相应质粒(110μg/只)的溶液,糖尿病模型对照组和正常对照组给予等量的生理盐水。实验动物共干预30d,实验结束后,观察各组大鼠血糖及血清胰岛素水平的变化,采用糖耐量及胰岛素耐量实验检测大鼠胰岛素敏感性然后处死动物,HE染色观察胰岛细胞病变情况,免疫组化法分析胰岛素分泌情况。结果与正常对照组、糖尿病模型对照组和空质粒转染组比较,重组质粒转染组血糖水平明显降低(P<0.01),血清胰岛素水平显著升高(P<0.01)。基因治疗改善了糖尿病大鼠的糖耐量,降低了胰岛素抵抗,提高了机体对胰岛素的敏感性(P<0.01)。空质粒转染组与糖尿病模型对照组比较,以上指标的差异均无统计学意义(P>0.05)。同时,重组质粒转染组的胰岛素分泌水平提高,与糖尿病模型对照组比较,胰岛细胞病变程度明显改善。结论hGLP-1类似物基因转染可促进胰岛细胞增殖,提高胰岛素敏感性,从而显著降低糖尿病大鼠的血糖水平,并改善胰岛组织病变程度。

人胰高血糖素样肽-1类似物基因治疗对STZ诱导糖尿病大鼠的拮抗作用

目的观察人胰高血糖素样肽-1(hGLP-1)类似物基因对链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病大鼠的拮抗作用。方法将SD大鼠随机分为正常对照组、糖尿病模型组、空载体对照组及基因治疗拮抗组,每组10只。应用小剂量、多次给药的方式诱导糖尿病大鼠模型,观察hGLP-1类似物基因对大鼠血糖、血清胰岛素及胆固醇水平的影响。借助荧光显微镜观察绿色荧光蛋白在不同组织中的表达情况;采用免疫组化分析胰岛细胞中胰岛素的表达水平。结果与糖尿病模型组和空载体对照组比较,基因治疗拮抗组糖尿病大鼠血糖水平下降、血清胰岛素水平升高、血清胆固醇水平下降。胰岛素免疫组化分析证实,胰岛细胞中胰岛素得以表达,基因治疗可使受损的胰岛细胞功能恢复。结论 hGLP-1类似物基因治疗对STZ诱导的糖尿病症状具有拮抗作用,改善糖尿病大鼠血糖、血清胰岛素和血脂水平。

GLP-1类似物利拉鲁肽研究进展

胰高糖素样肽-1类似物(GLP-1类似物)利拉鲁肽是一种全新作用机制的降糖药物,具有降低体重、降低收缩压、改善胰岛细胞功能。本文对利拉鲁肽国内外近期文献进行分析,从其药理作用特点、临床研究、安全性和耐受性等方面阐述其研究进展。其长期应用疗效如何以及能否延缓糖尿病的进展仍需要进一步的研究。

人胰高血糖素样肽-1类似物基因治疗对糖尿病大鼠机体代谢的影响

目的观察人胰高血糖素样肽-1(hGLP-1)类似物基因(2×Val2-hGLP-1)对糖尿病大鼠模型机体代谢的影响。方法建立糖尿病大鼠模型,尾静脉注射携带hGLP-1类似物基因的重组表达载体(pIRES2-EGFP/Val2-hGLP-1),观察30d,期间测定相关指标。结果治疗后糖尿病大鼠体重、进食及饮水量改善明显(P<0.01)。治疗15d后,血糖水平由(27.06±1.73)mmol/L降至(17.57±2.17)mmol/L(P<0.01),血清胰岛素水平由(5.53±0.79)mIU/L升高至(9.88±0.96)mIU/L(P<0.01)。总胆固醇水平降低(P<0.05或P<0.01)。hGLP-1蛋白在胰腺、肝、肾、肌肉组织中表达。结论 hGLP-1类似物基因可导入糖尿病大鼠体内并成功表达,基因治疗降低大鼠血糖,血脂水平,改善大鼠的机体代谢。

胰高糖素样肽-1类似物对2型糖尿病大鼠心脏超微结构的影响

目的探讨胰高糖素样肽-1(GLP-1)类似物对2型糖尿病大鼠心脏超微结构的影响。方法将28只无特定病原体(SPF)级雄性SD大鼠随机分为4组:正常对照组(C组)6例基础饲料喂养;正常对照+Exenatide干预组(C+E组)6例基础饲料喂养;2型糖尿病组(D组)8例高脂饲料喂养;2型糖尿病+Exenatide干预组(D+E组)8例高脂饲料喂养。采用透射电镜观察4组大鼠心脏超微结构的变化。结果 D组心肌纤维排列紊乱,线粒体肿胀、空泡变性,而D+E组干预8周后,心肌细胞结构较清楚,线粒体无明显肿胀。结论 GLP-1类似物能有效改善糖尿病大鼠心肌细胞线粒体和肌纤维的结构及功能紊乱,从而使心肌缺血和心功能得到保护,抑制心肌细胞凋亡。

胰高血糖素样肽-1类似物对2型糖尿病患者体质量及胰岛β细胞的影响

目的:探讨胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)类似物对2型糖尿病患者体质量及胰岛β细胞功能的影响。方法:新诊断的超重或肥胖2型糖尿病(DM)患者96例,随机分为GLP-1类似物治疗组(GLP-1组,n=40)及二甲双胍对照组(二甲双胍组,n=56),比较2组患者治疗前后腰围、体质量指数(Body Mass Index,BMI)、糖代谢指标(FPG,2 h PG,HbA1c)及胰岛β细胞功能的变化。结果:⑴治疗4月后与治疗前比较,两组FPG、2 h PG、HbA1C、FA均下降,GLP-1组2 h CP和腰围下降,差异均有统计学意义(P<0.05);⑵与二甲双胍组比较,GLP-1组HbA1c达标率更高(P<0.05),FCP和腰围改善明显,差异有统计学意义(P<0.05)。对患者按体质量指数基线分层后,中重度肥胖2型糖尿病患者(BMI>30 kg/m2)接受GLP-1治疗后体质量及腰围均下降;⑶多元逐步回归分析显示:FBG、BMI为FCP的重要影响因素,腰围、2 h PG为2 h CP的重要影响因素。结论:GLP-1类似物能有效改善2型糖尿病患者β细胞功能,降低空腹及餐后血糖,对中重度肥胖者兼有减重作用。

胰高糖素样肽1类似物治疗糖尿病的研究进展

胰高糖素样肽1(GLP-1)是一种肠肽类激素,GLP-1不仅可促进胰岛素合成和分泌、抑制B细胞凋亡、促进B细胞增殖、抑制胰高糖素分泌;还可降低食欲,延缓胃排空;GLP-1对心血管功能产生有益作用。人GLP-1类似物适用于二甲双胍、磺脲类和(或)胰岛素增敏剂控制血糖仍不满意的2型糖尿病患者。在1型糖尿病中,GLP-1对空腹血糖的作用,取决于患者血糖、胰升糖素水平及残存胰岛B细胞功能。GLP-1能改善餐后血糖的波动,根据患者残存B细胞功能的多少,其作用机制可能有差别。

GLP-1类似物和DPP-4抑制剂在1型糖尿病治疗中的应用前景

1型糖尿病（T1DM）患者因自身免疫反应选择性破坏胰岛β细胞，呈现出胰岛素分泌绝对不足的临床特点，并同时伴有a细胞的胰高血糖素的不适当分泌。经典的T1DM治疗手段首选胰岛素的替代治疗。体外和体内试验均证实，

GLP-1类似物与DPP-4抑制剂的对比综述

目的:比较GLP-1类似物与DPP-4抑制剂治疗2型糖尿病的疗效。方法:检索GLP-1类似物与DPP-4抑制剂的相关临床研究,寻找两者头对头的对比研究,进行综述讨论。结果:GLP-1类似物具有更显著的降糖作用,兼备减轻体重作用,相对胃肠道不良事件发生率较高;而DPP-4抑制剂为口服制剂,有效性和安全性均得到验证。结论:临床应用中应依据患者的个体情况选择适当的肠促胰素药物。

胰高血糖素样肽-1及其类似物在2型糖尿病治疗中的应用

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种肠促胰岛素，具有促进胰岛素释放，延缓胃排空，降低胰升血糖素和降低食欲等生理作用，为2型糖尿病的治疗开辟了一个非常好的前景。